DK172835B1 - Et maduramicin-præblandet foderpræparat og en fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

Description

o 1 DK 172835 B1

Maduramicin er et antibiotikum, der har vist sig at være et effektivt anticoccidialt middel. Fremstillingen og anvendelsen heraf er beskrevet i US - patent-skrifterne nr. 4.278.663, 4.368.265 og 4.407.946.

5 Dyrefoderpræparater, der indeholder et terapeu tisk og/eller profylaktisk niveau af maduramicin kan let fremstilles ved direkte sammenblanding af lægemidlet eller et salt heraf med foderstoffet eller ved sammenblanding af en præblanding, der indeholder lægemidlet, to med det ønskede foderstof. Foderpræblandinger fremstilles normalt ved at sammenblande lægemidlet eller saltet heraf, eller en opløsning af lægemidlet eller et salt heraf, med et spiseligt substrat, såsom formalede majskolber, sojabønnefoder, majsmel eller lignende. US-patent-15 skrift nr. 4.824.829 beskriver anvendelsen af fysiologisk acceptable alkoholer som opløsningsmidler ved fremstillingen af dyrepræblandingspræparater, der indeholder maduramicin.

Uheldigvis har det vist sig, at stabiliteten af 20 maduramicin og salte heraf ved forhøjede temperaturer i præblandede foderpræparater reduceres når præblandingerne er fremstillet med visse spiselige bærestoffer.

Det er formålet med denne opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af præblandede 25 foderpræparater, der indeholder maduramicin og salte heraf, hvilke har forbedret stabilitet ved både forhøjede temperaturer og ved omgivelsernes temperaturer i længere tid.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til f resist il-30 ling af præblandede maduramicinfoderpræparater, hvilken fremgangsmåde omfatter behandling af et spiseligt bærestof med tilstrækkelige mængder af gasformig ammoniak, ammoniumhydroxid eller et ammoniumsalt til forøgelse af det spiselige bærestofs pH-værdi til pH større end 7, 35 og det således behandlede bærestof sammenblandes med en opløsning af ammoniumsaltet af maduramicin i en fysio- 2 DK 172835 B1 o logisk acceptabel alkohol.

Ammonieringen af flere forskellige spiselige bærestoffer med forskellige oprindelige surhedsgrader indenfor området fra pH 3,98 til 7,1 har resulteret 5 i præblandede foderpræparater, der indeholder madurami-cin som ammoniumsaltet, og som udviser forbedret stabilitet ved forhøjede temperaturer som illustreret i tabel I nedenfor.

3 DK 172835 B1 + Φ

Bl

H

0) Ό H 4* o a>

-C U

ti 0) J3 to Η Ή

tn-A C

c o

•H C *H

μ -Η Φ 0) O Ό -Η Ή C E O «Τ' ΙΛ fO r4 C o TO σ» oo oo σι g Φ i μ w g 3 ο rH TO Ό *“

φ TO

Ό Ό Ε -Η ι—I φ Ο Σ <#> *μ 33 Ο Φ 43 33 10 •η μ Φ ΛΦτ- «* Ο >* νο μ «ο -η Q, οο σ> r- r~ J3 Λ -Ρ _ θ' a οο Ε as τ α) Ό -μ φ X g φ υ + i -Η ο Φ Φ

Cm to rH

Ο r~ >-η bi g φ a

§ Ό Ό O

TO Φ ι—I

> O 43

Ό 33 TO

φ μ φ 6 Φ Λ Ό Ή tJi-H φ θ' Ή C Λ > CO ·Η •Η -Ρ Μ C 43 Η 1/1 φ -Η Ε Ό Ο ·Η Ο φ

c μ c -η 4J

TOM ο Ε *- τ tn νο ιο 33 33 Ε TO r· οο «* Φ Φ § μ 33 Λ Φ 13 3 ο> Ό * Ό Ή C TO .- Φ rH φ Ε - > Η Ό Ο

Φ D HP

θ' X φ C (0 43 η μ οι μ ο Φ Φ <44 Ε •η τ- «ο *- ο <ν μ C <4 S . . . . § ο a a in r* 'r vo c

1 C rH

TO Ή -H

O 43

Ή "Η Φ 4> M

φ Ε .* μ .* ι α> u> 43 TO 01 φ · 01 φ μ c φ φ β μ ή cojo c c χ ν Φ33 Ό Η Φ 3 ο « ΦΗ TO C to 43 rH -HH C · Ρ Ό +> X r-t Q X $ C TO Φ »—I O 3 Ό ^ TO w h jji η Λ μ to μ Ε -ΗΧ μ c φ φ Ε Φ μ i ιο μ to φ ϊ 43 S tool m to 33 <44 μ Φ μ Π φ τνο Ή to ·Γ3 TO -η < >

TO»M<4H Μ Β Ο TO BOO Λ Al TO μ TO

Η w to m <3 vh a < οι «η ηφε cq ε »- o 4 DK 172835 B1

Ammonieringen af bærestofferne kan bekvemt udføres ved hjælp af flere forskellige teknikker, såsom de, der er anført i tabel II nedenfor.

5 Tabel II

Ammoniering.

a. Ved hjælp af ammoniåkdamp (1) I en indesluttet beholder.

10 (2) I en lukket beholder med efterfølgende evakuering.

b. Behandling med ammoniumhydroxid (1) Opslemning i en vandig NH^OH-opløsning, filtrering og tørring.

(2) Tilsætning af forskellige koncentrationer af 15 vandig NH^OH til bærestoffet og blanding.

c. Ved tilsætning af ammoniumsalte af svage syrer (1) Tilsætning af NH4HC03· (2) Tilsætning af (NH^jCOj.

20

Præblandede præparater kan herefter bekvemt fremstilles ved at sammenblande det ammonierede bærestof med en opløsning af maduramicins ammoniumsalt i en fysiologisk acceptabel alkohol, indtil der opnås en horoo-25 gen frit-strømmende blanding.

Opfindelsen illustreres yderligere ved hjælp af de følgende ikke-begrænsende eksempler.

Eksempel 1 30

Amrooniering med gas 400 ml koncentreret NH40H anbringes i en tank (rumfang 4 1). Tre 100 ml's bægerglas, der indeholder NH4OH, anvendes til støtte for de netbakker, der indeholder de 35 i tabel III nedenfor anførte bærestoffer. Tanken dæk-kes natten over, og overdækningen fjernes kun ved lej- i o 5 DK 172835 B1 lighedsvis blanding af prøven under ainmonieringen ved hjælp af ammoniakdampen. Ammonierede prøver luftes derefter indtil der ikke kan påvises nogen amraoniaklugt.

5 Eksempel 2

Ammoniering ved hælp af gas i en vakuumekssikator efterfulgt af vakuumanvendelse.

600 ml koncentreret NH^OH anbringes i en 250-mm 10 I.D. vakuumekssikator. Bærestoffer i trådebakker anbringes på metalhylden. Efter 5 timers ammoniering ved at udsætte bærestoffet for ammoniakdamp påsættes vakuum natten over indtil der kun påvises en svag ammoniaklugt i substratet.

15

Eksempel 3

Ammoniering ved hjælp af 2N NH^OH (opslemning).

Til et 400 ml's bæreglas, der indeholder bære- 20 stof (38 g) sættes 200 ml 2 N NH^OH. Prøverne filtreres gennem en Buchner-trakt under anvendelse af et Whatman

#541 filterpapir, og der skylles med 100 ml 2 N NH^OH

to gange efterfulgt af 300 ml deioniseret vand tre gange.

Filtraterne lufttørres før de anvendes.

25

Eksempel 4

Ammoniering med vandig NH^OH.

3Q Tre forskellige koncentrationer af ammoniumhy droxid sættes til 28 g's beholdere med en stor åbning, hvilke beholdere indeholder 3 g bærestof.

NH.OH-koncentration Tilsat rumfang % NH- normalitet (^ul)_ i bærestoffet 35 15,3 (koncentreret) 100 0,98 3,1 (fortyndet 5 gange) 100 0,20 0,6 (fortyndet 25 gange) 100 0,04 6 DK 172835 B1

O

Hver blanding omrøres med en spatel, og et låg skrues straks på. Der anvendes prøver med eller uden be-luftning som anført i tabel Ill's fodnoter.

5 Eksempel 5

Ammon i er ing med (NH^KCPj. H^O.

Der anvendes to koncentrationer af (NH4)2COj.

H20. prøverne med højere koncentration fremstilles ved 10 at tilsætte 38,5- 0,5 mg (NH^)-2C03 .H20 (der indeholder 33,4 % NH3) efterfulgt af 100 ^ul deioniseret vand til 3 g bærestof. Prøverne med lavere koncentration fremstilles ved at sætte 100 ^,ul af en (NH^)2C03~opløsning (3,845 g (NH4)2C03.H20/50 ml deioniseret vand, ækviva-15 lent med 76,9 mg/ml), hvilket giver bærestoffer, der indeholder henholdsvis 0,43 % ammoniak og 0,09 % ammoniak.

Eksempel 6 20

Ammonlerlng med NH4HC03.

Der fremstilles prøver på en lignende måde som i eksempel 5 ovenfor. 56,9 * 2 mg NH^HCOj sættes til 3 g af bærestoffet til prøver med højere koncentration, 25 og en NH4HC03~opløsning (5,636 g/50 ml deioniseret vand, 113 mg/ml) tilsættes til prøver med de lavere koncentrationer, hvorved fås bærestoffer, der indeholder henholdsvis 0,41 % ammoniak og 0,08 % ammoniak.

30 Eksempel 7

Fremstilling og vurdering af præblandede præparater.

Deioniseret vand (0,5 ml) sættes til en 10,0 ml's opløsning af ammoniumsaltet af maduramicin i ben-35 zylalkohol (20 vægt %’s opløsning). Herefter pipetteres 200- eller 150 ^ul af den netop fremstillede opløsning 7 DK 172835 B1

O

til 3,0 g - 10 % af hvert af bærestofferne. Mængder af tilsat opløsning bestemmes ved vejning. Præblandingerne indeholder ca. 1 % maduramicin. Alle prøver fremstilles dobbelt, n&r materialerne tillader det. Aliquo-S ter af benzylalkoholopløsningen vejes også. Dobbelprø-verne af opløsningen varmes lige som præblandingerne til 75° C 1 88 timer og anvendes som en reference. Dobbelte eller firedobbelte prøver af opløsningen sættes til side og anvendes til bestemmelse af den oprindelige 10 koncentration.

Resultaterne fra disse forsøg, der er opsummeret i tabel III nedenfor, viser forbedringen i bibeholdelse af maduramicin ved forhøjede temperaturer i præblandede præparater under anvendelse af bærestoffer, der is er blevet ammonierede.

20 25 30 35 8

X

DK 172835 B1 c 9J ~ id 5 Μ *"* o _j O O' *-f I ό ro 3 X S. t** «Τ' w.“ » S g g 5J ~ * vo r*.

r- "ίο" i—l r^~ «O v£> C! . <n N * *>

U Su| ^ Ml £ S

O 3 4J Bl ^ in -H W *ri g r- itj fl3 S M i _. -

Hwe £ BJ o, * *8 <r > c (M *

Ή m |4| CM

0 ^ S ao t £ » 1 O g S| o M ή P Bj » 3 <D ” r*

Ό C

id C

6 (Nj «3· ^£S CM

•Μ N . » % h

« Ag' Hl 8 8 S

C S g S * o ij ~ * ®

Hf If] W . ΓΝ 00 S

V c Ό id

<-» >: — U> N Id rH

0 -H <m. . % «* ·»

φ J g H S ol S S

5 S g =1 -° 8 ij ~ * ® <*

•<0 M ^ co Ch N

α <y U H "· 2· 6 5 g **' 5 5 -S g C |Q /N mm I .

u 6 £ *j •H Q)

^ "§ Ν θ' »Λ O

» ·Η o· *il <*% *? cm% S 2 ¾ O' eo 1 s s 5 « £ a - ~ d Ά 00 W? Ό Φ C .* S ϊ m n η n g § ^ o" J* ΗΛ X CO O' O' M 4J -H S' M Id Μ 5 ΰ I 8 5J *1 " -4% <J> W 5 H ΙΛ to' «Ο oo' Λ Λ ·*

id 3 +J

E-* to Φ m O' S' r* N Id .T— c id

Ή -4-1 H i—I p—I H

t-i Ό 0) φ Φ 4) 'P Q & 9* 9* 9· § g § Π § Λ ε «ο οι n to αι ο X X X χ to to ω ω ω w ! DK 172835 B1 9 in c e»· id Xt

Ή H fO

nol ' N,.

•Η X O' Hl tn ml -& id -i—M ro p <d p _

®e £ SJ

X n S

W P O' CO»

C · 0) & -H C

« ρ ε w o ή IS P ro P p p •h mt o1 51 e p

Id X Id fci (3 Ή ·

HUE P P C

cm o> ” " n ·„ *1 «η <o so« || % O' OOcSS'cSo'CoS'CN P Ό H m <rn ^ c

S O ^ °° ·* <* « <* α *ί ~ S " <2 S

O W O'COOONCOIONCO » P «

M-t P O' P P

O) 4) -η a> cu C . O' P g

C Nt I OJ S. d> P P

^ : hi w o -p «

Λ O' Vi C

*0 «. 0) P co C

•rv tn Ό P oo φ O H xt C (X 0' to O τα 3 o p c

Cu P

X P P U p

Bl S. T3 P

C »- ή η 0 n

id <n, . o >λ -«J

x θ' Hl v £ n g p -s v n> φ VI t n É Ό p p oj p p g p u-i e o si p p p < w oJ p OO VI p -s

oo 0) II *P

σ' e α> Νι«Ηβ'»(β«ΛΝ<ί p c P tn

Λ r*> ΗI »»nsvssss·· -h fri (D

-3 * o« .¾ [ S

X Å in id O c tn 6 r>· p p •i—i p 5| ©0'fou,'‘ni/"\·—o p go «eiV,: · vo- ^ Ό- hJ . V,

P ft P <P

P O' 4) lp

01^¾. _* P d> Ό O

p H! g OP P

<g o< w e p - ro S & Vi m μ o> C m Id O Η — OM 51 >-P« p n-ι o · “· Di φ n c id w o μ φ o) · ro x _ p P O' ® p ro > <u « g ό

M C ·* 0> Ό Λ P <D

0 Id Γ- Vsi SI P P Ό P

«η x 1 r A o p c ® —- ·ρ θ' λ ^ λ ^ λ λ λ λ χ! Φ η) η Μβ. α> <υ ρ ρ g a i ; a ϊϊϊϊ.ϊϊϊϊ s a s i i " a SggS«828 i i S Λ g S, i

,-1 Ο'ίΝΟ'ίΟ'ίΟ.Ο V s # E

1 _* éééééééé 'o g £ i 1 « Æ £-1 τ| Ό '»'f' < Iff’ ft ro »i ο 0 r (M Id rH ·

τ3 ri p . n P P p p P P

c .4) 4) Q)‘ Φ; 4) 4) ® 4) rd &

<d 9· 9» 9· 9*9* 9* 9· Qi p C

φ !§;§;§§ Ια» f ν’ c cq nro ro ro ro tn to to cm XXX XX XX X d) ®i

WWW W w W W W CQ P

Claims (5)

10 DK 172835 B1 o PATENTKRAV.

1. Fremgangsmåde til forbedring af stabiliteten af maduramicin-præblandede foderpræparater ved forhøjede temperaturer, kendetegnet ved, at et spiseligt 5 bærestof ammonieres til en pH-værdi, der er større end ca. pH 7,1, og det ammonierede bærestof sammenblandes med en opløsning af maduramicin eller ammoniumsaltet heraf i en fysiologisk acceptabel alkohol.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg-10 net ved, at ammonieringsmidlet er gasformig ammoniak, ammoniumhydroxid, ammoniumsalte af svage syrer eller blandinger heraf.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet .ved, at et spiseligt bærestof er ammonieret med 15 gasformig ammoniak.

4. Præblandet foderpræparat af maduramicin og et" ~ spiseligt bærestof, der er stabilt ved forhøjede temperaturer, kendetegnet ved, at (a) et spiseligt bærestof, der er ammonieret med det 20 formål at hæve dets pH-værdi til over ca. pH 7,1, hvilket sammenblandes med (b) en forbindelse, der er valgt blandt maduramicin, roaduramicins ammoniumsalt eller blandinger heraf 1 (c) en fysiologisk acceptabel alkohol.

5. Forbedret maduramicin-præblandet foderpræ parat, kendetegnet ved, at man forøger stabiliteten af dette præparat ved forhøjede temperaturer ved at ammoniere et spiseligt bærestof til en pH-værdi på større end eller lige 7,1 før det ammonierede bærestof 30 sammenblandes med en opløsning af maduramicin eller ammoniumsaltet heraf i en fysiologisk acceptabel alkohol. 35