CH674938A5 - - Google Patents

Description

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CH 674 938 A5

Beschreibung

Gegenstand der Erfindung ist eine veterinärmedizinische Komposition oder Futterprämix mit synerge-tischer Wirkung und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Die erfindungsgemässe Komposition bzw. das Prämix weist eine besonders bei Geflügel auftretenden, von Bakterien, Pilzen, Protozoen verursachten (im weiteren: bakteriellen) Infektionen vorbeugende beziehungsweise diese heilende Wirkung auf.

In der Geflügelzucht können verschiedene Infektionen bakteriellen Ursprungs Tiersterben verursachen; solche Infektionen sind zum Beispiel die Geflügelcholera, die Pneumomykose, die Kokzidiose usw. Das die Wirtschaftlichkeit der Geflügelzucht in besonders hohem Masse beeinflussende Tiersterben bei Tagesküken ist ausserdem meistens auf Infektionen durch Escherichia coli, Salmonella typhimurium und von Fall zu Fall durch Staphylococcus aureus zurückzuführen.

Zur Bekämpfung der obigen Infektionen werden verschiedene Medikamente verwendet.

Aus der ungarischen Patentschrift Nr. 181 027 ist die Kombination von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trime-thoxybenzyl)-pirimidin (Trimethoprim) und N-(2-Chinoxalin)-sulfanylamid (Sulfachinoxalin) bekannt, die zur Behandlung von Geflügelerkrankungen, die durch Bakterien und Protozoen verursacht werden, geeignet ist. Das bekannte Präparat hat den Nachteil, dass das Sulfachinoxalin ziemlich toxisch ist und die blutbildenden Organe und Gefässwände der Tiere in einem bedeutenden Ausmass schädigt. Ausserdem ist das Präparat auch gegen Kokzidiose verhältnismässig wirksam, auf die häufigsten Bakterienstämme wirkt es jedoch nur in relativ hoher Dosis.

Bei Infektionen grösseren Ausmasses werden die Tiere, um die Sterberate zu senken, mit Antibiotika behandelt. Der Nachteil bei der Anwendung der Antibiotika besteht darin, dass sich nach Ablauf einer relativ kurzen Anwendungszeit eine Resistenz herausbildet. Ein weiterer wesentlicher Nachteil ist, dass sich auch bei dem das Fleisch des behandelten Geflügel konsumierenden Menschen Resistenz herausbilden kann.

Daher wird ein Heilpräparat benötigt, welches die bei der Geflügelzucht problematischen Infektionen in kleiner Dosis wirksam hemmt. In dieser Hinsicht hat die wirksame Behandlung der durch Pasteurella multocida verursachten Geflügelcholera besonders grosse wirtschaftliche Bedeutung.

Es wurde untersucht, welche der in der Veterinärmedizin gebräuchlichen Verbindungen mit antibakterieller Wirkung bei der Behandlung der obigen Infektionen in Betracht kommen. Das 2,6-Dimethoxy-4-(sulfanylamido)-pyrimidin (Sulfadimethoxin) gehört zu den am wenigsten toxischen Sulfonamiden, das - in Gegensatz zum Sulfachinoxalin - die blutbildenden Organe und die Gefässwände nicht schädigt. Aus der britischen Patentschrift Nr. 875 652 ist bekannt, dass die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden durch Trimethoprim potenziert werden kann. Eigenen Untersuchungen zufolge hemmt - wie aus Tabelle 1 ersichtlich - das Gemisch aus Trimethoprim und Sulfadimethoxin im Masseverhältnis 1:1 in vitro das Bakterienwachstum besser als die einzelnen Komponenten jede für sich.

Es wurde nun gefunden, dass die Kombination von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimi-din (Trimethoprim) und/oder 2,4-Diamino-5-(3',4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Diaveridin) sowie von 2,6-Dimethoxy-4-(sulfanylamido)-pyrimidin (Sulfadimethoxin) und 8-Hydroxychinolin eine wirksame antibakterielle Wirkung auf die bei Geflügel am häufigsten Infektionen hervorrufenden Bakterienarten ausüben.

Obwohl jede der obigen Verbindungen auch an sich in vitro eine antibakterielle Wirkung besitzt, ist zu der Hemmwirkung eine sehr hohe Dosis an Trimethoprim, Diaveridin und Sulfadimethoxin notwendig. Das 8-Hydroxychinolin ist in vitro bereits in einer relativ geringen Dosis wirksam, bei einer Anwendung in vivo jedoch bildet sich im Blutplasma das erforderliche therapeutische Niveau nicht heraus. Deshalb ist es für den Fachmann überraschend, dass beispielsweise gegenüber dem Stamm Pasteurella multocida in vitro 0,1 (ig/ml Trimethoprim beziehungsweise Diaveridin, 0,1 fig/ml Sulfadimethoxin und 0,1 pg/ml 8-Hy-droxychinolinsulfat zusammen von bakterizider Wirkung sind.

Diese Feststellung wird durch die folgenden Versuchsergebnisse gestützt. In Phenolrot-Glucose Nährboden (Hersteller: Difco) wurden mit der Methode der Reihenverdünnung die minimalen hemmenden Konzentrationswerte (MIC) der obigen Verbindungen und ihrer aus zwei beziehungsweise drei Komponenten bestehenden Kombinationen gegenüber den folgenden aus Geflügel isolierten Bakterienstämmen bestimmt:

A - Staphylococcus aureus B - Escherichia coli 1 C - Escherichia coli 2 D - Salmonella typhimurium E- Pasteurella multocida F - Aspergillus fumigatus

In der Tabelle 1 werden die die bakterizide Wirkung gewährleistenden MIC-Werte in ng/ml angegeben.

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Tabelle 1

Untersuchte Verbindungen MIC-Werte ([ig/ml) im Faiie der Bakterienstämme

A B C D E F

Trimethoprim

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100

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Diaveridin

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150

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Sulfadimethoxin

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8-Hydroxychinolinsulfat

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Gemisch aus Trimethoprim und Sulfadimethoxin

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im Masseverhältnis 1:1

Gemisch aus Diaveridin und Sulfadimethoxin

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im Masseverhältnis 1:1

Gemisch aus Trimethoprim und 8-Hydroxychinolin

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sulfat im Masseverhältnis 1:1

Gemisch aus Diaveridin und 8-Hydroxychinolinsulfat

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im Masseverhältnis 1:1

Gemisch aus Trimethoprim, Sulfadimethoxin und

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8-Hydroxychinolinsulfat im Masseverhältnis 1:1

Gemisch aus Diaveridin, Sulfadimethoxin und

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8-Hydroxychinolinsulfat im Masseverhältnis 1:1

Aus der Tabelle 1 ist gut ersichtlich, dass im Falle der untersuchten Bakterienstämme in der erfin-dungsgemässen Kombination das Trimethoprim, das Diaveridin und das Sulfadimethoxin zu 1/40-1/1000 Teil der für sich gemessenen MIC-Werte, das 8-Hydroxychinolinsulfat zu 1/5-1/10 Teil des für sich gemessenen MlC-Wertes in vitro wirksam sind.

Im Sinne der Erfindung werden im allgemeinen 1-100 Masseteile Trimethoprim und/oder 1-100 Masseteile Diaveridin, weiterhin 1-100 Masseteile Sulfadimethoxin und 1-100 Masseteile 8-Hydroxychinolinsul-fat, gegebenenfalls zusammen mit bei der Arzneimittelherstellung und/oder der Prämixherstellung gebräuchlichen Trägerstoffen und Zusatzstoffen, miteinander vermischt.

Die einzelnen Wirkstoffe können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze beziehungsweise ihrer Säureadditionssalze verwendet werden. Beispielsweise wird das Sulfadimethoxin vorzugsweise in Form seines Natriumsalzes, das 8-Hydroxychinolin hingegen vorzugsweise in Form seines Sulfats angewandt.

Die Wirkstoffe beziehungsweise ihre physiologisch verträglichen Salze werden besonders vorteilhaft in gleichem Masseverhältnis miteinander vermischt.

Das Gemisch von Sulfadimethoxin, 8-Hydroxychinolin, Trimethoprim und/oder Diaveridin kann den Tieren auch an sich peroral, zum Beispiel im Trinkwasser gelöst oder dem Futter beigemischt, verabreicht werden, oder es wird mit den bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Trägerstoffen zu veterinärmedizinischen Präparaten formuliert.

Gemäss einer Variante des erfindungsgemässen Verfahrens werden Arzneimittelpräparate, vorzugsweise in Wasser lösliche oder suspendierbare Pulvergemische oder Suspensionen, hergestellt. Als physiologisch verträgliche Trägerstoffe werden zweckmässig Zucker oder Stärkehydroiysat verwendet, und das Arzneimittelpräparat kann auch verschiedene Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Vitamine, Mineralsalze, Spurenelemente, Antioxydanten, Suspendiermittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel usw. enthalten.

Vorteilhaft ist es, ein Pulvergemisch herzustellen, das neben 35 Masseteilen physiologisch verträglichem Trägerstoff das erfindungsgemässe Wirkstoffgemisch in einer Menge von 15 Masseteilen enthält. Dieses Präparat wird zur Behandlung der Tiere in 100 000 Masseteilen Trinkwasser gelöst oder suspendiert.

Gemäss einer weiteren vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Wirkstoffgemisch oder das daraus hergestellte pulverartige Heilpräparat dem Futter zugesetzt. Um ein gleichmässiges Untermischen zu gewährleisten, ist es zweckmässig, zuerst einen Futterprämix herzustellen, und diesen dann unter das Futter zu mischen.

Bei der Herstellung des Futterprämixes wird zweckmässig so verfahren, dass man die verwendeten Wirkstoffe mit bei der Prämixherstellung gebräuchlichen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen vermischt. Es können beispielsweise folgende Trägerstoffe verwendet werden: Weizenmehl (Futtermehl), Weizenkleie, Maismehl, entölte Reiskleie, Sojamehl, Stärke, Siliziumdioxyd, Kaolin, Zeolith, Kalziumcar-bonat usw. Vorteilhafte Trägerstoffe sind das Siliziumdioxyd und die Stärke, zum Beispiel Mais- oder Kartoffelstärke. Die Zusatzstoffe können zum Beispiel Spurenelemente, Vitamine, anorganische Salze usw. sein.

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Der Futterprämix enthält die Wirkstoffe im allgemeinen in einer Menge von 1-50 Masse-%. Der Prämix wird dem Geflügelfutter meistens in einer Menge von 0,001-1 Masse-% beigemischt.

Die als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen Trimethoprim, Diaveridin, Sulfadimethoxin und 8-Hydroxychinolin sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen.

Mit dem erfindungsgemässen veterinärmedizinischen Präparat können die Tiere bei Auftreten der Symptome einer akuten Infektion therapeutisch behandelt beziehungsweise mit dem dem Futter beigemengten Prämix gefüttert werden, oder man verwendet das Präparat zum Beispiel bei Tagesküken für prophylaktische Zwecke.

Das erfindungsgemäss hergestellte Präparat beziehungsweise Prämix ermöglichen die wirksame Bekämpfung mehrerer, bei Geflügel auftretender bakterieller Infektionen. Besondere wirtschaftliche Bedeutung hat die auf den die Geflügelcholera verursachenden Stamm Pasteurella multocida ausgeübte energische Hemmwirkung, da es für die Geflügelcholera keine wirklich erfolgreiche spezifische Therapie gibt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne dadurch den Schutzumfang zu beschränken.

Beispiel 1

15 kg Trimethoprim, 15 kg Sulfadimethoxin, 15 kg 8-Hydroxychinolinsulfat und 450 kg Maisstärke werden miteinander vermischt. 1 Masseteil des erhaltenen Prämixes wird in 100 Masseteile Geflügelnahrung gemischt, und die Tiere werden mit dem so gewonnen Futter gefüttert.

Beispiel 2

1 kg Diaveridin, 1 kg Sulfadimethoxin, 1 kg 8-Hydroxychinolinsulfat und 60 kg Siliziumdioxyd werden miteinander vermischt. 1 Masseteil des erhaltenen Prämixes wird in 100 Masseteile Geflügelnahrung gemischt, bevor sie Verwendung findet.

Beispiel 3

4,5 g Trimethoprim, 4,5 g Sulfadimethoxin-natrium und 7,5 g 8-Hydroxychinolinsulfat werden mit 30 g Polyvinylpyrrolidon und 20 g Zitronensäure vermischt. Das Pulvergemisch wird in 2 Liter Leitungswasser gelöst und dann im Trinkwasser des Geflügels auf 100 Liter verdünnt.

Beispiel 4

4,5 g Trimethoprim, 4,5 g Sulfadimethoxin-natrium und 4,5 g 8-Hydroxychinolinsulfat werden mit 20 g Polyvinylpyrrolidon und 20 g Weinsteinsäure vermischt. Das Pulvergemisch wird in 2 Liter Leitungswasser gelöst und dann im Trinkwasser des Geflügels auf 100 Liter verdünnt.

Claims (6)

Patentansprüche

1. Eine den besonders bei Geflügel auftretenden bakteriellen Infektionen vorbeugende bzw. diese heilende veterinärmedizinische Komposition oder ein Futterprämix mit synergetischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie bzw. es 1 bis 100 Masseteile 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und/oder 1 bis 100 Masseteile 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, weiterhin 1 bis 100 Masseteile 2,6-Dimethoxy-4-sulfany!amidopyrimidin oder dessen physiologisch verträgliches Salz und 1 bis 100 Masseteile 8-Hydroxychinolin oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz enthält.

2. Komposition bzw. Prämix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie bzw. es bei der Arzneimittelherstellung und/oder bei der Prämixherstellung gebräuchliche Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe enthält.

3. Komposition bzw. Prämix nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie bzw. es die Wirkstoffe im gleichen Masseverhältnis enthält.

4. Verfahren zur Herstellung der Komposition oder des Prämix nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 100 Masseteile 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin und/oder 1 bis 100 Masseteile 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, weiterhin 1 bis 100 Masseteile 2,6-Di-methoxy-4-sulfanylamido-pyrimidin oder dessen physiologisch verträgliches Salz und 1 bis 100 Masseteile 8-Hydroxychinolin oder dessen physiologisch verträgliches Säureadditionssalz vermischt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Arzneimittelherstellung und/oder bei der Prämixherstellung gebräuchliche Trägerstoffe und/oder Zusatzstoffe mit vermischt werden.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffe im gleichen Masseverhältnis vermischt werden.

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