DE3805515A1 - Veterinaermedizinische mittel und/oder futtermittelvormischungen beziehungsweise futtermittel zur vorbeugung gegen beziehungsweise heilung von bakterielle(n) infektionen mit synergetischer wirkung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft veterinärmedizinische Mittel und/oder Futtermittelvormischungen (Futtermittelprämixe) beziehungsweise Futtermittel zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Heilung von bakterielle(n) Infektionen mit synergetischer Wirkung und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die erfindungsgemäßen Mittel und/oder Futtermittel­ vormischungen haben eine vorbeugende beziehungsweise heilende Wirkung besonders bei bei Geflügel auftretenden, von Bakterien, Pilzen und Protozoen verursachten Infektionen (in diesem Text zusammengefaßt als bakterielle Infektionen bezeichnet).

In der Geflügelzucht können verschiedene Infektionen bakteriellen Ursprungs Tiersterben verursachen; solche Infektionen sind zum Beispiel die Geflügelcholera, die Pneumomykose und die Kokzidiose. Ferner ist das die Wirt­ schaftlichkeit der Geflügelzucht in besonders hohem Maße beeinflussende Tiersterben bei Tagesküken meistens auf Infektionen durch Escherichia coli, Salmonella typhimurium und von Fall zu Fall durch Staphylococcus aureus zurückzuführen.

Zur Bekämpfung der obigen Infektionen werden verschiedene Medikamente verwendet.

Aus der ungarischen Patentschrift 181 027 ist eine Kombination von 2,4-Di-[amino-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und N-[2-Chinoxalin]- sulfanylamid {Sulfachinoxalin}, die zur Behandlung von Geflügelerkrankungen, die durch Bakterien und Protozoen verursacht werden, geeignet ist, bekannt. Dieses bekannte Präparat hat den Nachteil, daß das N-[2-Chinoxalin]- sulfanylamid {Sulfachinoxalin} ziemlich toxisch ist und die blutbildenden Organe und Gefäßwände der Tiere in bedeutendem Maße schädigt. Außerdem ist es zwar gegen Kokzidiose verhältnismäßig wirksam, gegen die häufigsten Bakterienstämme wirkt es jedoch nur in verhältnismäßig hoher Dosis.

Bei Infektionen größeren Ausmaßes werden die Tiere zur Senkung der Sterberate mit Antibiotica behandelt. Der Nachteil bei der Anwendung der Antibiotica besteht darin, daß sich nach Ablauf einer verhältnismäßig kurzen Anwendungszeit eine Resistenz herausbildet. Ein weiterer wesentlicher Nachteil liegt darin, daß sich auch bei den das Fleisch des behandelten Geflügels verzehrenden Menschen Resistenz herausbilden kann.

Daher besteht ein Bedarf an einem veterinärmedizinischen Mittel, einer Futtermittelvormischung beziehungsweise einem Futtermittel, welche(s) die bei der Geflügelzucht problematischen Infektionen in kleiner Dosis wirksam hemmt. In dieser Hinsicht hat die wirksame Behandlung der durch Pasteurella multocida verursachten Geflügelcholera besonders große wirtschaftliche Bedeutung.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, überlegene veterinärmedizinische Mittel und/oder Futtermittelvor­ mischungen beziehungsweise Futtermittel zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Heilung von bakterielle(n) Infektionen, insbesondere solchen, welche bei Geflügel auftreten, und ein Verfahren zur Herstellung derselben zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde untersucht, welche der in der Veterinärmedizin gebräuchlichen Verbindungen mit antibakterieller Wirkung bei der Behandlung von solchen Infektionen in Betracht kommen. Das 2,6-Di-[methoxy]-4-[sulfanylamido]- pyrimidin {Sulfadimethoxin} gehört zu den am wenigsten toxischen Sulfonamiden, das - im Gegensatz zum N-[2- Chinoxalin]-sulfanylamid {Sulfachinoxalin} - die blut­ bildenden Organe und die Gefäßwände nicht schädigt. Aus der britischen Patentschrift 875 652 ist es bekannt, daß die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden durch 2,4- Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} potenziert werden kann. Eigenen Untersuchungen zufolge hemmt ein Gemisch aus 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und 2,6-Di-[methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 in vitro das Bakterienwachstum besser als die einzelnen Bestandteile jeder für sich, wie es aus der weiter unten folgenden Tabelle hervorgeht.

Es wurde nun festgestellt, daß die Kombination von 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimi­ din {Trimethoprim} und/oder 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di- (methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Diaveridin} sowie von 2,6-Di-[methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} und 8-[Hydroxy]-chinolin eine wirksame antibakterielle Wirkung auf die bei Geflügel am häufigsten Infektionen hervorrufenden Bakterien-, Pilz- und Protozoenarten ausübt.

Gegenstand der Erfindung sind daher veterinärmedizinische Mittel und/oder Futtermittelvormischungen beziehungsweise Futtermittel zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Heilung von bakterielle(n) Infektionen mit synergetischer Wirkung mit einem Gehalt an

• a) 1 bis 100 Gew.-Teil(en) 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]- pyrimidin {Trimethoprim}, gegebenenfalls zusammen mit
• b) 1 oder mehr in veterinärmedizinischen Mitteln und/oder Futtermittelvormischungen üblichen Träger- und/oder Zusatz­ stoff(en),

dadurch gekennzeichnet, daß sie statt, oder zusätzlich zu a)

• c) 1 bis 100 Gew.-Teil(e) 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Diaveridin} sowie ferner
• d) 1 bis 100 Gew.-Teil(e) 2,6-Di-[methoxy]- 4-[sulfanylamido]-pyrimidin Sulfadimethoxin und/oder 1 oder mehr physiologisch brauchbare(s) Salz(e) desselben und
• e) 1 bis 100 Gew.-Teil(e) 8-[Hydroxy]-chinolin und/oder 1 oder mehr physiologisch brauchbare(s) Säureadditionssalz(e) desselben

enthalten.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen veterinär­ medizinischen Mittel und/oder Futtermittelvormischungen beziehungsweise Futtermittel a) und/oder c) sowie d) und e) in Gewichtsverhältnissen von 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2, : 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2, : 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2, : 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2. Dabei kann nach einer vorteilhaften Ausführungsform insbesondere die Menge von e) {8-[Hydroxy]-chinolin} höher als die der anderen Wirkstoffe sein.

Ganz besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Mittel und/oder Futtermittel­ vormischungen beziehungsweise Futtermittel a) und/oder c) sowie d) und e) in gleichen Gewichtsanteilen.

Zweckmäßig betragen in den erfindungsgemäßen veterinär­ medizinischen Mitteln und Futtermittelvormischungen die Mengen des Wirkstoffgemisches 1 bis 50 Gew.-%, vor­ zugsweise 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 4 bis 30 Gew.-%.

Wie bereits gesagt zeichnen sich die erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Mittel und Futtermittel­ vormischungen beziehungsweise Futtermittel besonders durch ihre vorbeugende beziehungsweise heilende Wirkung bei bei Geflügel auftretenden bakteriellen Infektionen aus.

Zwar hat jede der obigen Verbindungen auch für sich in vitro eine antibakterielle Wirkung, es ist jedoch zur Hemmwirkung eine sehr hohe Dosis an 2,4-Di-[amino]-5- [3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Diaveridin} und 2,6-Di-[methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} notwendig. Das 8-[Hydroxy]-chinolin ist in vitro bereits in einer verhältnismäßig geringen Dosis wirksam, bei der Anwendung in vivo bildet sich jedoch im Blutplasma das erforderliche therapeutische Niveau nicht heraus. Deshalb ist es für den Fachmann überraschend, daß beispielsweise gegenüber dem Stamm Pasteurella multocida in vitro 0,1 µg/ml 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} beziehungsweise 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Diaveridin}, 0,1 µg/ml 2,6-Di-[meth­ oxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} und 0,1 µg/ml 8-[Hydroxy]-chinolinsulfat zusammen eine gute bakterizide Wirkung haben.

Diese Feststellung wird durch die folgenden Versuchsergebnisse belegt. In einem Phenolrot-Glucose-Nährboden (Hersteller: Difco) wurden nach der Verfahrensweise der Reihenverdünnung die Mindesthemmkonzentrationswerte (MIC) der obigen Verbindungen und ihrer aus 2 beziehungsweise 3 Bestandteilen bestehenden Kombination gegen die folgenden aus Geflügel isolierten Bakterienstämme bestimmt.
Staphylococcus aureus,
Escherichia coli 1,
Escherichia coli 2,
Salmonella typhimurium,
Pasteurella multocida und
Aspergillus fumigatus.

In dieser Tabelle sind die die bakterizide Wirkung gewährleistenden Mindesthemmkonzentrationswerte (MIC-Werte) in µg/ml angegeben.

Tabelle

Aus der obigen Tabelle geht hervor, daß gegen die untersuchten Bakterienstämme die Mindesthemmkonzentrations­ werte (MIC-Werte) der erfindungsgemäßen Kombination etwa 1/10 bis 1/1000 der für das 2,4-Di- [amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, das 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Diaveridin} und das 2,6-Di- [methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} allein in vitro gemessenen Mindesthemmkonzentrationswerte (MIC-Werte) und etwa 4/5 bis 1/5 des für das 8-[Hydroxy]-chinolinsulfat allein in vitro gemessenen Mindesthemmkonzentrationswertes [MIC-Wertes] sind.

Die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Mittel und/oder Futtermittelvormischungen beziehungsweise Futtermittel können wie bereits gesagt auch in Form ihrer physiologisch brauchbaren Salze beziehungs­ weise Säureadditionssalze vorliegen. Beispielsweise liegt das 2,6-Di-[methoxy]-4-[sulfanylamido]- pyrimidin {Sulfadimethoxin} vorzugsweise in Form seines Natriumsalzes und das 8-[Hydroxy]-chinolin vorzugsweise in Form seines Sulfats vor.

Das erfindungsgemäße Gemisch von 2,6-Di-[methoxy]- 4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} und 8- [Hydroxy]-chinolin sowie 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′- tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim} und/oder 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Diaveridin} kann auch an sich vorliegen und so den Tieren peroral, zum Beispiel im Trinkwasser gelöst oder dem Futter beigemischt, verabreicht werden, oder mit den bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Träger- und/oder Zusatzstoffen als veterinärmedizinische Präparate zubereitet und so verabreicht werden.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden also veterinärmedizinische Präparate, vorzugsweise in Wasser lösliche oder suspendierbare Pulvergemische oder Suspensionen hergestellt. Als physiologisch verträgliche Trägerstoffe werden zweckmäßig Zucker und/oder Stärkehydrolysate verwendet und in die Arzneimittelpräparate können auch verschiedene Zusatzstoffe, wie Vitamine, Mineralsalze, Spurenelemente, Anti­ oxydationsmittel, Suspendiermittel, Emulgiermittel und/oder Dispergiermittel, eingearbeitet werden.

Vorteilhaft kann ein Pulvergemisch, das neben 35 Gew.-Teilen physiologisch verträglichem Trägerstoff das erfindungsgemäße Wirkstoffgemisch in einer Menge von 15 Gew.-Teilen enthält, hergestellt werden. Dieses Präparat kann zur Behandlung der Tiere in 100 000 Gew.-Teilen Trinkwasser gelöst oder suspendiert werden.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Wirkstoffgemisch oder das daraus hergestellte pulverförmige veterinär­ medizinische Präparat Futtermitteln zugesetzt. Um ein gleichmäßiges Einmischen zu gewährleisten, ist es zweck­ mäßig, zuerst eine Futtermittelvormischung (Futtermittel­ prämix) herzustellen und diese dann in das Futtermittel einzumischen.

Bei der Herstellung der Futtermittelvormischungen wird zweckmäßig in der Weise verfahren, daß die verwendeten Wirkstoffe mit bei der Futtermittelvormischungsherstellung gebräuchlichen Träger- und/oder Zusatzstoffen vermischt werden. Es können beispielsweise die folgenden Trägerstoffe verwendet werden: Weizenmehl (Futtermehl), Weizenkleie, Maismehl, entölte Reiskleie, Sojamehl, Stärke, Siliciumdioxyd, Kaolin, Zeolithe und/oder Calciumcar­ bonat. Bevorzugte Trägerstoffe sind Siliciumdioxyd und/oder Stärke, zum Beispiel Mais- und/oder Kartoffel­ stärke. Die Zusatzstoffe können zum Beispiel Spurenelemente, Vitamine und/oder anorganische Salze sein.

Die Futtermittelvormischung enthält die Wirkstoffe zweckmäßig in Mengen von 1 bis 50 Gew.-%. Vorteilhaft ist der Futtermittelvormischung das Geflügelfutter in Mengen von 0,001 bis 1 Gew.-% beigemischt.

Die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen 2,4-Di- [amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethopim}, 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Diaveridin}, 2,6-Di-[methoxy]-4- [sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} und 8- [Hydroxy]-chinolin sind bekannte handelsübliche Verbindungen.

Mit den erfindungsgemäßen veterinärmedizinischen Mitteln und Futtermitteln können die Tiere beim Auftreten der Symptome einer akuten Infektion therapeutisch behandelt beziehungsweise gefüttert werden oder sie können, zum Beispiel bei Tagesküken, prophylaktisch angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Mittel beziehungsweise Futtermittel ermöglichen die wirksame Bekämpfung mehrerer bei Geflügel auftretender bakterieller Infektionen. Besondere wirtschaftliche Bedeutung hat die auf den die Geflügel­ cholera verursachenden Stamm Pasteurella multocida ausgeübte kräftige Hemmwirkung, da es für die Geflügel­ cholera keine wirklich erfolgreiche spezifische Therapie gibt.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 15 kg 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, 15 kg 2,6-Di- [methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin}, 15 kg 8-[Hydroxy]-chinolinsulfat und 450 kg Maisstärke miteinander vermischt. 1 Gew.-Teil der erhaltenen Futter­ mittelvormischung wurde in 100 Gew.-Teile Geflügelnahrung eingemischt und die Tiere wurden mit dem so erhaltenen Futtermittel gefüttert.

Beispiel 2

Es wurden 1 kg 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′-di-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Diaveridin}, 1 kg 2,6-Di-[methoxy]- 4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin}, 1 kg 8- [Hydroxy]-chinolinsulfat und 60 kg Siliciumdioxyd miteinander vermischt. 1 Gew.-Teil der erhaltenen Futtermittel­ vormischung wurde in 100 Gew.-Teile Geflügelnahrung eingemischt und danach verwendet.

Beispiel 3

Es wurden 4,5 g 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri- (methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, 4,5 g 2,6-Di-[methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin-natrium {Sulfadimethoxin-natrium} und 7,5 g 8-[Hydroxy]-chinolin­ sulfat mit 30 g Polyvinylpyrrolidon und 20 g Citronensäure vermischt. Das Pulvergemisch wurde in 2 l Leitungswasser gelöst und dann im Trinkwasser für das Geflügel auf 100 l verdünnt.

Beispiel 4

Es wurden 4,5 g 2,4-Di-[amino]-5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)- benzyl]-pyrimidin {Trimethoprim}, 4,5 g 2,6-Di- [methoxy]-4-[sulfanylamido]-pyrimidin-natrium {Sulfadimethoxin- natrium} und 4,5 g 8-[Hydroxy]-chinolinsulfat mit 20 g Polyvinylpyrrolidon und 20 g Weinsäure vermischt. Das Pulvergemisch wurde in 2 l Leitungswasser gelöst und dann im Trinkwasser für das Geflügel auf 100 l verdünnt.

Claims (5)

1. Veterinärmedizinische Mittel und/oder Futtermittel­ vormischungen beziehungsweise Futtermittel zur Vorbeugung gegen beziehungsweise Heilung von bakterielle(n) Infektionen mit synergetischer Wirkung mit einem Gehalt an

• a) 1 bis 100 Gew.-Teil(en) 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′,5′-tri-(methoxy)-benzyl]- pyrimidin {Trimethoprim}, gegebenenfalls zusammen mit
• b) 1 oder mehr in veterinärmedizinischen Mitteln und/oder Futtermittelvormischungen üblichen Träger- und/oder Zusatz­ stoff(en),

dadurch gekennzeichnet, daß sie statt, oder zusätzlich zu a)

• c) 1 bis 100 Gew.-Teil(e) 2,4-Di-[amino]- 5-[3′,4′-di-(methoxy)-benzyl]-pyrimidin {Diaveridin} sowie ferner
• d) 1 bis 100 Gew.-Teil(e) 2,6-Di-[methoxy]- 4-[sulfanylamido]-pyrimidin {Sulfadimethoxin} und/oder 1 oder mehr physiologisch brauchbare(s) Salz(e) desselben und
• e) 1 bis 100 Gew.-Teil(e) 8-[Hydroxy]-chinolin und/oder 1 oder mehr physiologisch brauchbare(s) Säureadditionssalz(e) desselben

enthalten.

2. Mittel und/oder Vormischungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie a) und/oder c) sowie d) und e) in gleichen Gewichtsanteilen enthalten.

3. Verfahren zur Herstellung der Mittel und/oder der Vormischungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man a) und/oder c) sowie d) und e) und gegebenenfalls b) vormischt.