NL8800485A - Synergistisch veterinair preparaat en/of voervoormengsel en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents

Description

¥

NL 34874-Kp/vD

-¾ *

Synergistisch veterinair preparaat en/of voervoormengsel en werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op een synergistisch veterinair preparaat en/of een voervoormengsel ten ge-bruike voor het voorkomen of genezen van bacteriële, fungale en protozoaire (hierna: bacteriële) infecties, in het bijzonder 5 bij pluimveesoorten.

Volgens een ander aspect van de uitvinding gaat het om een werkwijze voor de bereiding van deze preparaten en voormengsels.

De dood van dieren bij de pluimveehouderij wordt 10 veroorzaakt door diverse bacteriële infecties, zoals kippe-cholera, pneumomycosis, coccidiosis en dergelijke. Naast deze veterinaire ziekten wordt de dood van kuikens, die de economie van de pluimveehouderij sterk beïnvloedt, in hoofdzaak veroorzaakt door Escherichia coli, Salmonella typhimu-15 rium en eventueel Staphylococcus aureus infecties.

Diverse geneesmiddelen worden gebruikt voor het bestrijden van de bovengenoemde infecties.

Volgens het Hongaarse octrooischrift nr. 181.027 wordt de combinatie van 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxyben-20 zyl)pyrimidine (trimetoprim) met N-(2-chinoxalinyl)-sulfani-.lamide (sulfachinoxaline) gebruikt voor het bestrijden van bacteriële en protozoaire ziektes bij pluimvee. Een nadeel van dit bekende preparaat bestaat daarin, dat tengevolge van de toxiciteit van sulfachinoxaline de haemopoëtische organen 25 en vaatwanden van de dieren in significante mate worden beschadigd. Bovendien dient dit preparaat, ofschoon dit tamelijk actief is tegen cocidiosis, in betrekkelijk hoge doseringen te worden gebruikt tegen de meest vaak voorkomende bacteriestammen.

30 In geval van meer algemene infecties worden de dieren behandeld met antibiotica teneinde de dood van de dieren te verminderen. Het nadeel van het gebruik van antibiotica bestaat in de resistentie, die optreedt na een relatief korte behandelingsperiode. Bovendien kan resistentie ook op-35 treden bij de mens, die overgaat tot consumptie van het vlees van pluimvee, dat is behandeld met antibiotica.

. 88004 85 - 2 -

X

Er is derhalve een behoefte aan veterinaire preparaten, die de problematische infecties, die zich tijdens de pluimveehouderij voordoen, effectief bestrijden. In dit aspect blijkt de behandeling van kippecholera, geïnduceerd 5 door Pasteurella multocida, van hoog economisch belang te zijn.

Onderzocht werd volgens de uitvinding de mogelijkheid van behandeling van de bovengenoemde infecties met de antibacteriepreparaten, die gebruikt worden in veterinaire TO therapeutica. Van de sulfonamiden blijkt 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamidopyrimidine (sulfadimethoxine) één van de minst toxische verbindingen, die in tegenstelling tot sulfachino-xaline geen beschadiging van de haemopoëtische organen en vaatwanden met zich meebrengt. Gebaseerd op het Britse oc-15 trooischrift nr. 875,562 kan de antibacteriewerking van sulfonamiden versterkt worden door trimetoprim. Volgens de door de uitvinders verrichte onderzoekingen, zoals weergegeven in Tabel A, wordt de in vitro bacteriele groei niet beter geruimd door een 1:1 mengsel van trimetoprim met 20 sulfadimethoxine dan door de afzonderlijke componenten.

Gebleken is thans, dat de combinatie van 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine (trimetoprim) en/of 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidine (diaveri-dine) met 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamidopyrimidine (sulfadime-25 thoxine) en 8-hydroxychinoline een sterke antibacteriewerking uitoefent op bacteriestammen, die. gewoonlijk pluimvee infecteren .

Ofschoon elk van de bovengenoemde verbindingen op zichzelf in vitro een antibacteriewerking hebben, blijkt een 30 zeer hoge dosering van hetzij trimetoprim of diaveridine of sulfadimethoxine noodzakelijk te zijn voor het remmende effect. In vitro blijkt een relatief lage dosering van 8-hydroxychinoline actief te zijn, terwijl in vivo het vereiste therapeutische bloedniveau niet ontwikkeld kan worden 35 in het bloedplasma. Het is derhalve verrassend voor de vakman dat 0,1 ^ig/ml trimetoprim of diaveridine respectievelijk met 0,1 yag/ml sulfadimethoxine en 0,1 yag/ml 8-hydroxychino-linesulfaat een in vitro bactericide werking heeft op bijv. de Pasteurella multocida-stam.

. 8800485 * - 3 - é

Deze waarneming wordt ondersteund door de hierna te bespreken experimentele resultaten.

De minimale remmingsconcentratie (MIC) waarden van de bovengenoemde verbindingen en hun twee- of driecomponent-5 combinaties werden in fenol-rood-glucosebouillon (product van Difco Co.) bepaald onder toepassing van de bouillon-verdunde methode bij de volgende bacteriestammen, die uit kippen werden geïsoleerd: a: Staphylococcus aureus 10 b: Escherichia coli 1 c; Escherichia coli 2 d: Salmonella typhimurium e: Pasteurella multocida f: Aspergillus fumigatus 15 De MIC-waarden (in^ig/ml), die de bactericide- werking aangeven, zijn in Tabel A vermeld.

,8800485 - 4 - r

CD

Ό Ρ Ο Ο > ooomoooo ο ο ipooocNoomm χ- χ-

Ν Ν ΟΙ Ί- CM

e fi η ro \ to - Ö1-P Ο Ο Ο χ~ Ο Ο x~ CN ο ο J3 CO CD Ο ΙΓ) ο ο ο

'P'XD χ- χ- CM CM CM

•Η <ϋ ρ

Ό (D

pp Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο LO ο (C ϋ Ό ο ο ο m ο ο m ιη χ— χ-

(C (C Μ Ν Ν CN CM

5 Λ υ

Η OOOLDOOOO Ο LD

S ο ο m ο cm ο ο m ld χ— χ—

(Ν t- CN CN CM

ooomoooo o m ,0 ο ο o cm ο o m m χ- χ—

CM CM CM CM CM

ooomoooo ro ^ (ÖOOO OOx-x-

CM CM CM CM CN

< p

m I

cq ω *d d E-ι Ή

1—I I

Ο P CD

G 0) G

P g P

Ρ P

go CD O

P >1 G G

g CD g CD Ρ X Ρ ·Η H G -H G QaO fli! U P p -H OP ρ o Οι Ό Oc-PO-P-P'ri P >1

o P Ο (0 P (C CD !>i CD X

P P P (C P <C g Λ >0

CD CD (DP (DP -HI (CP

tn -Pg > g η Κ» Η P oo P

G (C-P nJ P d «J d Ρ Ό >i •H (C P -P P Cfl P CQ d Λ Ό PP Ό +1 ® C HI β ¢) dl G rP G G (0 (C oo •P dd(Dd(DdPdP>(D > Λ ill idfi (id Kjrl ulrl d d

P J) >·Ρ >·Ρ > Ο > Ο Η·Ρ PCD

CD G X X d d CD X <D

> (DP PO PO PP PP COO cn(D

G P CD JG CD P CD P CD rd CnP Cn G

G powpwpwowüdp d p

(D XdtCCDtnCDtn^&iiNCüQ) CD X

x OPdgdgdXdXgg go CD g Q),drd CDP CDP CDO (DO (CP (C Pi

O PdPOgOgOSPfiPcnO m P

N PP (D >i(C(C (C(C (CO (CO W cd W CD

P ftOëxcopcnpcfl^tn^tCP (Cg CD OPP 0 CAP CAP W £ cfi pj gpp gpp rö p p o p (Cd (Cd cci cci d «c Occ £ CD CD (CO gcfi g dl g co g co x— cficö χ— (Ccö

O g>P>i ·· Ρ ·· Ρ P

P cc P £ x-p x- P x-P x-P x-PP x-PP CD P P d I ·· <d ·· cd ·· cd ·· cd ·· (ü d ·· d d B EnQmcox-gx-gx-gx-g^-gtnx-cncn . 8 8 0 04 85 ï - 5 -

Uit Tabel A volgt duidelijk, dat in geval van de onderzochte bacteriestammen het trimetoprim, diaveridine en sulfadimethoxine in combinatie volgens de uitvinding in vitro actief zijn in het 1/40ste tot 1/1000ste deel en 8-5 hydroxychinolinesulfaat in het 1/5de tot 1/1 Ode deel van hun afzonderlijk bepaalde MIC-waarde.

Volgens de uitvinding worden gewoonlijk 1 -100 gew.dln trimetoprim en/of 1-100 gew.dln diaveridine alsmede 1-100 gew.dln sulfadimethoxine en 1-100 gew.dln 8-hydroxy-10 chinoline gemengd eventueel te zamen met drager(s) en toevoegsel (s), die gewoonlijk in de farmaceutische industrie en/of bij de bereiding van voormengsels worden gebruikt.

De werkzame bestanddelen kunnen eveneens gebruikt worden in de vorm van hun therapeutisch aanvaardbare zouten 15 of zuuradditiezouten. Sulfadimethoxine wordt bij voorkeur gebruikt als natriumzout en 8-hydroxychinoline als sulfaat.

Het verdient in het bijzonder de voorkeur de werkzame bestanddelen of hun farmaceutisch aanvaardbare zouten in dezelfde gewichtsverhouding met elkaar te vermengen.

20 Het mengsel van sulfadimethoxine en 8-hydroxychino line met trimetoprim en/of diaveridine kan oraal aan de dieren worden toegediend en wel als zodanig, bijvoorbeeld opgelost in drinkwater of vermengd met het voer; of, kan het mengsel worden geformuleerd tot een veterinair preparaat onder 25 gebruikmaking van dragers, die gewoonlijk in de farmaceutische industrie worden toegepast.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze worden farmaceutische preparaten, bij voorkeur wateroplosbare Of suspendeerbare poedermengsels of sus-30 pensies bereid. Suikers of zetmeelhydrolysaten worden gewoonlijk gebruikt als farmaceutisch aanvaardbare dragers. De farmaceutische preparaten kunnen ook diverse toevoegsels bevatten, bijv. vitaminen, minerale zouten, spoorelementen, anti-oxidantia, suspendeermiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-35 middelen en dergelijke.

Een voorkeurs poedermengsel bevat 15 gew.dln van een mengsel van de werkzame bestanddelen te zamen met 35 gew. dln van een farmaceutisch aanvaardbare drager. Dit preparaat wordt opgelost of gesuspendeerd in 100.000 gew.dln drinkwater .8800485 Λ - 6 - ten behoeve van de behandeling van de dieren.

Volgens een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze wordt het mengsel van de werkzame bestanddelen of het poedervormige farmaceutische preparaat, be-5 reid daaruit, aan het voer toegevoegd. Voor het waarborgen van het gelijkmatig inmengen wordt eerst een voervoormengsel bereid, dat vervolgens met het voer wordt vermengd.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm voor de bereiding van het poedervoormengsel worden de werkzame bestand-10 delen gemengd met de drager(s) en/of toevoegsel(s), die ge-wooiiijk bij de bereiding van voormengsels worden toegepast. Geschikte dragers zijn bijv. tarwemeel (voermeel), tarwezemelen, maïsmeel, rijstzemelen vrij van olie, sojameel, zetmeel, siliciumdioxide, kaoline, zeoliet, calciumcarbonaat 15 en dergelijke. Voorkeursdragers zijn siliciumdioxide en zetmeel, bijv. maïszetmeel of aardappelzetmeel. Spoorelementen, vitaminen, anorganische zouten en dergelijk kunnen worden gebruikt als toevoegsels.

Gewoonlijk bevat het voervoormengsel de werkzame 20 bestanddelen in een hoeveelheid van 1-50 gew.%; meestal 0,001-1 gew.% voormengsel wordt gemengd met het voer van het pluimvee.

Trimetoprim, diaveridine, sulfadimethoxine en 8-hydroxychinoline zijn alle bekende en in de handel verkrijg-25 bare stoffen,

De behandeling door gebruikmaking van een veterinair preparaat volgens de uitvinding, of het voer van de dieren met het voormengsel volgens de uitvinding, vermengd met het poeder, kan worden uitgevoerd als een therapeutische 30 interventie bij het zich voordoen van symptomen van acute infectie of als een preventieve behandeling, te starten bij de pas geboren kuikens.

Door gebruik te maken van het preparaat of het voormengsel volgens de uitvinding is een effectief bestrijden 35 van verscheidene bacteriële infecties van pluimvee mogelijk.

De sterk remmende werking, uitgeoefend op de Pasteurella mul-tacida-stam (met inbegrip van de kuikencholera) brengt een belangrijk economisch belang met zich mee, aangezien er tot nu toe geen succesvolle specifieke therapie voor deze ziekte .8800485 - 7 - -j bestond.

De uitvinding wordt thans aan de hand van de volgende en niet-beperkende voorbeelden nader toegelicht.

VOORBEELD I

5 15 kg trimetoprim werd gemengd met 15 kg sulfadi- methoxine, 15 kg 8-hydroxychinolinesulfaat en 450 kg maïszetmeel. Eén gewichtsdeel van het aldus verkregen voormengsel werd ingemengd in 100 gew.dln pluimveevoer, waarna de dieren met het aldus verkregen voer werden gevoederd.

10 VOORBEELD II

Eén kg diaveridine werd gemengd met 1 kg sulfadi-methoxine, 1 kg 8-hydroxychinolinesulfaat en 60 kg silicium-dioxide. Eén gewichtsdeel van het aldus verkregen voormengsel werd ingemengd in 100 gew.dln pluimveevoer voorafgaande aan 15 het gebruik.

VOORBEELD III

4.5 g trimetoprim, 4,5 g sulfadimethoxinenatrium-zout en 7,5 g 8-hydroxychinolinesulfaat werden gemengd met 30 g polyvinylpyrrolidon en 20 g citroenzuur. Het aldus ver-20 kregen poedervormige mengsel werd opgelost in 2 1 leidingwater en vervolgens verdund tot 100 1 met het drinkwater van het pluimvee.

VOORBEELD IV

4.5 g trimetoprim, 4,5 g sulfadimethoxinenatium-25 zout en 4,5 g 8-hydroxychinolinesulfaat werden gemengd met 20 g polyvinylpyrrolidon en 20 g wijnsteenzuur. Het aldus verkregen poedervormige mengsel werd opgelost in 2 1 leidingwater en vervolgens verdund tot 100 1 met het drinkwater van het pluimvee.

.8800485

Claims (4)

1. Synergistisch veterinair preparaat en/of voer-voormengsel voor het voorkomen of genezen van bacteriële infecties in het bijzonder bij pluimvee, met het kenmerk, dat 1-100 gew.dln 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxy- 5 benzyl)pyrimidine en/of 1-100 gew.dln 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidine alsmede 1-100 gew.dln 2,6-dimetho-xy-4-sulfanilamidopyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan en 1-100 gew.dln 8-hydroxychinoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, eventueel 10 vermengd met een drager(s) en/of toevoegsel(s), gewoonlijk toegepast in de farmaceutische industrie, of voor de bereiding van het voormengsel, bevat.

2. Preparaat en/of voervoormengsel volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat de werkzame be- 15 standdelen daarin in dezelfde gewichtsverhouding aanwezig zijn.

3. Werkwijze voor de bereiding van een synergistisch veterinair preparaat en/of voervoormengsel volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat 1-100 gew.dln 20 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine en/of 1-100 gew.dln 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)pyrimidine alsmede 1-100 gew.dln 2,6-dimethoxy-4-sulfanilamidopyrimidine of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan en 1-100 gew.dln 8-hydroxychinoline of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuraddi-25 tiezout daarvan en eventueel drager(s) en/of toevoegsel(s), die gewoonlijk in de farmaceutische industrie of voor de bereiding van voormengsels worden gebruikt, met elkaar worden gemengd.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, m e t het 30 k e n m e r k , dat de werkzame bestanddelen in dezelfde gewichtsverhouding worden gebruikt. , 880 0485