HU197986B

HU197986B - Process for producing veterinary preparation of synergic effect

Info

Publication number: HU197986B
Application number: HU87719A
Authority: HU
Inventors: Karoly Magyar; Attila Romvary; Janos Varga; Ferenc Simon; Pal Fekete; Sandorne Szauder; Jozsefne Zukovics; Janos Egri
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1989-07-28
Also published as: DK95988A; IT1217343B; GB2202144B; FR2611499A1; DE3805515C2; FR2611499B1; DD273978A5; FI880896A; DE3805515A1; SE8800652D0; CN1033937A; FI880896A0; SE8800652L; YU36188A; HUT46222A; GB8804386D0; CH674938A5; US4871722A; IT8819546A0; ES2009237A6

Description

A találmány tárgya eljárás különösen a baromfifajoknál fellépő, bakteriális, gombás, protozoonos (a továbbiakban: bakteriális) eredetű fertőzéseket megelőző, illetve gyógyító, szinergetikus hatású állatgyógyászati készítmény és/vagy takarmánypremix előállítására.

A baromfitenyésztésben különféle, bakteriális eredetű fertőzések okozhatnak elhullásokat, rpint amilyen a baromfikolera, a tüdőpenészedés, a kokcidiózis stb. A baromfitenyésztés gazdaságosságát különösen nagy mértékben befolyásoló naposkori elhullások emellett többnyire Escherichia coli, Salmonella typhimurium és esetenként Staphylococcus aureus fertőzésekre vezethetők vissza.

A fenti fertőzések leküzdésére különféle gyógyszereket használnak.

A 181 027 lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert a 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (trimetoprim)és az N-(2-kinoxalin) -szulfanil-amid (szulfakinoxalin) kombinációja, amely a baromfi baktériumok és protozoák okozta megbetegedésének kezelésére alkalmas. Az ismert készítmény hátránya, hogy a szulfakinoxalin meglehetősen toxi-. kus, jelentős mértékben károsítja az állatek vérképző szerveit és az érfalat. Emellett a készítmény kokcidiózis ellen ugyan viszonylag hatékony, de a leggyakoribb baktériumtörzsekre csak viszonylag nagy dózisban hat.

Nagyobb mértékű fertőzéseknél az állatokat az elhullás csökkentésére antibiotikumokkal kezelik. Az antibiotikumok alkalmazásának hátránya, hogy viszonylag rövid használati idő elteltével rezisztencia alakul ki. További jelentős hátrány, hogy az antibiotikumokkal kezelt baromfi húsát elfogyasztó emberen is rezisztencia jöhet létre.

Ezért igény van olyan gyógyászati készítményre, amely kis dózisban hatékonyan gátolja a baromfitenyésztésnél problémát jelentő fertőzéseket. Ilyen tekintetben különösen nagy gazdasági jelentősége van a Pasteurella múltoddá által okozott baromfikolera hatékony kezelésének.

Megvizsgáltuk, hogy az állatgyógyászatban használatos antibakteriális hatású vegyületek közül melyek jöhetnek szóba a fenti fertőzések kezelésére. A 2,6-dimetoxi-4-(szulfanil-amido)-pirimidin (szulfadimetoxin) a legkevésbé toxikus szulfonamidok közé tartozik, amely a szulfakinoxalinnal ellentétben nem károsítja a vérképző szerveket és az érfalat. A 875 562 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokból ismert, hogy szulfonamidok antibakteriális hatása potencirozható trimetoprimmel. Vizsgálataink szerinti — amint az az 1. táblázatból látható — a trimetoprim és a szulfadimetoxin 1:1 tömegarányú keveréke in vitronem gátolja jobban a baktériumok növekedését, mint az egyes komponensek külön-külön.

Azt találtuk, hogy a 2,4-diamino-5- (3’,4’,5’-trimet»xi-benzil)-pirimidin (trimetoprim), a 2,6 -dimetoxi -4 - (szulfanil -amino) -pirimidin(szulfadimetoxin) és a 8-hidroxi-kinolin vagy a 2,4-diamino-5- (3’,4’-dimetoxi-benzil) -pirimidin (diaveridin), a szulfadimetoxin és a 8-hidroxi-kinolin kombinációja hatékony antibakteriális hatást fejt ki a baromfinál leggyakrabban fertőzést okozó baktériumfajtákra.

Jóllehet mindegyik fenti vegyület önmagában is rendelkezik in vitro antibakteriális hatással, a trimetoprimból, diaveridinből és a szulfadimetoxinból igen nagy dózisra van szükség a gátló hatáshoz. A 8-hidroxi-kinolin in vitro már viszonylag kis dózisban hatékony, in vivő alkalmazásakor azonban nem alakul ki a vérplazmában a szükséges terápiás szint. Ezért a szakember számára meglepő, hogy pél· dául Pasteurella múltoddá törzzsel szemben 0,1 pg/ml trimetoprim, illetve diaveridin, 0,1 pg/ml szulfadimetoxin és 0,1 pg/ml 8-hidroxi-kinolin-szulfát együttesen baktericid hatású, in vitro.

Ezt a megfigyelésünket az alábbi kísérleti eredmények támasztják alá. Fenolvőrös-,glukóz levesben (gyártó cég: Difco), leveshígításos módszerrel meghatároztuk a fenti vegyületek és két-, illetve háromkomponensű kombinációk minimális gátló koncentrációértékét (MIC) baromfiból izolált alábbi baktériumtörzsekkel szemben:

A — Staphylococcus aureus

B — Escherichia coli 1

C — Escherichia coli 2

D — Salmonella typhimurium

E — Pasteurella múltoddá

F — Aspergillus fumigatus

Az 1. táblázatban a baktericid hatást biztosító MIC-értéket adjuk meg pg/ml dimenzióban.

-2197986

o	o	o	in	o	o	o	o	o
o	o	o	CM	o	o	IT\	LTv	rd
CM	cm	cm		rd	04

o	o	o	rd	o	O	rd	CM	O
o	LT\	o		o	O
rp	r*d	CM		CM	CM

,Q 'CÖ

MIC-érték, Aig/ml 'Φ

-P

Φ ül 'Φ

X

Φ

M

Cfl

Ή íd 'Φ

-P «5

X

o	o	O	o	o	o	o	o	in
o	o	O	in	o	o	in	LT\	rd
CM	CM	CM		CM	CM

O	o	o	in	o	o	o	o	O
o	in	o	CM	o	o	in	in	rd
CM	rd	CM		CM	CM

o	o	o	in	o	O	O	o	o
o	o	o	CM	O	O	in	in	rH
CM	CM	CM		CM	CM

o	o	o	in	O	O	o	o	m
o	o	o		o	O	r-t	rd
CM	CM	CM		CM	CM

l Φ	φ
						R iá	1 ϋ
						Η 'Φ	Π'Φ	Φ
				R		Ρ Ρ	•Η Ρ	'Φ
				Ή	R	Ο Φ	Η Φ
				K	•rd	Ö >	Ο >	0
				o	Η	•Η φ	R Φ	Ρ
				-P	Ο	ϋ ϋ	Η iá	Η Φ
			•P	Φ	•Ρ	1	Λ!	Ο -Ρ ϋ
			'CÖ	ε φ	φ φ	Η 'Ρ	1 '3	-Ρ'Φ'Φ
				•Hü	SX	Η £>	•Η £>	Φ «Η Ρ
			rd	Ό'φ	•γ-ΡΦ	ο δ	Κ Ö	ΕΗ φ
			3	« Ρ	'Ö &	Ρ '3	Ο'Φ	Ή R f>
			N	«Η Φ	CÖ Φ	ΰ Ρ	Ρ Ρ	Ό Ν Φ
			03	Η >	Ή >	Η d	3	Φ © iá
			\|	3 φ	rd Φ	.£} 60	Ή 60	Ή 1
			fí Ή	Νϋ κ	3Χ Ν	1 Φ ό ε	Λ! Ο ι ε	ΐ·3'£
		tf	rd	©'£	©\3	:ο	co :ο	Ν rd Ö
		Ή	O	S	Φ -ρ	-Ρ	© θ'©
		H	fí	'Φ G	© Ö		φ
		o	•rd	'3	'Φ	rd	'Φ Ρ
ε		-P	X	ε ρ	!η	ε ··	·	εχ t«o
•id	Ö	Φ	1	•π d	Ö 3	Η Η	R ρ	•Η 1 Φ
R	•rd	e	•H	Ρ 60	Ή Μ	Η	•Η	·η ε
P4	Ό	Ή	H	Ρ, Φ	TJ Φ	Ω<-Ρ	Ρ -Ρ	ο. Η :ο
0	•H	Xí	o	ο ε	ή ε	□ 'CÖ	rl'ÍÖ	ο Ο -Ρ
•P	íd	©	Pl	-ρ :ο	fd:o	-Ρ «Η	Ρ «Η	•Ρ ÍH
Φ	Φ			Φ +5	Φ -Ρ	1) rd	Φ Ρ	Φ π3 γΗ
ε		rH	•rd	ε	>	5 &	f> d	ε·π ··
Ή	Ö	3	X	•Η Η	CÚ ι—ι	•d Ν	Λ Ν	•rd c£ rd
	•H	M	1	Ρ ·>	Ή ··	η ©	Η Φ	íd 1 ··
P		©	co	-Ρ γΗ	Ό rd	-Ρ ι	Ρ 1	-P C0 rd

-3197986

Vizsgált anyag

MIC-érték, /Ug/ml

A B C D Ε P baktériuratörzsek esetén diaveridin, szüliaairaetorain és 8-hidroxi-kinolin-s zulíát 1:1:1 tömegarányú keveréke

15 15

0,3 10

Az I. táblázatból jól látható, hogy a vizsgált baktériumtörzsek esetén a találmány szerinti kombinációban a trimetoprim, a diaveridin és szulfadimetoxin a külön-külön mért MIC-értékének 1/40—1/1000 részében, a 8-hidroxi-kinolin-szulfát a külön mért MlC-értékének 1/5—1/10 részében hatékony, in vitro.

A találmány értelmében trimetoprimot, szulfadimetoxint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 8-hidroxi-kinolint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját egymás között (1:1:1) — (1:10:10) tömegarányban vagy diaveridint, szulfadimetoxint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 8-hidroxi-kinolint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját egymás között (1:1:1)-(1:10:

: 10) tömegarányban keverjük össze — adott esetben a gyógyszerkészítésnél és/vagy a premixkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal és adalékanyaggal/anyagokkal.

Az egyes hatóanyagokat gyógyászatilag elfogadható sójuk, illetve savaddíciós sójuk alakjában is alkalmazhatjuk. Például a szulfadimetoxint előnyösen a nátriumsója, a 8-hidroxi-kinolint pedig előnyösen a szulfátja alakjában használjuk.

A hatóanyagokat, illetve gyógyászatilag elfogadható sójukat különösen előnysen azonos tömegarányban keverjük össze.

A szulfadimetoxin, 8-hidroxi-kinolin és a trimetoprim és/vagy a diaveridin keverékét önmagában is beadhatjuk az állatoknak perorálisan, például az ivóvízben feloldva, a takarmányhoz keverve, stb., vagy a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokkal állatgyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.

A találmány szerinti eljárás egyik változata szerint gyógyszerkészítményeket, előnyösen vízben oldható vagy szuszpendálható porkeveréket vagy szuszpenziót állítunk elő. Gyógyászatilag elfogadható vivőanyagként célszerűen cukrokat vagy keményítő-hidrolizátumot alkalmazunk, s a gyógyszerkészítmény különféle adalékanyagokat is tartalmazhat, például vitaminokat, ásványi sókat, nyomelemeket, antioxidánsokat, szuszpendálószereket, emuige? lőszereket, diszpergálószereket stb.

Előnyösen olyan porkeveréket állítunk elő, amely a találmány szerinti hatóanyagok keverékének 15 tömegrész mennyiségét tartalmazza 35 tömegrész gyógyászatilag elfogadható vivőanyag mellett, s e készítményt az állatok. kezeléséhez 100.000 tömegrész ivóvízben oldjuk vagy szuszpendáljuk.

A találmány szerinti eljárás előnyös változata szerint a hatóanyagkeveréket vagy a be15 lőle készített porszerű gyógyászati készítményt a takarmányhoz adjuk hozzá.'Az egyenletes bekeverés biztosítására célszerűen először takarmánypremixet készítünk, s a premixet keverjük a takarmányhoz.

A takarmánypremix készítésénél előnyösen úgy járunk el, hogy az alkalmazott hatóanyagot a premixkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal és/vagy adalékanyaggal/ /anyagokkal keverjük össze. A vivőanyagok például a következők lehetnek: búzaliszt, (takarmányliszt), búzakorpa, kukoricaliszt, olajmentesített rizskorpa, szójaliszt, keményítő, szilíciumdioxid, kaolin, zeolit, kálciumkarbonát stb. Előnyös vivőanyag a szilíciumdioxid ₃Q és a keményítő, például kukorica- vagy burgonyakeményítő. Az adalékanyagok például nyomóelemek, vitaminok, szervetlen sók stb. lehetnek.

A takarmánypremix általában 1—50 tö35 meg% mennyiségben tartalmazza a hatóanyagokat. A premixet többnyire 0,001 — 1 tömeg% mennyiségben keverjük a baromfitáphoz.

A hatóanyagként alkalmazott trimetoprim, diaveridin, szulfadimetoxin és 8-hidroxi-kino⁴θ lin mind ismert, kereskedelmi forgalomban levő vegyület.

A találmány szerint előállított állatgyógyászati készítménnyel a kezelést, illetve a takar45 mányba kevert premixszel az állatok etetését végezhetjük a heveny fertőzés tüneteinek megjelenésekor terápiaként, vagy például naposcsibe kortól kezdve profilaxis céljára.

A találmány szerint előállított készítmény, illetve premix lehetőséget ad á baromfinál fellépő többféle bakteriális fertőzés hatékony leküzdésére. Különleges gazdasági jelentősége van a baromfikolerát kiváltó Pasteurella múltoddá törzsre gyakorolt erőteljes gátló hatás55 nak, mivel a baromfikolerának nincs igazán eredményes specifikus terápiája.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük:

P^éIda kg trimetoprimot, 15 kg szulfadimetoxint, 15 kg 8-hidroxi-kinolin-szulíátot és 450 kg kukoricakeményítőt összekeverünk. A kapott premix 1 tömegrész mennyiségét 100 tömegrész baromfitápba keverjük, és az így nyert táppal etetjük az állatokat.

-4197986

2. példa kg diaveridint, 1 kg szulfadimetoxint, 1 kg 8-hidroxi-kinolin-szulfátot és 60 kg szilíciumoxidot összekeverünk. A kapott premix 1 tömegrész mennyiségét 100 tömegrész baromfitápba keverjük, felhasználás előtt.

3. példa kg trimetoprimot, 10 kg szulfadimetoxint, 10 kg 8-hidroxi-kinolin-szulfátot és 479 kg kukoricakeményítőt összekeverünk. A kapott premix 1 tömegrész mennyiségét 100 tömegrész baromfitápba keverjük, és az így nyert táppal etetjük az állatokat.

4. példa

4,5 g trimetoprimot, 4,5 g szulfadimetoxin-nátriumsót és 7,5 g 8-hidroxi-kinolin-szulfátot 30 g poli (vinil-pirrolidon)-nal és 20 g citromsavval keverünk össze. A porkeveréket 2 liter vízben oldjuk, és 50-szeres hígításban ivóvízként adjuk a baromfinak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás különösen a baromfinál fellépő, bakteriális eredetű fertőzéseket megelőző, illetve gyógyító, szinergetikus hatású állatgyógyászati készítmény és/vagy takarmánypremix előállítására, azzal jellemezve, hogy 2,4-diamino-5-(3’,4’,5’-trimetoxi-benzil)-pirim idint, 2,6-dimetoxi-4-szulfanilamido-pirimidint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és 8ΐθ -hidroxi-kinolint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját egymás között (1:1:1)(1:10:10) tömegarányban vagy 2,4-diamino5- (3’,4’-dimetoxi-benzil)-pirimidint, 2,6-dimetoxi-4-szulfanilamido-pirimidint vagy gyó15 gyászatilag elfogadható sóját és 8-hidroxi-kinolint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját egymás között (1:1:1) — (1:10: 10) tömegarányban — adott esetben a gyószerkészítésnél és/vagy a premixkészítésnél ²θ szokásos vivőanyaggal/anyagokkal és/vagy adalékanyaggal/anyagokkal — összekeverünk.