DE3782182T2 - Azacycloalkanderivate, absorptionspromotoren, die die derivate als effektiven inhaltsstoff enthalten und aeusserlich anzuwendende praeparate, die absorptionspromotoren enthalten. - Google Patents

Azacycloalkanderivate, absorptionspromotoren, die die derivate als effektiven inhaltsstoff enthalten und aeusserlich anzuwendende praeparate, die absorptionspromotoren enthalten.

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DE3782182T2
DE3782182T2 DE8787200183T DE3782182T DE3782182T2 DE 3782182 T2 DE3782182 T2 DE 3782182T2 DE 8787200183 T DE8787200183 T DE 8787200183T DE 3782182 T DE3782182 T DE 3782182T DE 3782182 T2 DE3782182 T2 DE 3782182T2
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Mikio Nakashima
Masaru Saita
Michinori Sakai
Yuji Shimozono
Masayoshi Tsuji
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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Azocycloalkanderivate, die die Permeabilität und die eindringende Leistung anderer Arzneimittel steigern und eine geringe reizende Wirkung auflebendige Körpermembrane ausüben, mit geringer systematischer Toxizität, und ebenfalls absorptionsfördernde Mittel, die die vorgenannten Derivate als wirksamen Bestandteil enthalten. Die Verbindungen dieser Erfindung, Azocycloalkane, sind nicht nur für Arzneimittel, sondern auch für Kosmetika, landwirtschaftliche Chemikalien, Insektizide und ähnliche Mittel, die keine Arzneimittel sind, brauchbar, sowie als Mittel zur Förderung der Eindringung von Arzneimitteln.
    • 2. Vorheriger Stand der Technik
  • Absorptionsfördernde Mittel, die bisher bekannt sind, umfassend die organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid und Pyrrolidon, 1-n-Dodecylazocyclo-heptan-2-on (Azon) und ähnliche, wie in der japanischen Patentveröffentlichung zur Einsichtnahme Gazette 52-1035, und N(2-Hydroxy-Äthyl) Pyrrolidon und ähnliche, wie in der japanischen Patentveröffentlichung zur Einsichtname Gazetten 60-13711 und 60-36423. Weitere Hintergrundkenntnisse sind EP-A- 2114251, DE-A-871154, DE-A-2114295, DE-A-2117240, US-A-3281425, GB-A- 2 118438, GB-A-2118553 zu entnehmen. Außerdem nennt "Z. hur. abshchei Khim. 30, 4108 (1960" 1- (2- Propylthioenthyl)azocyclopentan-2-on, jedoch wie die vorgenannten Techniken erschließt, noch suggeriert dies ebensowenig etwas in bezug auf die absorptionsfördernde Wirkung, die die Bestandteile dieser Erfindung ausüben.
  • [Probleme, die möglicherweise von dieser Erfindung gelöst werden können].
  • Neuerlich ist das Interesse an der Entwicklung pharmazeutischer Mittel gestiegen, die die perkutane Absorption fördern. Der Grund dafür ist, daß falls Arzneimittel vorgeschrieben worden sind, von denen angenommen wird, daß sie eine topikale oder systemische pharmazeutische Wirkung haben, die Wirkung dieser Arzneimittel verlängerbar ist, die Absorptionsgeschwindigkeit dieser Arzneimittel einfach geändert werden kann, das Vermeiden von Nebenwirkungen, die durch eine Überdosierung ausgelöst werden, möglich ist, und die Folgen für den Metabolismus einer ersten Leberpassage, wie dies bei der oralen Verabreichung auftritt, beschränkt sind, wodurch eine wirksame Anwendung von Arzneimitteln mit vergleichbarem Risiko ermöglicht wird, sogar falls dieser bei der Verwendung Leberprobleme auslösen können. Weil normale Körperhaut eine natürliche Schutzwirkung gegen äußere Reize aufweist, wird angenommen, daß es relativ schwierig ist, Arzneimittel durch die Haut absorbieren und eindringen zu lassen. Sogar falls Arzneimittel in Form einer Salbe, Creme, Lotion, eines Gels oder Heftpflasters ist es zur Zeit schwierig, Arzneimittel in einfacher Weise in ausreichendem Maße absorbieren zu lassen, so daß dem gewünschten medizinalen Erfordernis entsprochen wird.
  • Es gibt verschiedene Arzneimittel, die nur mit Mühe durch eine lebendige Körpermembran durchdringen oder eindringen, sogar wenn diese perkutan, oral, rektal, palatal, nasal oder sublingual verabreicht werden. Somit weisen sie eine geringe biologische Verfügbarkeit auf. Dementsprechend ist nach absorptionsfördernden Mitteln gesucht, die die Permeabilität von Arzneimittel durch lebendige Körpermembrane, wie die Haut, stark fördern und die befriedigende pharmazeutische Effekte bei Verwendung in einer praktischen Konzentration aufweisen, die eine geringe topikale und systemische Toxizität aufweisen und besonders brauchbar und sicher sind.
  • Die augenblicklich bekannten absorptionsfördernden Mittel sind noch nicht ausreichend zufriedenstellend, um die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln zu verbessern, die durch lebendige Körpermembrane schlecht permeabel und penetrierend sind, und außerdem wirken einige von ihnen reizend auf die Haut und verursachen eine Färbung des Gewebes und weisen bemerkenswerte Nebenwirkungen bei wiederholter Verabreichung auf. Aus diesem Grunde sind sie beschränkt in der allgemeinen Anwendung und Verwendungsweisen, wodurch das Problem ihres praktischen Ziels ungelöst bleibt.
  • Die gegenwärtigen Erfinder haben ausführliche Studien durchgeführt, um Verbindungen zu entwickeln, die besonders sicher sind und eine hervorragende absorptionsfördernde Wirkung bei einer praktischen Konzentration aufweisen, die höher als bei den bislang bekannten Dimethylsulfoxid- und Azocycloalkanderivaten ist. Das Ergebnis ihrer Studie wies nach, daß die gewünschten Verbindungen Azocycloalkanderivate sind, bei denen eine oder zwei der Etherbindungen, Thioetherbindungen, oder Aminobindungen an der N- Stelle substituiert werden, oder Azocycloalkanderivate, bei denen eine Methylenkette durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ersetzt ist. Die gewünschten Verbindungen sind vollständig zum Zweck der Erfindung geeignet und bilden die Verbindungen schlechthin dieser Erfindung.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft spezifische Azocycloalkanderivate und ebenfalls absorptionsfördernde Mittel, die als wirksamen Bestandteil wenigstens eine Verbindung der genannten spezifischen Azocycloalkanderivate enthalten, wiedergegeben mit der nachstehenden Formel (I):
  • dabei sind B, R, R', n und m, wie in den unabhängigen Ansprüchen 1 und 4 spezifiziert.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können mit einem guten Ertrag nach den nachfolgenden Methoden oder sogar nach anderen bekannten Methoden zubereitet werden.
  • Die Methoden für die Zubereitung dieser Erfindung sind nachstehend folgendermaßen erläutert.
    • ZUBEREITUNG 1
  • Die Reihenfolge der chemischen Reaktionen für die Bereitung der Verbindungen dieser Erfindung ist nachstehend angegeben: Alkali-Katalysator Dehalogenierendes Mittel
  • wobei M ein Alkali-Metallion darstellt, X ein Halogenatom, Mesyloder Tosylgruppe wiedergibt, R ist -SR'' (worin R'' wie vorher definiert enthalten ist), R'; B, m und n kommen in der jeweils vorstehend definierten Form vor, und wobei A = CH&sub2;. Mehr im einzelnen wird eine Verbindung (11) bei einer Temperatur zwischen 0-300º C, vorzugsweise 0-100º C für die Dauer von etwa 0,5-2,0 Stunden behandelt, in Gegenwart oder Abwesenheit einer Stickstoffatmosphäre in einem Lösungsmittel das nicht an der Reaktion beteiligt ist (wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) und in Gegenwart von entweder einem Alkali-Katalysator oder einem Zwischenschicht- Übertragungskatalysator wie Tetra-n-butylamonium Wasserstoffsulfat, um Verbindung (III( herzustellen. Verbindung (III) wird mit einem Dihalogenalkan in einem übermäßigen Molarverhältnis, damit Verbindung (IV) synthetisiert wird. Die somit synthetisierte Verbindung wird danach mit einem Thiol oder einem Amin bei einer Temperatur zwischen 0-300º C, vorzugsweise 0-100º C, für die Dauer von etwa 0,5 Stunden bis 3 Tagen in Anwesenheit der Abwesenheit einer Stickstoffatmosphäre, in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid), das nicht an der Reaktion beteiligt ist und in Anwesenheit eines dehalogenierendes Mittel (wie 1,5-Diazobicylco- [4,3,0]nonen-5 (DBN) oder 1,8-diazobicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), wobei die Endverbindung (I) erhalten wird.
    • ZUBEREITUNG 2
  • Wie mit der nachfolgenden Reaktion angegeben: Radikal Polymerisationsinitiator
  • wobei R = -SR'' und A ist CH&sub2;, R', R'', B, m, und n kommen in der vorstehend definierten Weise vor. Verbindung (V) wird mit einem Thiol bei einer Temperatur zwischen 0-150º C für die Dauer von ungefähr 2-18 Stunden in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Stickstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel (wie Benzol oder Xylol) behandelt, das nicht an der Reaktion beteiligt ist und in Anwesenheit eines bekannten Initiatormittels für Radikalpolymerisation (wie Benzoylperoxid oder Azobisisobutyronitril), und Endverbindung (I) herzustellen.
    • ZUBEREITUNG 3
  • Wie angegeben von der nachfolgenden Reaktion Alkali-Katalysator
  • wobei X ein Halogenatom, Mesyl- oder Tosylgruppe wiedergibt, R ist - OR'' und A ist CH&sub2; (R', R'', B, m, n kommen in der jeweils vorstehend angegebenen Weise vor). Die Zwischenverbindung (IV) wie nach Zubereitung I synthetisiert, wird mit einem Alkohol bei einer Temperatur zwischen 0-300º C, vorzugsweise 0-100º C für die Dauer von etwa 2-10 Stunden, in einem alkoholischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittel (wie Benzol, Xylol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid) behandelt, das nicht an der Reaktion teilnimmt, und in Anwesenheit eines Alkali-Katalysators (wie Natriumalkoholat, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid), um die Endverbindung (I) herzustellen.
    • ZUBEREITUNG 4
  • Wie angegeben von der nachfolgenden Reaktion Dehalogenierendes Mittel oder Alkali-Katalysator Dehalogenierendes Mittel oder Alkali-Katalysator
  • wobei M ein Alkalimetall darstellt, X ein Halogenatom, Mesyloder Tosylgruppe darstellt, R ist -SR'', -OR'' (R'' wie vorstehend definiert) und R',A, B, m und n kommen in ihrer jeweils vorstehend definierten Form vor. Die Endverbindung (I) kann mit einem guten Ertrag nach einer herkömmlichen Methode für die Alkylierung der N-Position erhalten werden.
    • BEREITUNG 5
  • Wie angegeben von der nachfolgenden Reaktion:
  • wobei R, R', A, B, m, und n jeweils vorkommen wie oben definiert, die Verbindung (VII) wird mit einem Alylamin behandelt, so daß das Endprodukt (I) erhalten werden kann. Die Arzneimittel, die zusammen mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind Mittel die eine geringe Permeabilität oder Eindringfähigkeit durch lebendige Körpermembranen aufweisen. Sie umfassen Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Antimikrobialmittel, Antifungalmittel, nicht-steroidale Entzündungshemmende Mittel, steroidale Entzündungshemmende Mittel, Karzinostatika, psychotropische Arzneimittel, Lokalanästhetika, Anti- Parkinson- Arzneimittel, Sexhormon-Arzneimittel, Anti-Sudorific- Mittel, Anti-Alergen-Mittel, Anti-Rheuma-Mittel, Hyposensitive Mittel, Vasolidatoren, Kapillarstabilisatoren, Skelettmuskelentspannungsmittel, Anti-emetics, anti-psoriatische Arzneimittel, Hautweichmacher, lindernde Mittel, Prostaglandine, fettlösbare Vitamine, Enzyme, Peptidhormone und Antidiabetes- Arzneimittel.
  • Beispiele von Arzneimittel, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind folgende:
    • 1 Antibiotika
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Antibiotika des Typs Penizillin wie Penizillin G, Penizillin V, Methilzin, Oxazillin, Cloxazillin, Ampizillin, Hetazillin, Ciclazillin, Amoxillin, Carbenizillin und Sulbenizillin; Antibiotika des Typs Kephalospollin sowie Kephaloridin, Kephalotin, Kephalozin, Kaphaglyzin und Kephalexin; Antibiotika des Typs Aminoglyzin wie Streptomyzin, Kanamyzin, Dibekazin, Gentayzin und Fradiomyzin< Antibiotika des Typs Tetrazyklin wie Oxytetrazyklin und Minozyklin; Antibiotika des Typs Makrolid wie Erythromyzin, Leukomyzin und Josmyzin; Antibiotika des Typs Lincomyzin wie Lincomyzin, Clindamyzin und Lincomyzin; und die anderen wie Chloramphenico, Mikamyzin, Gramicidin, Gramicidin 5, Capreomyzin, Cycloserin, Enviomyzin, Rifampizin, Nystatin, Trichomyzin, Amphoterizin B, Griseofulvin, Variotin, Pyrrolmitrin, Siccanin, Nitrofurantoine, 5-iotide-2-deoxyuridin, Kephamyzin, Phosphomyzin oder N-formimidoylthienamyzin-1-Hydrat.
    • 2. Chemotherapeutische Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Sulfamide für den äußerlichen Gebrauch wie Mafenidazetat, Sulfadiazin, Sulfadiazin Silber, Sulfamethoxazol Natrium, Sulfisomidin, Sulfisomidin Natrium oder Nalidixic Säure.
    • 3. Bakteriostatika oder Antimikrobenmittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Iodin, Povidon Iodin, diiodohydroxypropan, Benzalkoniumchlorid, Methylrosaniliniumchlorid, Hexachlorophen, Chlorohexaidin oder Benzoylperoxidtolnaphthat.
    • 4. Antifungizidmittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Naphthiomat, Clotrimazol, Griseofulvin, Siccanin, Trichomyzin, Nystatin, Pyrrolnitrin, Examalmid, Coloconalzol, Hydrochlorid, Isoconazol, Nitrat, Econazol Nitrat, Oxiconazol Nitrat, Sulcanozol Nitrat, Miconazol, Thioconazol, Tolziklat, Variotin, Haloprogin, Phenyl-11-iodo-10undecynoat, Bifonazol, Naphthiphin, Ketoconazol oder Cyclopirox Olamin.
    • 5. Nicht-Steroide Entzündungshemmende Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Salizylsäure, Aspirin, Acettaminofen, Aminopyrin, Antipyrin, Oxyfen butazon, Sulpyrin, Indemethazin, Dicyclofenac Natrium, Ibuprofen, Sulindac, Naproxen, Ketoprofen, Etofenamat, Salizaylamid, TriÄthanolaminesalizylat, Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Colchizin, Bufexamac, Allopurinol, Oxipurinol, Ibufenac, Fenbufen, Duflunisal, Alclofenac, Phenylbutazon, Mefenaminsäure, Phenoprofen, Bendazac, Piroxicam oder Flurbiprophen.
    • 6. Steroide Entzündungshemmende Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Amcinonid, Predinsolonazetat, valerat, Diflucortolonvalerat, Betamethasonvaleratm betamethasonazetat, Decamethasonazetat, Betamethaso dipripionat, Dexamethason, triamcionolon acetonid, Hydrocortison, Flumethason pivalat, Fluocononid, Fluocinolon acetonid, Fluormetholon, Fludroxycortid, Predisolon, Clobetasol propionat, Beclomethason propionat, Betiamethason, Methyl Prednisolon, Methyl Prednisolon Aztat oder Hydrocortison Butyrat.
    • 7. Karzinostatika
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt 5-Fluorouracil, 6mercaptopurin, Methtotrexat, Bleomyzin, Mitomyzin C, Adriamyzin, Carboquon, Chromomyzin A, L-asparaqinase, Picibanil, Viblastin und Vincristin.
    • 8. Psychotrope Arzneimittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt: Chlopromazin, Chlordiazepoxid, reserpin, Etizolam, Oxazolam, Mexazolam oder haloxazolam.
    • 9. Lokale Anästhetika
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Benzocain, Procain, Propoxicain, Dibucain, Lidocain, Mepivacain, Buopivacain oder Tetracain.
    • 10. Anti-Parkinson-Mittel
  • Dieses [pharmazeutische Mittel] umfaßt L-Dopa oder Clorzoxanon.
    • 11. Sexhormon-Arzneimittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Estrogen, Androgen, Estradiol, Testsosteron oder Progesteron.
    • 12. Anti-Sudorific-Arzneimittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Propanthelin Bromin, Scopolamin oder Acyloxamethylammoniumsalz.
    • 13. Anti-Allergen-Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Natriumcromoglikat oder Ketotiphen.
    • 14. Anti-rheumatische Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Acetobutolol, Alprenolol, Indenolol, Carteolol, Bucomolol, Bufetolol, Bupranolol, Propanolol oder Pindolol.
    • 15. Hypotensitive Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Reserpin, Rescinnamin, Rauwolfia Alkaloid, Clonidin, Prazosin, Dihydroergotoxin mesylat, Meticrane, Methyldopa, Guanethidin oder Betanidin.
    • 16. Vasolidatoren
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Efloxat, Etafenon, Oxyfedrin, Carbocromen, Dilazep, Diltioazem, Trimetazidin, Pentaerythrityl Tetranitrat, Dipyridamol, Isosorbid Dinitrat, Trapidil, Nitroglyzerin, Nifedipin, Prenylamin, Molsidomin, Trolnitrat, Inositol, Hexacontinat, Isoxsuprin, Nylidrin nicametat, Cyclandelat, Cinnarizin, Nicotinylalkohol oder Hepronicat.
    • 17. Kapillarstabilisatoren
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Rutin.
    • 18. Skelettmuskel-entspannende Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Diazepam.
    • 19. Enti-Emetika
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Chloprozamin.
    • 20. Anti-psoriatische Arzneimittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Methoxsalen.
    • 21. Hauterweicher oder lindernde Mittel
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Hydroquinon, Ureum, Heparin oder Chondroitinsulfat.
    • 22. Prostaglandin
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Prostaglandin F2, Prostazyklin, Prostaglandin E1, Prostaglandin E2, 7- Thiaprostaglandin E1, 16,17,18,19,20-Pentanol-15-cyclohexyl thiaprostaglandin E1, 16,17,18,19,20-Pentanol-15-cyclopentyl-7- Thiaprostaglandin E1, 16,16- D imethyl-7-thiaprostaglandin E1, 16,17,18,19,20-Pentanol-15cyclohexyl-7-thiaprostaglandin E1, 16,16-dimethyl- delta 2prostaglandin E1, 7- Fluoroprostazyklin, 5-Fluoroprostazyklin, 16,17,18,19,20-Pentanol-15- Cycrohexylprostazyklin oder 16,17,18,19,20-Pentanol-15- cycropentylprostazyklin.
    • 23. Fettlösliche Vitamine und wasserlösliche Vitamine
  • Die wasserlöslichen Vitamine umfassen Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Nikotinsäure, Nikotinamid, Pantithensäure, Biotin, Vitamin B12, Vitamin C, Lipoinsäure und Inositol. Die fettlöslichen Vitamine umfassen Vitamin A, Vitamin D, Vitamin D2, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K1, Vitamin K2, Ubiquinon, Vitamin F, 1- alpha , 25-dihydroxy cholecalciferol, 1,25-Dihydroxy Vitamin D3, 1 alpha -Hydroxy-Vitamin D3, 1,24-Dihydroxy Vitamin D3, 24, 25- Dihydroxy-Vitamin, 1 alpha ,25-Dihydroxy Vitamin D3- 26,23-Lakton und 25-Dihydroxy Vitamin D3-26,23-Lakton.
    • 24. Enzym-Zubereitungen
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Trypsin, Papain, Protease, Lysozym, Streptokinase, Plasmin, Urokinase, Hyaluronidase, alpha - Chymotrypsin, Serrathiopeptidase, Bromelain oder Semialkalipeptidase.
    • 25. Peptidhormone
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt Insulin, Angiotensin, Vasopressin, Felypressin, Protirelin, Gonadotropin Hormon, Corticotropin, Prolaktin, Somatoropin, Thyrotropin, Luteinisierendes Hormon, Calcitonin, Kallikrein, Glukagon, Oxytozin, Gastrin oder Sekretin.
    • 26. Anti-Diabetika
  • Dieses pharmazeutische Mittel umfaßt glibenclamid oder Gliclazid.
    • 27. Sonstige
  • Kardiotonische Arzneimittel, Hustenmittel, schleimlösende Mittel, Interferon und Interleuzin.
  • Die Bestandteile dieser Erfindung, bei Verwendung als absorptionsförderndes Mittel können in jeder gewünschten Menge den vorstehend genannten Arzneimitteln beigefügt werden, werden jedoch vorzugsweise in einer sicheren und wirksamen menge zwischen 0,0001 bis 25%, vorzugsweise 0,01 bis 20% von der Gesamtzusammensetzung.
  • Das absorptionsfördernde Mittel dieser Erfindung und der Arzneimittel können vermischt werden, mit nachfolgender Gestaltung als Suppositorium, Heftpflaster, Tape, Kataplasma, Paste, Salbe, Gel, Creme, Lotion, Schmiersubstanz, Trockensirup, Aerosol, Tablette, Granulat oder Film für die Verwendung als äußere Medizin für die Anwendung auf der Haut, dem Haar oder den Nägeln oder für die Verwendung als eine Zubereitung für die Anwendung an anderen lebendigen Hautmembranen und dergleichen, wobei diese Zubereitung ebenfalls ein oral verabreichtes Arzneimittel, Suppositorium, über den Gaumen verabreichtes Arzneimittel, vaginal verabreichtes Arzneimittel, nasal verabreichtes Arzneimittel oder eine Augenlotion umfassen kann. Bevor die Gestaltung erfolgt, kann das vorgenannte Gemisch oder die vorgenannte Zusammensetzung in andere Bestandteile inkorporiert werden, je nach der Form des zu erhaltenden Arzneimittels.
  • Als Beispiel für den Fall, daß die Zusammensetzung als Salbe gebildet wird, kann es vorher beispielsweise in Bienenwachs, ein pflanzliches Öl, Lanolin, Borsäure, weißes Vaselin (Vaselin®) inkorporiert werden. Wenn die Zusammensetzung als ein Creme Mittel verwendet werden soll, kann es beispielsweise in ein Öl, ein Fett, Wachs, höhere Fettsäuren und/oder höhere Alkohole inkorporiert werden. In der Bereitung einer Lotion aus der Zusammensetzung kann die Zusammensetzung beispielsweise in Äthanol, Glyzerin und/oder Butylenglykol inkorporiert werden. Um ein gelöstes Arzneimittel zuzubereiten wird die Zusammensetzung für gewöhnlich in beispielsweise Äthanol, gereinigtes Wasser und/oder Glykol inkorporiert werden. Um ein suspendiertes Arzneimittel auf zubereiten, wird die Zusammensetzung in beispielsweise Tragranth, Accacia Gummilösung, Natriumalginat, Gelatine, Methylzellulose und/oder CMC inkorporiert werden. Um ein Suppositorium zuzubereiten, kann die Zusammensetzung in beispielsweise Kakaobutter, Palmöl, Kokosöl und/oder Vaselin® inkorporiert werden. Um ein Arzneimittel in Tabletten- oder Granulatform oder dergleichen zuzubereiten, kann die Zusammensetzung mit beispielsweise Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, kristalliner Zellulose und/oder Stärke inkorporiert werden, die normalerweise als Basis angewandt wird. Um ein Arzneimittel in Form eines Films zuzubereiten, kann die Zusammensetzung beispielsweise auch in Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol inkorporiert werden.
  • Die somit inkorporierten Zusammensetzungen enthalten die pharmazeutische Basis, das absorptionsfördernde Mittel dieser Erfindung, und das Arzneimittel kann nach einer herkömmlichen bekannten Methode hergestellt werden.
    • VORZUGSAUSFÜHRUNGEN
  • Diese Erfindung wird deutlicher aus den nachfolgenden nichterschöpfenden Beispielen hervorgehen:
    • Beispiel I
  • 1,11 g N-Vinyl-2-Pyrrolidon, 1,60 g n-Nonylmerkaptan, 8,0 mg azobisisobutyronitril und 20 ml Benzol wurden gemischt zusammengefügt und nach dem Rühren bei Refluxtemperatur 2-3 Stunden lang erwärmt. Das resultierende Reaktionsgemisch (flüssiger Zustand) wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, getrennt vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck und danach schließlich destilliert, um 2,01 g eines farblosen 1-[2-(n- nonylthio)ethy1]azocyclo-penton-2on zu erhalten.
  • Die letztendliche Destillation wurde mit einem rotierenden Glasrohr- Ofen GTO-250R erhalten, hergestellt von Shibata Kagagku Kikai K.K. (Shibata Chemical Apparatus Co. Ltd.), Japan. Die Temperatur und der Druck, wobei die Destillation durchgeführt wurde, sind nachstehend der Einfachheit halber unter "Säulentemperatur" wiedergegeben.
  • Die so erhaltene farblose Verbindung hatte die nachfolgenden äußeren Merkmale, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 122-127ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub9;NOS
  • Theoretisch: C 66.37, H 10.77, N 5,16
  • Praktisch: C 66.43, H 10.62, N 5,20
    • Beispiel 2
  • Ein Gemisch aus 1,32 g 60% Natriumhydrid und 100 ml Trockentoluol wurde tropfenweise in eine Lösung aus 3.39 g Azocycloheptan-2-on in Toluol inkorporiert, unter Rücklaufkühlung 1 Stunde erwärmt und danach in 22.0 g 1,6-Dibromohexan und erneut unter Reflux 12 Stunden lang erwärmt, um ein Reaktionsgemisch zu erhalten. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck abgetrennt und danach letztendlich destilliert, um eine hellgelbe Substanz zu erhalten. Die somit erhaltene Substanz wurde einem Gemisch aus 6.24 g n- Pentylmerkaptan, 5,47 g 1,8- Diazobicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU) und 100 ml Benzol beigemischt, wonach das Ganze unter Reflux auf 40-60ºC 5 Stunden lang erwärmt wurde, extrahiert mit Ethylazetat, gewaschen mit Wasser, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck abgetrennt und danach schließlich destilliert, um 6,24 g eines farblosen 1-[6-(n-Pentylthio)hexyl]azocyclo-pentan-2-on zu erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 146-150ºC/0,4 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;NOS
  • Theoretisch: C 68.17, H 11.10, N 4,68
  • Praktisch: C 68.20, H 11.29, N 4,75
    • Beispiel 3
  • 1,29 g 1-(2-Hydroxyethyl)-2-Pyrrolidon, 4,14 g n-Nonylbromid, 2,24 g Kaliumhydroxid in Pulverform und 30 ml Dimethylsulfoxid wurden gemischt zusammengefügt und bei Raumtemperatur einen ganzen Tag gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Chlormethan extrahiert, und danach wurde das somit erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um 2,37 g eines farblosen 1-[2-(nnonyloxy)ethyl]azocyclopentan-2-on zu erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 109-115ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub2;
  • Theoretisch: C 70.54, H 11.44, N 5,48
  • Praktisch: C 70.37, H 11.58, N 5,39
    • Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 0,93 g 60% Natriumhydrid und 100 ml Trockentoluol wurde tropfenweise in 3,00 g n-Octylalkohol inkorporiert, unter Reflux-Kühlung 1 Stunde lang erwärmt und danach in 14,1 g 1,3-Dibromopropan inkorporiert und danach erneut unter Reflux 12 Stunden lang erwärmt, und danach filtriert, um die unlöslichen Stoffe zu entfernen und ein Filtrat zu erhalten. Das resultierende Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um eine farblose transparente Substanz zu erhalten. 4.59 der somit erhaltenen Substanz wurden einem Gemisch aus 2,07 g Azocycloheptan-2-on, 0,80 g 60% Natriumhydrid und 150 ml Trockentoluol zugefügt, wonach das Ganze 5 Stunden lang unter Reflux erwärmt wurde, und danach filtriert, um die unlöslichen Stoffe zu entfernen und ein Filtrat zu erhalten. Das somit erhaltene Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um 3,60 g eines farblosen 1-[3-(nnonyloxy)ethyl]azocycloheptan-2-on zu erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse: Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 121-124ºC/0,3 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub2;
  • Theoretisch: C 72.04, H 11.73, N 4,94
  • Praktisch: C 71.92, H 11.85, N 4,91
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch aus 0,88 g 60% Natriumhydrid und 200 ml Trockentoluol wurde tropfenweise in eine Lösung aus 2,26 g Azocycloheptan-2-on in Toluol inkorporiert, unter Rücklaufkühlung 1 Stunden erwärmt und danach inkorporiert in 17,3 g 1,4-Dibromobutan und erneut unter Reflux 18 Stunden lang erwärmt und danach filtriert, um die unlöslichen Stoffe zu entfernen und ein Filtrat zu erhalten. Das somit erhaltene Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um eine ölartige Substanz zu erhalten. Ein Gemisch der somit erhaltenen Substanz, 1,82 g n- Heptylamin und 50 ml Benzol wurde tropfenweise in 2,64 g 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU= in Benzol inkorporiert und einen Tag lang bei Raumtemperatur gerührt. Das somit erhaltene Reaktionsgemisch (flüssiger Zustand) wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um 3,16 g eines farblosen 1-([4-(n- Heptylamino)Butyl]azocycloheptan-2-on u erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse: Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 129-133ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub4;N&sub2;O
  • Theoretisch: C 72.29, H 12.13, N 9,92
  • Praktisch: C 72.18, H 12.10, N 9.85
    • Beispiel 6
  • 3,04 Methylsalikat und 18,4 g 1,5-Dibromopentan wurden einer Lösung von 1,06 g 50% Natriumhydrid in Toluol 3 Stunden lang erwärmt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um 4,90 g eines farblosen 1[5-(2- Methoxycarbonylfenoxyl)pentyl]azocycloheptan-2-on zu erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 192-198ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub7;NO&sub4;
  • Theoretisch: C 68.44, H 8.16, N 4.20
  • Praktisch: C 68.30, H 8.19, N 4.21
    • Beispiel 7
  • 5.24 g 1-(5-Brompentyl) azocycloheptan-2-on, 1,34 g 2-(n- Butylthio)äthanol, 2,24 g Kaliumhydroxid in Pulverform und 30 ml Dimethylsulfoxid wurden gemischt zusammengefügt und bei Raumtemperatur 10 Stunden lang gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Chlormethan extrahiert, und danach wurde das somit erhaltene Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um 2,84 g eines farblosen 1-[5-(2- B utylthioethyl)oxypentyl]azocycloheptan-2-on zu erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 151-156ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub2;S
  • Theoretisch: C 64.72, H 10.54, N 4.44
  • Praktisch: C 64.79, H 10.43, N 4.56
    • Beispiel 8
  • 1,98 g L-2-Pyrrolidon-5-Carboxyl-Säure und 50 ml Äthanol wurden zusammen gemischt, gerührt unter Kühlung mit Eiswasser, während eine Stunde lang ein Wasserstoffchloridgas in das Reaktionssystem geführt wurde, und danach von dem Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt. Das Reaktionsgemisch wurde in Äthanol inkorporiert und danach bei herabgesetztem Druck weiter destilliert, um das Äthanol zu entfernen. Nachdem dieses Verfahren ein zweites Mal wiederholt worden war, wurde das erhaltene Residuum in Wasser inkorporiert und danach in eine wäßrige Lösung von Natriumwasserstoffkarbonat, so daß die gesamte Masse einen pH- Wert von 9,0 aufwies, danach mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um eine ölartige Substanz zu erhalten. Eine Lösung von 3,05 g der somit erhaltenen ölartigen Substanz in Toluol wurde einem Gemisch aus 0,85 g 60% Natriumhydrid und 100 ml Trockentoluol zugefügt, unter Reflux eine Stunde lang getrocknet, und danach in 2,35 g Allylbromid inkorporiert und danach erneut drei Stunden lang unter Reflux erwärmt, um ein Reaktionsgemisch zu erhalten. Das somit erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert, um eine ölartige Substanz zu erhalten. 3,16 g der somit erhaltenen ölartigen Substanz, 2,79 g n- Decylmerkaptan, 13,2 mg Azobisisobutyronitril und 40 ml Benzol wurden gemischt zusammengebracht, bei Refluxtemperatur 6 Stunden lang erwärmt, um ein Reaktionsgemisch zu erhalten, das mit Wasser gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und danach schließlich destilliert wurde, um ein residuum zu erhalten. Das somit erhaltene Residuum wurde der Säulenchromatographie unterzogen und schließlich destilliert, so daß 2,87 g 1-[3(nDecylthio)propyl]-5-ethoxycarbonyl 1 -azocyclopentan-2-on erhalten wurden, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 172-177ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub7;NO&sub3;S
  • Theoretisch: C 64.65, H 10.04, N 3.77
  • Praktisch: C 64.78, H 9.82, N 3.85
    • Beispiel 9
  • Ein Gemisch aus 3,00 g 60% Natriumhydrid und 100 ml Benzol wurde tropfenweise in eine Lösung aus 3,00 g L-2-Amino-1-Propanol in 10 ml Enuol inkorporiert, und danach bei Raumtemperatur einen Tag lang gerührt, danach von dem Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt, wodurch ein Residuum erhalten wurde, das in Ethylazetat gelöst wurde und der Säulenchromatographie unterzogen wurde, um 3,25 g 5-Methyl-3- Morfolinon zu erhalten. Eine Lösung von 1,24 g 60% Natriumhydrid und 100 ml Toluol wurde tropfenweise in eine Lösung aus 3,25 g 5- Methyl-3-Morfolinon in 10 ml Toluol inkorporiert, eine Stunde lang unter Reflux erwärmt, in 7,05 g Laurylbromid inkorporiert, und erneut einen Tag lang unter Reflux erwärmt, und filtriert zur Entfernung der unlöslichen Stoffe. Das resultierende Filtrat wurde gewaschen, getrocknet, vom Lösungsmittel durch Abdestillieren bei herabgesetztem Druck getrennt und der Säulenchromatographie unterzogen und schließlich letztendlich destilliert, um 5,69 g eines farblosen 4-n-Dodecyl-5-Methyl-3- Morfolinon zu erhalten, mit der nachfolgenden Erscheinungsform, Säulentemperatur und Analyse:
  • Äußere Merkmale: Farbloses transparentes Öl
  • Säulentemperatur: 124-130ºC/0,2 mm Hg
  • Analyse: C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub3;NO&sub2;
  • Theoretisch: C 72.04, H 11.73, N 4.94
  • Praktisch: C 72.16, H 11.65, N.98
    • Beispiele 10-82
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) wurden in derselben Weise wie die Beispiele 1-9 bereitet. Die Symbole, die in den Formeln der Verbindungen verwendet worden sind, sowie die Säulentemperaturen sind in der Tabelle 1 angegeben. TABELLE 1 Beispiel Nr. Symbole Säulentemp. (ºC/mmHg) TABELLE 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Symbole Säulentemp. (ºC/mmHg) TABELLE 1 (Fortsetzung) Beispiel Nr. Symbole Säulentemp. (ºC/mmHg)
    • Beispiel 81
  • Eine Testsalbe mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Ketoprofen 5.0
  • Propylenglykol 3.0
  • Isopropylmeristate 2.0
  • Weißes Vaselin 87.0
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 35) 3.0
    • Beispiel 82
  • Eine Testlösung (Schmiersubstanz) mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Ketoprofen 5.0
  • Äthanol 47.1
  • Gereinigtes Wasser 47.1
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
  • Untersucht wurden die Effekte der Verbindung nach dieser Erfindung auf die perkutane Penetration von Ketoprofen auf die Bauchhaut weiblicher unbehaarter Mäuse (Alter 9 Wochen) mit der Diffusionszellenmethode, die aus der Beifügung von 0,5 ml der genannten Testlösung auf der Donorseite und der Messung der Menge durch die Rezeptorschicht hindurchpermeiertes Ketoprofen mittels High Peformance Liquid Chromatography (HPLC). Zum vergleich wurde die vorstehende Methode angewandt, mit dem Unterschied, daß die Kontrollösung die keine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthielt, die genannte Testlösung, die die Verbindung nach dieser Erfindung enthielt, ersetzte. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 wiedergegeben: TABELLE 2 Test Zusammensetzung Beim Test verwendete Mäuse Kumulative Menge permeiertes Ketoprofen (uM) 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel, keine Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Zusammensetzung von Beispiel 12
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Indomethazin in 48 Stunden für die Testgruppe/Menge permeiertes Indomethazin in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 2 entnommen werden kann, weist die Verbindung nach dieser Erfindung einen bemerkenswerten verstärkenden Effekt auf die Penetrierung von Ketoprofen auf.
    • Beispiel 83
  • Eine Testlösung für Aerosol mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew. %
  • Ketoprofen 1.0
  • Isopropyl Myristate 1.0
  • Äthanol 20.0
  • Fleon 75.0
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
    • Beispiel 84
  • Eine hydrophile Testsalbe mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Indomethazin 1.0
  • Weißes Vaselin 25.0
  • Staryl Alkohol 20.0
  • Propylenglykol 12.0
  • HCO-60 4.0
  • Methyl p-Oxybenzoesäure 0.1
  • Propyl p-Oxybenzoesäure 0.1
  • Gereinigtes Wasser 34.8
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
  • Die Aktivität der Verbindung nach dieser Erfindung wurde mittels der Diffusionszellmethode in derselben Weise wie zu Beispiel 82 beschrieben ermittelt, mit dem Unterschied, daß die vorgenannte Testsalbe die Testlösung ersetzte.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 dargestellt: TABELLE 3 Test Zusammensetzung Beim Test verwendete Mäuse Kumulative Menge permeiertes Indomethazin (ug/ml) 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Indomethazin in 48 Stunden für die Testgruppe/Menge permeiertes Indomethazin in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 3 entnommen werden kann, wurde die Penetrierung von Indomethazin durch die Beifügung der erfindungsgemäßen Verbindung verstärkt.
    • Beispiel 85
  • Eine Test-Gelsalbe mit der nachfolgenden Formulierung wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Indomethazin 1.0
  • DIPA 1.1
  • Äthanol 48.0
  • Gereinigtes Wasser 46.9
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
  • Die Aktivität der Verbindung nach dieser Erfindung wurde mittels der Diffusionszellmethode in derselben Weise wie zu Beispiel 82 beschrieben ermittelt, mit dem Unterschied, daß die vorgenannte Testsalbe die Testlösung ersetzte.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 dargestellt: TABELLE 4 Test Zusammensetzung Beim Test verwendete Mäuse Kumulative Menge permeiertes Indomethazin (ug/ml) 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Indomethazin in 48 Stunden für die Testgruppe/Menge permeiertes Indomethazin in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 4 entnommen werden kann, wurde die Penetrierung von Indomethazin durch die Beifügung der erfindungsgemäßen Verbindung verstärkt.
    • Beispiel 86
  • Eine Testcreme mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Prednisolon 3.0
  • TriÄthanolamine 0.1
  • Glyzerin 3.0
  • Monostearyl Glyzerin 4.0
  • Stearinsäure 15.0
  • Gereinigtes Wasser 69.9
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 67) 3.0
    • Beispiel 87
  • Eine Test-Macrogolsalbe mit der nachfolgenden Formulierung wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Dinatrium Cromoglykat 1.0
  • Polyethylenglykol 4000 43.0
  • Cetylalkohol 5.0
  • Polysorbat 60 5.0
  • Isopropyl Myristat 5.0
  • Propylenglykol 15.0
  • Polyethylenglykol 300 23.0
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 55) 3.0
    • Beispiel 88
  • Eine Testlösung mit nachfolgender Formulierung wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Pindolol 4.0
  • Propylenglykol 46.5
  • Äthanol 46.5
  • Verbindung dieser Erfindung 3.0
  • wie in Tabelle 5 angegeben.
  • Es wurden Gruppen vorgesehen, die jeweils aus vier männlichen Ratten der Rasse Wistar bestanden, die je 200 bis 250 g wogen, deren Bauchhaare mit einem Elektrorasierer entfernt wurden. Jede der Testlösungen (Pindololhaltige Bereitungen) wurde auf die rasierte Bauchhaut der Testratten einer der Gruppe mit einer Menge von 150ul/2.5·2.5 cm² angebracht, wonach die Ratten eingesperrt wurden. Drei Stunden nach der Verabreichung der Testlösung wurde Blut der Testratten genommen und darin wurde die Serumkonzentration Pindolol mittels HPLC gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 wiedergegeben.
  • Zum Vergleich wurde das vorstehende Prozedere angewandt, mit dem Unterschied, daß eine Kontrollösung verwendet wurde, die der vorgenannten Testlösung identisch war, mit Ausnahme des Auslassens jeder Verbindung nah dieser Erfindung, und ebenso mit nachfolgender vergleichbarer Testlösung, die der Testlösung identisch war, mit Ausnahme des Ersatzes der Verbindung dieser Erfindung durch eine vergleichbare Verbindung. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle 5 angegeben. TABELLE 5 Test Zusammensetzung Serumkonzentration von Pindolol (ng/ml) Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 1 Zusammensetzung von Beispiel 16 Zusammensetzung von Beispiel 20 Azone Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12 1-Methyl-2-Pyrrolidone 1-Ethyl-2-Pyrrolidone Pyrrolidone-Carbon-Säure Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 55 Zusammensetzung von Beispiel 64 Zusammensetzung von Beispiel 65 Azone Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 2 Zusammensetzung von Beispiel 33 Zusammensetzung von Beispiel 35 Zusammensetzung von Beispiel 36 Zusammensetzung von Beispiel 48 DMSO Azone TABELLE 5 (Fortsetzung) Testzusammensetzung Serumkonzentration von Pindolol (mg/ml) Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 27 Zusammensetzung von Beispiel 28 Zusammensetzung von Beispiel 29 Zusammensetzung von Beispiel 35 Zusammensetzung von Beispiel 37 Zusammensetzung von Beispiel 41 Zusammensetzung von Beispiel 46 Zusammensetzung von Beispiel 47 Azone Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 69 Zusammensetzung von Beispiel 70 Zusammensetzung von Beispiel 72 Azone Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 4 Zusammensetzung von Beispiel 68 Zusammensetzung von Beispiel 76 Azone
  • Anmerkung: Aktivität = Serumkonzentration von Pindolol in Testgruppe/Serumkonzentration von Pindolol in Kontrollgruppe. Wie der Tabelle 5 entnommen werden kann, ist das Ergebnis der Verwendung der Verbindung dieser Erfindung in der Testlösung eine bemerkenswerte Zunahme der perkutanen Absorption von Indolol im vergleich zu der Kontrolle und gibt außerdem eine befriedigende förderliche Wirkung der Absorption von Pindolol im Vergleich zu der vergleichbaren Verbindung an. Ferner gaben die dorsalen Hautbereiche, worauf die Testlösung, die die Verbindung nach dieser Erfindung enthielt, angebracht worden war, keine Anzeichen zu erkenne, daß abweichende Prozesse abliefen, wie Erythema oder Ödema.
    • Beispiel 89
  • Eine Testlösung mit nachfolgender Formulierung wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Pindolol 0.4
  • Äthanol 48.3
  • Wasser 48.3
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
  • Die Aktivität der Verbindung nach dieser Erfindung wurde mittels der Diffusionszellmethode in derselben Weise wie zu Beispiel 82 beschrieben ermittelt, mit dem Unterschied, daß die vorgenannte Testlösung die in Beispiel 82 verwendete Testlösung ersetzte.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 6 dargestellt: TABELLE 6 Testzusammensetzung Beim Test verwendete Mäuse Kumulative Menge permeiertes Pindol (uM) 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12 1-Ethyl-2-Pyrrolidone Pyrrolidone-Carbon-Säure
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Pindolol in 48 Stunden für die Testgruppe/Menge permeiertes Pindolol in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 6 entnommen werden kann, zeigte die Verbindung dieser Erfindung einen bemerkenswerten förderlichen Effekt auf die Penetrierung des Pindolol im Vergleich mit der Kontrolle und zeigte ebenfalls eine befriedigende Aktivität im Vergleich zu einer vergleichbaren Verbindung.
    • Beispiel 90
  • Ein Test-Akrylheftband mit der nachfolgenden Rezeptur wurde zubereitet:
  • Gew.%
  • Pindolol 1.2
  • Nicasol TS444® 37.68
  • Zitronensäure 0.6
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 0.72
  • 1.0 mg/cm²
  • Die Aktivität der Verbindung nach dieser Erfindung wurde mittels der Diffusionszellmethode in derselben Weise wie zu Beispiel 82 beschrieben ermittelt, mit dem Unterschied, daß das band mit einer Abmessung von 0.785 cm² (einschl. 0,8 mg Pindolol) auf Hautproben angebracht wurde.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 dargestellt: TABELLE 7 Test Zusammensetzung Kumulative Menge permeiertes Pindol (ug/ml) 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Pindolol in 48 Stunden für die Testgruppe/Menge permeiertes Pindolol in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 7 entnommen werden kann, wurde die Hautpenetrierung von Pindolol mit dem Hauttape durch die Hinzufügung der Verbindung dieser Erfindung verstärkt.
    • Beispiel 91
  • Kontroll- und testlösungen mit der in Tabelle 8 angegebenen Zusammensetzung wurden bereitet: TABELLE 8 Kontrollelösung Testlösung Glibenclamid Ethanol Gereinigtes Wasser Zusammensetzung dieser Erfindung (Beisp. 12) (Gew.%)
  • In den Tests wurden Gruppen verwendet, die jeweils aus vier männliche Wistar-Ratten bestanden, die zwischen 2200 und 250 g wogen, nachdem ihnen 24 Stunden keine Nahrung gegeben worden war. Jede der Kontrollösungen A und B und die Testlösung, angegeben in der vorstehenden Tabelle 8, wurde auf die bauchhaut aufgetragen, die mit einer elektrischen Haarschneidemaschine oder einem Rasierapparat rasiert worden war, von Ratten aus einer Gruppe in einer Menge von 175ul/2.5·2.5 cm², und sie wurden danach eingesperrt. Nach 3 Stunden wurden 1,5 ml einer 20%-Glukoselösung subkutan bei den vorgenannten Ratten eingespritzt. 2 Stunden nach der Glukoseinjektion wurde den Ratten Blut entnommen und im Blut wurde der Glukosespiegel ermittelt.
  • Zum Vergleich wurde das vorstehenden Prozedere ausgeführt, mit dem Unterschied, daß Azone die Verbindung aus Beispiel 12 in der Testlösung ersetzte.
  • Für einen weiteren Vergleich wurde das Blut der Ratten aus der Gruppe, die nur 24 Stunden ohne Nahrung geblieben war (diese Gruppe wird nachstehend als die "Normalgruppe" bezeichnet werden) auf den Glukosespiegel im Blut hin untersucht. Die Ratten, denen die Kontrollösung A, die Kontrollösung B verabreicht wurde, werden nachstehend mit "Kontrollgruppe A" beziehungsweise "Kontrollgruppe B" bezeichnet werden. Die Testergebnisse sind in der Tabelle 9 enthalten. TABELLE 9 Gruppe Glukoseniveau (mg/dl) Inhibitionsgeschwindigkeit (%) Normalgruppe Kontrollgruppe A Kontrollgruppe B Testgruppe (Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 12) Azone-Gruppe
  • Anmerkung: Inhibitionsgeschwindigkeit = [1- (Glukosespiegel der Kontrollgruppe B oder Testgruppe minus Normalgruppe)/ (Glukosespiegel der Kontrollgruppe A minus Normalgruppe)]·100%.
  • Wie der Tabelle 9 zu entnehmen ist, zeigte die Kontrollgruppe B (ausschließlich Glibenclamid) keinerlei Effekt auf hyperglykemische Aktivität im vergleich zu der Kontrollgruppe A, während die testgruppe (bei der die Verbindung der Erfindung verwendet worden war) einen bemerkenswerten Effekt auf die Förderung der Absorption des Glibenclamid zeigte, wobei das Glibenclamid perkutan absorbiert wurde, um den Blutzuckergehalt herabzusetzen. Weiter zeigte die Verbindung aus dieser Erfindung eine besserer absorptionsfördernde Wirkung als Azone, das als Vergleichsverbindung verwendet worden war.
    • Beispiel 92
  • Eine Testemulsion mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Glibenclamid 1.0
  • Monooleinsäureglyzerin - pilogulutaminester 47.0
  • Gereinigtes Wasser 47.0
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 5.0
    • Beispiel 93
  • Eine testlösung mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • 5-Fluorourracil (5-FU) 1.8
  • Äthanol 47.6
  • Wasser 47.6
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
  • Die Aktivität der Verbindung nach dieser Erfindung wurde mittels der Diffusionszellmethode in derselben Weise wie zu Beispiel 82 beschrieben ermittelt, mit dem Unterschied, daß die vorgenannte Testlösung die Testlösung aus Beispiel 82 ersetzte.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 10 dargestellt: TABELLE 10 Test Zusammensetzung Beim Test verwendete Mäuse Kumulative Menge permeiertes 5-FU 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12 1-Methyl-2-Pyrrolidone 1-Ethyl-2-Pyrrolidone
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes 5-FU in 48 Stunden -für die Testgruppe/Menge permeiertes 5-FU in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 10 entnommen werden kann, wurde die Penetrierung von 5-FU durch die Beifügung der Verbindung nach der Erfindung im Vergleich zur Kontrolle und zu den völlig aktivitätslosen vergleichbaren Verbindungen erheblich verstärkt.
    • Beispiel 94
  • Eine Testlösung mit nachfolgender Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Phenolrot 0.07
  • Gereinigtes Wasser 96.93
  • Verbindung dieser Erfindung (wie in Tabelle 11 angegeben) 3.0
  • Es wurden die Effekte der Verbindung nach dieser Erfindung auf die perkutane Penetrierung von Phenolrot, das schwer penetriert, auf der bauchhaut von weiblichen unbehaarten Mäusen (Alter 9 Wochen) mit der Diffusionszellmethode untersucht, die daraus bestand, daß 9,5 ml Natriumchlorid, das 2 mM Phenolrot enthielt, auf der Donorseite zugefügt wurden, und daß die Menge des durch die Rezeptorschicht hindurch permeierten Phenolrots durch High-Pace Densitometrie (559 nm) ermittelt wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 11 wiedergegeben. TABELLE 11 Test Zusammensetzung Beim Test verwendete Mäuse Kumulative Menge permeiertes Phenolrot (uM) 24 Std. später 48 Std. später Aktivität Kontrolle (Lösungsmittel) Zusammensetzung von Beispiel 12 Zusammensetzung von Beispiel 35 Zusammensetzung von Beispiel 55 Zusammensetzung von Beispiel 69 Azone
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Phenolrot in 48 Stunden für die Testgruppe/Menge permeiertes Phenolrot in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 11 zu entnehmen ist, ergibt der Gebrauch der Verbindung dieser Erfindung in der Testlösung einen bemerkenswert förderlichen Effekt auf die Absorption von Phenolrot im Vergleich zur Kontrolle, und zeigte eine befriedigende förderliche Reaktion im Vergleich mit den vergleichbaren Verbindungen.
    • Beispiel 95
  • Es wurde eine Testlösung mit nachfolgender Rezeptur bereitet:
  • Gew.%
  • Arzneimittel wie in Tabelle 12 angegeben 1.0
  • Äthanol 48.0
  • Gereinigtes Wasser 48.0
  • Verbindung dieser Erfindung 3.0
  • Die Aktivität der Verbindung nach dieser Erfindung wurde mittels der Diffusionszellmethode in derselben Weise wie zu Beispiel 82 beschrieben ermittelt, mit dem Unterschied, daß die vorgenannte Testlösung die Testlösung aus Beispiel 82 ersetzte und daß die Menge der einzelnen durch die Hautbarriere penetrierten Arzneimittel mittels standardmäßiger analytischer Methoden bestimmt wurden.
  • Die Ergebnisse (Durchschnittswerte von 3-7 Hautzellen) sind in der Tabelle 12 wiedergegeben. TABELLE 12 Arzneimittel Testzusammensetzung Aktivität Erythromyzin Zusammensetzung von Beispiel 12 Clotrimazol Triamcinolon Chlordiazepoxid Lidocain Estradiol Testosteron Scopolamin p-Aminobenzoesäure Ketotifen Clonidin Nifedipin Diazepam Prostaglandin E&sub2; 8-Bromocyclisches AMP 1,25-Dihydroxy VD&sub3; Nicotinsäure
  • Anmerkung: Aktivität = Menge permeiertes Testarzneimittel in 48 Stunden für die Testgruppe / Menge permeiertes Testarzneimittel in 48 Stunden für die Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 12 entnommen werden kann, ergibt der Gebrauch der Verbindung dieser Erfindung eine bemerkenswerte Steigerung der Penetrierung unterschiedlicher Arzneimittel.
    • Beispiel 96
  • Es wurden die nachfolgenden Suppositorien für die Verwendung bei Normal-, Kontroll- beziehungsweise Testgruppen bereitet, wobei jede Gruppe aus fünf männlichen Kaninchen mit jeweils einem Gewicht von 2.5 bis 3.5 kg. TABELLE 13 Suppositorium Normalgruppe Kontrollgruppe Testgruppe Insulin (Bovine, International Unit) Witepsol H-15 (%) Zusammensetzung nach dieser Erfindung (Beispiel 12) (%)
  • Die drei Suppositorien wurden rektal bei den Kaninchengruppen eingebracht, in einer Menge von 0,3 g Suppositorium/kg. Danach wurde mit einer Intervallzeit 3 Mal den Kaninchen über eine Ohrenader Blut entnommen, so daß in den gesammelten Blutproben die Glukosekonzentration über eine Glukoseoxidase-Methode ermittelt werden konnte. Zum Vergleich wurde das vorstehende Prozedere angewandt, mit dem Unterschied jedoch, daß Azone die Verbindung von Beispiel 12 ersetzte. Die Ergebnisse sind in Änderungen der Glukosekonzentration im Blut gegenüber der Glukosekonzentration im Blut vor der Verabreichung der Suppositorien. TABELLE 14 Suppositorium Änderung des Glukoseniveaus gegenüber dem Beginn (mg/dl) Normalgruppe Kontrollgruppe Testgruppe Zusammensetzung von Beispiel 12 Azonegruppe
  • Wie der Tabelle 14 entnommen werden kann, ergab sich beider Kontrollgruppe (nur Insulin verwendet) keine Wirkung auf die Glukosekonzentration des Bluts im vergleich zur Normalgruppe. Andererseits ergab sich bei der Testgruppe (bei der die Verbindung dieser Erfindung verwendet worden war) ein bemerkenswerter hypoglykämischer Effekt im Blut und veranlaßte außerdem nicht zur Irritierungserscheinungen der mukosalen Membran des Rektumteils, wo das Suppositorium eingebracht worden war.
    • Beispiel 97
  • Die nachfolgenden Suppositorien mit Antibiotika wurden für die Verwendung in Kontroll- beziehungsweise Testgruppen bereitet, wobei jede Gruppe aus fünf männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2.5 bis 3.5 kg bestand. TABELLE 15 ABPC Suppositorium CET Suppositorium Ampicillin Na Cephalothin Na Witepsol H-15 Zusammensetzung dieser Erfindung (Beispiel 12) (Gew.%)
  • Jedem der männlichen Kaninchen wurde vor dem folgenden Experiment jede Nahrung 24 Stunden lang vorenthalten. Die beiden Suppositorien wurden bei den Kaninchengruppen rektal in einer Menge von 0.3 g Suppositorium/kg eingeführt.
  • Danach wurden den Kaninchen drei Blutproben über eine Ohrenader entnommen, so daß in den gesammelten Blutproben die Serumkonzentration an Antibiotika mit HPLC gemessen werden kann. Die Ergebnisse sind in Tabelle 16 angegeben. TABELLE 16 Test Zusammensetzung ABPC-Suppository Aktivität CET-Suppository Aktivität Kontrolle Lösungsmittel Zusammensetzung des Beispiels 12
  • Anmerkung: Aktivität = AUC Antibiotika in der testgruppe/AUC Antibiotika in Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 16 entnommen werden kann, bewirkte die Verbindung dieser Erfindung eine bedeutsame Verbesserung der rektalen Absorption beider Antibiotika.
    • Beispiel 98
  • Die nachfolgenden Testsuppositories mit der nachfolgenden Rezeptur:
  • Gew.%
  • Arzneimittel wie in Tabelle 17 angegeben 1.0
  • Witepsol H-15 96.0
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 12) 3.0
  • Ein Verfahren, das dem des Beispiels 97 identisch ist, wurde angewandt, mit dem Unterschied, daß die vorstehenden Suppositorien verwendet wurden und daß jede Gruppe 3 oder 4 Kaninchen umfaßte.
  • Die Ergebnisse sind in der Tabelle 17 wiedergegeben: TABELLE 17 Arzneimittel Testzusammensetzung Aktivität Indomethacin Zusammensetzung von Beispiel 12
  • Anmerkung: Aktivität = AUC jedes Arzneimittels in der Testgruppe /AUC jedes Arzneimittels in der Kontrollgruppe.
  • Wie der Tabelle 17 entnommen werden kann, bewirkte die Verbindung dieser Erfindung eine bedeutsame Verbesserung der rektalen Absorption von Indomethazin und 5-FU.
    • Beispiel 99
  • Eine Testtablette mit der nachfolgenden Rezeptur wurde bereitet:
  • Gew.%
  • Chloramphenicol 5.0
  • Zitronensäure (ohne Kristallwasser) 25.0
  • (Kristallisierter) Zellstoff 35.0
  • Weizenstärke 20.0
  • Hydroxypropyl-Zellstoff 10.0
  • Mangesiumstearat 2.0
  • Verbindung dieser Erfindung (Beispiel 78) 3.0
  • Wie den vorstehenden Ergebnissen entnommen werden kann, wurde die Absorption oder Penetrierung der aktiven Komponente durch die Haut oder durch die mukosale Membran extrem gesteigert, wenn der als Arzneimittel verwendeten Zusammensetzung die Verbindung nach der Erfindung beigefügt wird.
    • Beispiel 100
  • Eine der Prüfungen hinsichtlich der topikalen Toxizität der Verbindungen nach der Erfindung war der primäre Hautreiztest, der auf Kaninchenhaut durchgeführt wurde. Insbesondere wurde eine Haftpflaster, die in Batchtests verwendet wird, mit tropfenweise angebrachten 100um einer 3%-Testlösung versehen, die jeweils die Verbindungen aus den Beispielen 12, 35, 55 und 69 dieser Erfindung enthielt in 100 ml Polyethylenglykol 300, angebracht auf die rasierte Bauchhaut von drei Japanisch-negativen Kaninchen, die jeweils 2.5 bis 3.0 kg wogen, und die danach 24 Stunden lang eingesperrt wurden. Die Kaninchen wurden dreimal auf eine Reizreaktion der Bauchhaut hin untersucht: 24, 46 und 68 Stunden nach dem Entfernen des Heftpflasters, mit einer Methode, die der Draize-Methode entsprach.
  • Zum Vergleich wurde das vorgenannte Verfahren angewandt, mit dem Unterschied, daß eine Kontrollösung (ausschließlich Polyethylenglykol) statt der genannten 3%igen Testlösung verwendet wurde, und außerdem ersetzte eine vergleichbare Verbindung Azone die Verbindung dieser Erfindung in einer solchen Testlösung.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 18 enthalten, wobei die Overall- Auswertung mit dem nachfolgenden Vergleich wiedergegeben wird: Overal 1-Auswertung = [(Auswertung nach 24 Stunden + Auswertung nach 72 Stunden)] / 2 und ist aufgegliedert in milde Reizung (0-2 Punkte), mäßige Reizung (2-6 Punkte) und ernste Reizung (6-8 Punkte). TABELLE 18 Verwendete Lösung Durchschnittsmaß der Reizung Gesamtergebnis Kontrollösung Gering Testlösung (Zusammensetzung von Bsp. 12 enthaltend) Gering Testlösung (Zusammensetzung von Bsp. 35 enthaltend) Gering Testlösung (Zusammensetzung von Bsp. 55 enthaltend) Gering Testlösung (Zusammensetzung von Bsp. 69 enthaltend) Gering Vergleichbare Lösung (Azone enthaltend) Mittelmäßig
  • Wie der Tabelle 18 zu entnehmen ist, lösen die Verbindungen aus dieser Erfindung kaum Reizreaktionen auf der Haut aus, wie bei der Kontrolle und der vergleichbaren Verbindung Azone, jedoch nach einer Periode von wenigstens 72 Stunden treten Reizreaktionen in mäßiger Form auf.
  • In dem vorstehenden Test wurde festgestellt, daß die Verbindungen dieser Erfindung einen extrem schwachen Reizeffekt auf die Haut ergeben.
    • Beispiel 101
  • Um nachzuprüfen, ob die Verbindungen dieser Erfindung eine systemische Toxizität aufweisen, sind Tests mit Ratten durchgeführt, um zu bestimmen, ob diese Verbindungen eine akute Toxizität ausüben, wenn sie oral oder subkutan verabreicht werden. Insbesondere wurden Gruppen vorgesehen, die jeweils aus 4-5 männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von je 100-120 g bestanden, wobei die Verbindungen dieser Erfindungen den vorgesehenen Gruppen derart verabreicht wurde, daß jede Ratte eine Menge von 0,5 ml/100 g erhielt. Eine Woche nach der Verabreichung wurden die Ratten der Gruppen observiert, um allgemeine Symptome, Gewichtsänderungen und Sterblichkeit festzustellen. Zum Vergleich wurde das vorstehende Verfahren wiederholt, wobei eine vergleichbare Verbindung statt der Verbindungen dieser Erfindung verwendet wurde. Die Ergebnisse, die in LD50 ausgedrückt worden sind, sind in der Tabelle 19 wiedergegeben. TABELLE 19 Verabreichte Zusammensetzung/Verabreichungsmethode Orale Verabreichung Subkutane Verabreichung Zusammensetzung von Beispiel 12 Zusammensetzung von Beispiel 35 Zusammensetzung von Beispiel 55 Zusammensetzung von Beispiel 69 1-Methyl-2-Pyrrolidone 1-Ethyl-2-Pyrrolidone Pyrrolidone-Carboxyl-Säure Azone
  • Wie in der Tabelle 19 angegeben, verursachten die Verbindungen dieser Erfindung keine unüblichen Symptome bei den Ratten oder deren Tod, nachdem sie den Ratten oral oder subkutan verabreicht wurden.
  • Den vorstehenden Ergebnissen kann entnommen werden, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine extrem hohe Sicherheit aufweisen.
  • Wie aus den Ergebnissen der vorher genannten Beispiele hervorgeht, haben die Verbindungen dieser Erfindung, im vergleich zu bekannten Verbindungen, einen starken Einfluß auf die Permeation und Absorption von Arzneimitteln durch lebendige Körpermembrane, insbesondere die Haut, jedoch auch die Membrane von Rektum, Nase, Mund oder Vagina. Die Einflüsse sind effektiv für eine große Verschiedenartigkeit an Arzneimitteln oder verstärken pharmakologische Effekte. Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung mit einer großen Verschiedenartigkeit an Hauptbestandteilen und in verschiedenen medizinischen Formen verwendet werden.
  • Zur Vervollständigung bewirken die Verbindungen dieser Erfindung eine extrem schwache topikale und systemische Toxizität gegen lebendige Systeme und weisen deshalb eine hohe Sicherheit auf. [Effekte oder Vorteile dieser Erfindung] Azocycloalkanderivate nach dieser Erfindung sind Verbindungen mit einer neuen Struktur, die von den gegenwärtigen Erfindern synthetisiert sind. Sie bewirken einen starken Effekt auf die Förderung der Permeation und Absorption von Arzneimitteln durch lebendige Körperflächen ohne erhebliche topikale und systemische Toxizitäten und somit eine hohe Sicherheit. Ferner ist eine Zusammensetzung, die eine Verbindung nach dieser Erfindung enthält in der Kombination mit einem Arzneimittel besonders brauchbar, sowohl als topikales Arzneimittel, von dem erwartet wird, daß diese schwache pharmakologische Aktionen an der Hand, der Nase, dem Mund, dem Rektum, der Vagina und dergleichen bewirkt, wo die Zusammensetzung verabreicht wird; sowie ein systemisches Arzneimittel, von dem erwartet wird, daß dieses pharmakologische Aktionen im ganzen Körper auslöst.

Claims (8)

1. Azocycloalkanderivat, wiedergegeben mit der nachfolgenden Allgemeinformel (I):
Darin ist:
B Sauerstoff
R -SR'' ist, wobei R'' eine Alkylgruppe mit 5-11 Kohlenstoffatomen ist; oder
-OR'' ist, wobei R'' eine Alkylgruppe mit 5-11 Kohlenstoffatomen ist, wenn m=1; oder mit 4-10 Kohlenstoffatomen ist, wenn m=3
R' Wasserstoffatom, und n eine ganze Zahl ist;
2-8 wen m = 1; oder
3-10 wenn m=3
2. Ein Azocycloalkanderivat nach Anspruch 1, wobei m=1, n eine ganze Zahl zwischen 2 und 8 ist, R ist -SR'', wobei R'' eine Alkylgruppe ist, die aus 5 bis 11 Kohlenstoffatomen besteht.
3. Ein Azocycloalkanderivat nach Anspruch 1, bestehend aus 1-(2-(n- decylthio)ethyl)azacyclopentan-2-on.
4. Ein absorptionsförderndes Mittel, das als wirksamer Bestandteil für die Absorptionsförderung wenigstens einen Vertreter aus der Gruppe der Azocyclaalkane enthält, wiedergegeben mit der Allgemeinformel (I):
Darin ist:
B Sauerstoff
R -SR'', wobei R'' eine Alkylgruppe mit 3-11 Kohlenstoffatomen ist wenn m=1; oder
5-11 Kohlenstoffatomen bildet, wenn m=3;
-OR'' ist, wobei R'' eine Alkylgruppe mit 5-11 Kohlenstoffatomen ist, wenn m=1; oder mit 4-10 Kohlenstoffatomen ist, wenn m=3
R' Wasserstoffatom, und n eine ganze Zahl ist;
2-8 wen m = 1; oder
3-10 wenn m=3
5. Ein absorptionsförderndes Mittel, wobei 1-(2-(ndecylthio)ethyl)azacyclopentan-2-on der wirksame Bestandteil für die Absorptionsförderung ist.
6. Äußeres Präparat, das aus einem pharmazeutisch wirksamen Mittel besteht, wobei der wirksame Bestandteil für die Absorptionsförderung wenigsten einer der Vertreter der Azocycolalkanderivate nach Anspruch 1 ist.
7. Ein externes Präparat nach Anspruch 6 in Form eines Suppositorium, Tape, Kataplasma. einer Paste, salbe, eines Gels, einer Creme, Lotion, Schmiersubstanz oder eines Films.
8. Ein externes Präparat nach Anspruch 6, bei dem das pharmazeutisch wirksame Mittel gewählt worden ist aus: Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Antimikrobialmittel, Antifungalmittel, nicht-steroidale Entzündungshemmende Mittel, steroidale Entzündungshemmende Mittel, Karzinostatika, psychotropische Arzneimittel, Lokalanästhetika, Anti-Parkinson- Arzneimittel, Sexhormon- Arzneimittel, Anti- Sudorific-Mittel, Anti- Alergen-Mittel, Anti- Rheuma-Mittel, Hyposensitive Mittel, Vasolidatoren, Kapillarstabilisatoren, Skelettmuskelentspannungsmittel, Antiemetics, anti-psoriatische Arzneimittel, Hautweichmacher, lindernde Mittel, Prostaglandine, fettlösbare Vitamine, Enzyme, Peptidhormone und Antidiabetes- Arzneimittel.
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