SU1748644A3 - Способ получени производных азациклоалкана - Google Patents

Способ получени производных азациклоалкана Download PDF

Info

Publication number
SU1748644A3
SU1748644A3 SU874203780A SU4203780A SU1748644A3 SU 1748644 A3 SU1748644 A3 SU 1748644A3 SU 874203780 A SU874203780 A SU 874203780A SU 4203780 A SU4203780 A SU 4203780A SU 1748644 A3 SU1748644 A3 SU 1748644A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
penetrated
hours
control group
note
Prior art date
Application number
SU874203780A
Other languages
English (en)
Inventor
Тсудзи Масаеси
Иноуе Хисатака
Хатия Теруми
Накасима Микио
Саита Масару
Симозоно Юдзи
Накагава Акира
Сакаи Митинори
Original Assignee
Хисамицу Фармасьютикал, Ко, Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хисамицу Фармасьютикал, Ко, Инк (Фирма) filed Critical Хисамицу Фармасьютикал, Ко, Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1748644A3 publication Critical patent/SU1748644A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Использование: в качестве веществ, увеличивающих проницаемость и проходимость лекарств в медицине. Сущность изобретени : продукт: производные аэа- циклоалкана общей формулы 0 С -СН2- CH2-(CH2)m-N-(CH2)n-S-R, где R - С2 С12-алкил; п 2-8 при m 1 или п 3-10 при m 3. Реагент 1: соединение общей формулы С H2-CH2-{CH2)m-ft-(CH2)n-2- , где тип имеют указанные значени . Реагент 2: тиол общей формулы R - SH, где R имеет указанные значени , Услови  реакции: в среде органического растворител  при 70-120°С в присутствии азо-бис- изо-бутиронитрила или перекиси бензо- ила. 18 табл. Ё

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых производных азациклоалкана общей формулы
fr
HCH2)n-S-R ЈH2)m
где R - Са-С12-алкил,
n 2-8 при m 1 или
n 3-10 при m 3,
которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарств, облада  низкой токсичностью , и могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа получени  новых производных азациклоапкана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Приме р 1, 1,11 г М-винил-2-пирроли- дона, 1,6 г н-нонилмеркаптана, 8,0 мг азо- Ьис-изобутиронитрила и 20 мл бензола смешивают вместе и перемешивают при кипении 2-3 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат, отгон ют растворитель, перегон ют в вакууме и получают 2,01 г бесцветного (н-нонилтио)этил азацикло- пентан-2-она.
Конечную дистилл цию выполн ют при помощи карусельной печи со стекл нными трубками GTO-250R. Температура и давление , при которых провод т дистилл цию - колонна  температура.
Полученное таким образом соединение имеет следующую колонную температуру: 122-127°С/0,2 мм рт ст.
2
00
I
со
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16
C15H29NOS
Найдено, %: С 66,43; Н 10,62; N 5,20
Пример 2. 1,11 г М-винил-2-пириро- лидона, 1,74 г н-децилмеркантана., 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола тщательно перемешивают при нагревании до 80-90°С 2 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении, затем окончательно перегон ют и получают 2,39 г бесцветного 1-(2- децилтио)этил азациклопентан-2-она.
Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики ,
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 130-135°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 67,31; Н 10,94; N 4,91
Ci6H3iNOS
Найдено, %: С 67.21; Н 10,76; N 4,88
П р и м е р 3. 1,25 г 1-(2-пропенил)аза- цикло-пентан-2-она, 1,46 г н-октилмеркап- тана, 8,0 мг азобисизобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 70°С 10 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении, затем перегон ют окончательно и получают 1,47 г бесцветного 1-{(3-октилтио)пропил азациклопентан-2-она.
Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики,
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 122-128°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16
C15H29NOS
Найдено, %: С 66,46; Н 10,81; N 5,02
П р и м е р 4.1-(3-Бутенил)-азациклопен- тан-2-он, 1,32 г н-гептилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 80-90°С 3 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении, затем перегон ют окончательно и получают 2,30 г бесцветного 1-(4-гетил- тио)бутил азациклопентан-2-она.
Бесцветное соединение, полученное таким путем, имеет следующие характеристики .
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны 125-131°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16
C15H29NOS
Найдено, %; С 66,29; Н 10,67; N 5,23 П р и м е р 5.1,53 г 1-(4-пентенил)азацик- лопентан-2-она, 1,18 г н-гексилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл толуола перемешивают при 100°С 5 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном дай- 0 лении, затем окончательно перегон ют и получают 2,12 г бесцветного 1-(5-гексил- тио)пентил азациклопентан-2-она.
Бесцветное соединение имеет следующие характеристики.
5 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 124-129°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16 0 Ci5H2gNOS
Найдено, %: С 66,35; Н 10,89; N 5,00 П р и м е р 6. 1,67 г 1-(5-гексенил)-аза- циклопентан-2-она, 1,04 г1 н-пентилмеркап- тана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 5 20 мл ксилола перемешивают совместно при нагревании до 120°С. Полученную реак- -ционную смесь промывают водой, высушивают , освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении, затем 0 окончательно перегон ют и получают 1,95 г бесцветного 1 -{(6-пентилтио)гексил азацик- лопентан-2-она.
Бесцветное соединение имеет Следующие характеристики.
5 Внешний вид:бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 126-131°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77, N 5,16 0 C15H29NOS
Найдено, %: С 66,41; Н 10,72; N 5,28 П р и м е р 7. 1,53 г 1-(2-пропенил)аза- циклопентан-2-она, 1,74 г н-децилм-еркап- тана, 10,0 мг перекиси бензоила и 20 мл 5 четыреххлористого углерода перемешивают при нагревании до 75-85°С 8 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении и затем 0 окончательно перегон ют и получают 3,16 г бесцветного 1-(3-децилтио)пропил азацик- логептан-2-она.
Бесцветное соединение имеет следующие характеристики.
5 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 145-151°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %. С 69,67; Н 11,38; N 4,28 Ci9H37NOS
Найдено, %: С 69,84; Н 11,32; N4,41
П р и м е р 8. 1,67 г 1-(3-бутенил)азацик- лопентан-3-она, 1,60 г н-нонилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании дб 80-90°С 4 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении, Затем провод т окончательную перегонку и получают 2,32 г бесцветного 1-(4-нонилтио)-бутил азацик- логептан-2-она.
Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики .
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 148-152°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %; С 69,67; Н 11,38; N4,28
C19H37NOS
Найдено, %: С 69,55; Н 11,36; N 4,41
Пример 9.1,81 г 1-(4-пентенил)азацик- лопентан-2-она, 1,32 г н-гептилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 80- 90°С 3 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  при пониженном давлении , затем окончательно перегон ют и получают 2,27 г бесцветного Н(5-гептил- тио)пентил азациклогептан-2-она.
Полученное указанным образом бесцветное соединение имеет следующие характеристики .
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 144-149°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 68.95; Н 11, 25; N 4,47
CieHasNOS
Найдено. %: С 68.81; Н 11,13; N4,62
Пример 10. 1,95 г 1-(5-гексенил)аза- бициклопентан-2-она, 1,18 г н-гексилмер- каптана, 10,0 мг перекиси бензоила и 20 мл четыреххлористого углерода перемешивают при нагревании до 75-85°С 2 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при пониженном давлении, затем окончательно перегон ют и получают 1,87 г бесцветного 1-(6-гексилтио)гексил азацик- логептаи-2-она.
Полученное бесцветное соединение имеет следующие характеристики.
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны1 143-148°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 68,95; Н 11,25; N 4,47
CieHasNOS
Найдено, %; С 69,12; Н 11,30, N 4,23 П р и м е р 11, 2,23 г 1(7-октенил)эзацик- лопентан-2-она, 0,90 г н-бутилмеркаптана, 5 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл толуола перемешивают при нагревании до 100°С 5 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворител  отгонкой при 10 пониженном давлении, затем перегон ют окончательно и получают 1,95 г бесцветного 1-{(8-бутилтио)октил азациклогептан-2-она
Полученное бесцветное соединение имеет следующие характеристики 15 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны 154-159°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, % С 68.95: Н 11 25, N4.47 0 CieHasNOS
Найдено, %: С 68.85, Н 11,19; N4,55 Соединени  по примерам 12-19 получены аналогично примеру 1, данные о колонной температуре соединений по примерам 5 12-19 представлены в табл. 1
Изучена биологическа  активность соединений (I).
П р и м е р 20. Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий следующий 0 состав, мас.%:
Кетопрофен2,8
Этанол47,1
Дистиллированна  вода47,1
5 Соединение
по примеру 23,0
Исследовано воздействие соединени  по примеру 2 на подкожное проникновение кетопрофена с использованием шкур со 0 спины безволосой мыши (женска  особь в возрасте 9 нед). с помощью метода диффузии клеток, который состоит во введении 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим определением ко- 5 личества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давлени ). Дл  сравнени  повторили описанный эксперимент, за исключением 0 того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение по примеру 2, ввели контрольный раствор, не содержащий этого соединени . Результаты представлены в табл-. 2.
5 Как видно из табл. 2, добавление соединени  по примеру 2 оказывает стимулирующее воздействие на проникновение кетопрофена.
П р и м е р 21. Приготовили аэрозольный раствор следующего состава, мае %
Кетопрофен1,0
Изопропилмиристат1 ,0
Этанол20,0
Флеон75,0
Соединение
по примеру 23,0
П р и м е р 22. Приготовили гидрофильую мазь следующего состава, мас.%: Индометацин1,0
Белый вазелин25,0
Стеариновый
спирт20,0
Пропиленгликоль12,0
НСО-604,0
Метил-п-оксибен- зокислота0,1
- Пропил-п-оксибен- зокислота
Очищенна  вода34,8
Соединение
по примеру 23,0.
Активность соединени  по примеру 2 предел ли с помощью метода диффузии леток так же, как в примере 20, за исклюением того, что тестируемое соединение аменили указанной тестируемой мазью. езультаты представлены втабл, 3.
Как видно из табл, 3, проникновению ндометацина способствует добавление содинени  по примеру 2.
П р и м е р 23, Приготовили гелевую мазь ледующего состава, мас.%:
Индометацин1,0
Диизопропилова  кислота1,1
Этанол48,0
Очищенна  вода46,9
Соединение по примеру 23,0 Активность соединени  определ ли с омощью метода диффузии клеток так же, ак в примере 22, за исключёние К/Гтого, что вместо испытуемого раствора брали указанную мазь. Результаты приведены в табл. 4. Как следует из табл. 4, проникновение индометацина в значительной степени усиливаетс  при добавлении соединени  по примеру 2.
П р и м е р 24. Приготовили раствор следующего состава, мас.%:
Пиндол ол4,0
Пропиленгликоль46,5
Этанол46,5
Соединение (I),
представленное в табл, 53,0
Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида Wlstar - Strain весом 200-250 г в каждой, у которых шкуру на спине выбрили электробритвой
Каждым из испытуемых растворов (содержание пиндолол-препарата) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из группы в количестве 150 мкл/2,5 х 2,5 см2 и затем заклеили этот участок. Через 3 ч после обработки у подопытных крыс вз ли кровь дл  определени  с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением концентрации пинодолола в сыворотке. Резулй- 0 таты представлены в табл. 5.
Дл  сравнени  описанный опыт повторили , за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличалс  от тестируемого только тем, что не содержал 5 соединений (I). Также провели эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличалс  от тестируемого только тем, что соединение () заменили сравнительным соединением 0 Результаты представлены в табл. 5.
Как видно из табл. 5, соединение (I) в тестируемом растворе в значительной степени способствует подкожной абсорбции пиндолола в сравнении с контрольной груп- 5 пой и также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола по сравнению со сравнительным соединением . Кроме того, на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с 0 содержанием соединени  по изобретению, эритема или отек не по вились.
П р и м е р 25. Приготовили тестируемый растоор следующего состава, мае %.
Пиндолол0,4
5Этанол 48,3
Вода48,3
Соединение
по примеру 23,0
Активность соединени  по примеру 2 0 определ ли с помощью метода диффузии клетоктак же, как в примере 20, за исключе- нием того, что указанный тестируемый раствор 1тспользовали вместо раствора, испытуемого в примере 20. Результаты пред- 5 ставлены в табл. 6.
Как видно из табл б, соединение по примеру 2 оказывает значительное способствующее проникновению пиндолола действие по сравнению с контрольной группой 0 а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением ,
П р и м е р 26, Приготовили акриловую ленту следующего состава, г: 5 Пиндолол1,2
Никазол TS-44437,68
Лимонна  кислота0,6
Соединение
по примеру 20,7
1,0мг/см2
Активность этого соединени  определ ли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 20, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см2 (включающую 0,8 мг пиндолола).
Результаты представлены в табл. 7. . Как видно из табл. 7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавлени  соеди- нени  по примеру 2.
П р и м е р 27. Приготовили контрольный и тестируемый растворы соответствующего состава (табл. 8).
В опытах использовали нес ко ль ко групп крыс, в каждой из которых было по четыре мужских особи крыс Wistar-Strain весом 200-250 г, которым не давали пищу в течение 24 ч. Каждый из контрольных растворов А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спине крыс одной группы в количестве 175 мкл/2,5 х 2,5 см и -затем эти участки заклеивали. Указанным крысам подкожно ввели 20%-ную глюкозу. Через 2 ч после введени  глюкозы у крыс вз ли кровь и исследовали ее на содержание в ней глюкозы.
Дл  сравнени  указанный опыт повторили , за исключением того, что в испытуе- мый раствор вместо соединени  по примеру 2 ввели азон.
- Кроме того, дл  сравнени  кровь крыс группы, которую подвергали только голоданию в течение 24 ч (нормальна  группа), исследовали на содержание глюкозы в крови . Группа крыс, которым ввели контрольный раствор А,- контрольна  группа А, контрольный раствор В - контрольна  группа В и тестируемый раствор - тестируема  группа, Результаты опытов представлены в табл. 9.
Как видно из табл. 9, контрольна  группа В (в которой использован один глибенкламид ) не оказывает какого-либо воздействи  на гипоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то врем  как тестируема  группа (в которой использовано соединение по примеру 2) оказывает значительное воздейст- вне на усиление абсорбции глибенкламида, в результате чего глибенкламид абсорбируетс  подкожно и понижаетс  уровень глюкозы . Кроме того, соединение по примеру 2 оказывает брлее сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с азоном, использованным в качестве сравнительного соединени ,
П р и м е р 28. Приготовили тестируемую эмульсию следующего состава, мас.%:
Глибенкламид1,0
Моноолеоилглице- ринпилогулутаминовый эфир47,0
Очищенна  вода47.0
Соединение
по примеру 25.0
П р и м е р 29. Приготовили текстируе мый раствор следующего состава, мас.%- 5-Фторурацили (5-Fu)1,8
Этанол47.6
Вода47,6
Соединение
по примеру 23,0
Активность соединени  определ ли с помощью метода диффузии клеток так же как в примере 20, за исключением того, что описанным тестируемым раствором заменили раствор, исгго ль зова нный в примере 20.
Результаты приведены в табл. 10. Как видно из табл. 10, добавление сое динени  по примеру 2 значительно увеличивает проникновение 5-Fu по сравнению с контрольным, а сравнительные соединени  не про вл ют никакой активности.
П р и м е р 30. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас.%: Фенол красный0,07
Очищенна  вода96.93
Соединение
по примеру 23,0
Исследовали воздействие соединени  по примеру 2 на подкожное проникновение фенола красного, который трудно проникает под кожу, использу  шкуру (без волос) на спине женских особей.мышей (в возрасте 9 нед), с помощью метода диффузии клеток, который включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натри , содержащего 2 мМ фенола красного, донору, после чего определ ли количество фенола красного, проникшего в слой рецепторов с помощью быстродействующего денситометра (559 нм). Результаты представлены в табл, 11.
Как видно из табл. 11, использование соединени  по примеру 2 в тестируемом растворе приводит к значительному усилению абсорбции фенола красного по сравнению с контролем и наблюдаетс  удовлетворительное усиливающее воздействие по сравнению со сравнительными соединени ми .
П ри ме р31. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас.%: Препарат из табл. 121,0
Этанол48.0
Очищенна  вода48,0
Соединение по примеру 2. 3,0
Активность препарата определ ли по методу диффузии клеток так же, как в примере 20, за исключением того, что вместо тестируемого раствора по примеру 20 использовали указанный тестируемый раствор и количества различных препаратов, проникших через кожный барьер, измер ли стандартными способами . Результаты (средние значени  3-7 кожных клеток) приведены в табл, 12.
Как видно из табл. 12, использование соединений (I) приводит к значительному увеличению проникновени  различных препаратов.
П р и м е р 32. Приготовили свечи и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, кажда  из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5-3,5 кг,
Состав свечей приведен в табл. 13. Эти свечи вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определенные интервалы времени у кроликов вз ли кровь дл  определени  содержани  глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы. Дл  сравнени  этот опыт повторили, за исключением того, что соединение по примеру 2 заменили на азон. Результаты представле- ны в виде изменени  уровн  глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введени  свечей представлены в табл. 14,
Как видно из табл. 14,. в контрольной группе (ввели только инсулин) не видно воздействи  на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальнЬй группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано соединение по примеру 2) заметна значительна  гипоглицеминова  активность в крови и, кроме того, не наблюдаетс  никакого ран щего воздействи  на слизистую оболочку той части ректума, в которую введена свеча.
П р и м е р 33. Приготовили свечи с антибиотиками и исследовали их действие в контрольной и тестируемой группах. Кажда  группа включала по 5 мужских особей кроликов весом 2,5-3,5 кг каждый Состав АВРС-свечей, мае %: Ампициллин Na6,0
Витепсол Н-1591,0
Соединение
по примеру 23,0
Состав СЕТ-свечей, мас.% Цефалотин Na6,0
Витепсол Н-15 91,0
Соединение
по примеру 2,3,0
Каждый из кроликов был лишен пищи в течение124 ч перед опытом. Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количе- стве 0,3 г свечей/кг соответственно. После этого, через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жидкостной хроматографии с высоким давлением определ ли концентрацию антибиотика в сыворотке. Результаты представлены в табл. 15.
Как видно из табл. 15, соединение по примеру 2 в значительной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков.
Пример 34. Приготовили свечи следу- ющего состава, мас.%: Препарат, представленный
в табл. 161,7
Витепсол Н-1596,0
Соединение
по примеру 23,0
Повторили опыт примера 33, за исключением того, что использовали указанные свечи и в каждой группе было 3-4 кролика. Результаты представлены в табл. 16.
Как видно из табл. 16, соединение по примеру 2 значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu.
П р и м е р 35. В качестве одного из тестов на соединени х (I) на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи с использованием в качестве обьектов кроликов. На коротковолос- ную шкуру спины  понских кроликов массой 2,5-3,0 кг каждый положили липкий пластырь , предназначенный дл  испытаний, на который по капл м нанесли 100 мл 3%-ного испытуемого раствора соединени  по примеру 2 в 100 мл полиэтилен гликол  300, затем плотно прикрепили его к спинной шкурке на 24 ч. Реакцию раздражени  спинной шкурки этих кроликов оценивали 3 раза, (через 24,48 и 72 ч после сн ти  пластыр ), использу  способ , соответствующий методу Драйза. Дл  сравнени  выполнили аналогичную процедуру, за исключением того, что вместо испытуемого раствора (3%-ного) использовали контрольный раствор (только полиэти- ленгликоль); была выполнена еще одна 0 процедура, в которой соединение по примеру 2 было заменено сравнительным соединением аэон в указанном 3%-ном испытуемом растворе.
Результаты приведены в табл. 17, в ко- 5 торой обща  оценка представлена следующим уравнением:
Обща  оценка
Оценка через 24 ч 4- оценка через 72 ч
она классифицируетс  как слабое раздражение (0-2 точки), умеренное раздражение (2-6 точки) и серьезное раздражение (6-8 точек).
Как видно из табл, 17 соединение по примеру 2 почти не про вл ет раздражающего воздействи  на кожу, как и контрольный раствор, однако сравнительное соединение азон про вл ет умеренное раздражающее воздействие в течение времен- ного периода по меньшей мере 72 ч,
Из описанного теста можно установить, что соединение по примеру 2 оказывает чрезвычайно слабое раздражающее воздействие на кожу.
П р и м е р 36. Дл  вы влени  общей токсичности соединений (I) провели испытани  с использованием крыс. Создали группы , кажда  из которых состо ла из 4-5 мужских особей крыс весом 100-120 гм, этим группам вводили соединени  (I), причем одна крыса получала 0,5 мл/100 г В течение 1 нед после введени  препарата крысы группы находились под наблюдением дл  определени  их общих симптомов, изменени  в весе и смертности Дл  сравнени  описанную процедуру повтор ли, использу  сравнительное соединение вместо соединений (I). Результаты в виде ЛДбо приведены в табл, 18.
Как следует из табл. 18, соединени  (I) не вызывают у крыс необычных симптомов и их смерти после перорального или подкожного введени  этих соединений
Таким образом, соединени  I полно- стью безопасны. Как видно из результатов приведенных примеров соединени  (I) по
Константы соединений I по примерам 12-19

Claims (1)

  1. сравнению с известными оказывают сильное воздействие на проницаемость и абсор бцию лекарств через мембраны живого организма, в частности кожные покровы, а также мембраны пр мой кишки, носа, рта, влагалища и т.п. Эти воздействи   вл ютс  эффективными дл  широкого диапазона лекарств или они усиливают фармакологические эффекты. Кроме того, соединени  (I) можно использовать вместе с множеством основ и в различных медицинских формах Формула изобретени  Способ получени  производных азацик- лоалкана общей формулы
    йMcH2 )
    1СН2),п
    где R - С2 С12-алкил;
    п 2-8 при m 1 или
    п 3-10 при m 3,
    отличающийс  тем, что соединение общей формулы
    О (HCH CH-CHj.
    (CH2}m
    где тип имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с тиолом общей формулы
    R-SH,
    где R имеет указанные значени , в среде органического растворител  при 70- 120°С в присутствии азо-бис-изобутиронит- рила или перекиси бензоила.
    Таблица 1
    Примечание,
    А Количество проникшего за 48 ч кетопрофана в тестируемой группе
    Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе
    Примечание.
    д- Количество проникшего индометацина в исследуемой группе за 48 ч
    Количество проникшего индометацина в контрольной группе за 48 ч
    Примечание.
    А- Количество проникшего за 48 ч индометацина в исследуемой группе
    Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе
    Таблица 2
    Таблица 3
    Таблица 4
    Примечание.
    Активность КонЦентРаЦи  пиндолола в сыворотке а тестируемой группе Концентраци  пиндолола в сыворотке в контрольной группе
    Примечание.
    Активность
    Количество проникшего за 48 ч пиндолола в испытуемой группе Количество проникшего за 48 ч пиндолола в контрольной группе
    Таблица 5
    Таблица б
    Примечание
    Количество проникшего за 48 ч пиндолола в тестируемой группе Количество проникшего за 48 ч пиндолола в контрольной группе
    Примечание
    Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой
    . группе уровень глюкозы в нормальной группе,
    Скорость снижени  1- , т х 100%
    Уровень глюкозы в контрольной группе А уровень глюкозы в нормальной группе
    Таблица 7
    Таблица 8
    Таблица 9
    Примечание.
    А остКоличество проникшего за 48 ч 5 - Fu в тестируемой группе
    Количество проникшего за 48 ч 5-Fu в контрольной группе
    Примечание
    д Количество проникшего за 48 ч фено ла красного в тестируемой группе
    Количество проникшего за 48 ч фенола красного в контрольной группе
    Таблица 12
    Количество тестируемого препаратра , проникшее за 48 ч в контрольной группе
    Таб лица 10
    Таблица 11
    АИС антибиотиков в тестируемой группе
    Примечание. Активность -ттт :г:
    АИС антибиотиков в контрольной группе
    Примечание.
    Актнвиость-АИС Репарата в тестируемой группе АИС препарата в контрольной группе
    Таблица 13
    Таблица 14
    Таблица 15
    Таблица 16
    Таблица 17
    Таблица 18
SU874203780A 1986-04-08 1987-12-07 Способ получени производных азациклоалкана SU1748644A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61079174A JPH0643390B2 (ja) 1986-04-08 1986-04-08 アザシクロアルカン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1748644A3 true SU1748644A3 (ru) 1992-07-15

Family

ID=13682615

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203780A SU1748644A3 (ru) 1986-04-08 1987-12-07 Способ получени производных азациклоалкана
SU894613462A SU1750422A3 (ru) 1986-04-08 1989-02-13 Способ получени лактамов
SU894613514A SU1750423A3 (ru) 1986-04-08 1989-02-27 Способ получени лактамов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613462A SU1750422A3 (ru) 1986-04-08 1989-02-13 Способ получени лактамов
SU894613514A SU1750423A3 (ru) 1986-04-08 1989-02-27 Способ получени лактамов

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4882359A (ru)
EP (1) EP0241050B1 (ru)
JP (1) JPH0643390B2 (ru)
KR (1) KR910000164B1 (ru)
CN (2) CN1018452B (ru)
AR (1) AR245107A1 (ru)
AT (1) ATE81505T1 (ru)
AU (1) AU601402B2 (ru)
CA (1) CA1336597C (ru)
DE (1) DE3782182T2 (ru)
ES (1) ES2046196T3 (ru)
GR (1) GR3006768T3 (ru)
SU (3) SU1748644A3 (ru)
WO (1) WO1987006226A2 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257063B1 (en) * 1986-01-31 1992-06-17 WHITBY RESEARCH, Inc. Compositions comprising 1-substituted azacycloalkanes and their uses
US5234959A (en) * 1988-04-08 1993-08-10 Whitby Research, Inc. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents
US5472946A (en) * 1988-04-08 1995-12-05 Peck; James V. Transdermal penetration enhancers
CA1334646C (en) * 1988-04-08 1995-03-07 James Vanolden Peck Transdermal penetration enhancers
US5041435A (en) * 1988-08-13 1991-08-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic sulfur-containing compounds
JP2835985B2 (ja) * 1989-08-03 1998-12-14 久光製薬株式会社 皮膚外用クリーム製剤
IL91928A (en) * 1989-10-08 1994-07-31 Amrad Res & Dev Pharmaceutical compositions containing prolactin
US6559186B1 (en) 1990-02-26 2003-05-06 Arc 1, Inc. Compositions and methods of treatment of sympathetically maintained pain
US5070084A (en) * 1990-02-26 1991-12-03 Campbell James N Treatment of sympathetically maintained pain
FR2663932B1 (fr) * 1990-06-29 1994-04-29 Cird Galderma N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 et leurs utilisations comme agents de penetration de composes actifs dans des compositions therapeutiques et cosmetiques.
JPH078806B2 (ja) * 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
FR2666962B1 (fr) * 1990-09-26 1996-06-14 Oreal Composition antifongique sous forme de spray sec.
US5158763A (en) * 1990-10-09 1992-10-27 Colgate-Palmolive Company Non-staining anti-bacterial oral composition
JPH07595B2 (ja) 1990-10-31 1995-01-11 久光製薬株式会社 アザシクロアルカン誘導体の製造方法
US5206386A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Isp Investments Inc. Controlled release N-substituted pyrrolidone esters and process for the use thereof
JP3090353B2 (ja) * 1991-09-17 2000-09-18 旭化成工業株式会社 パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤
ATE266999T1 (de) * 1992-07-13 2004-06-15 Shiseido Co Ltd Dermatologische zusammensetzung
DK0724885T3 (da) * 1993-10-21 2002-05-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co Pernasal sammensætning og pernasalt præparat indeholdende dette
DE4337945A1 (de) * 1993-11-06 1995-05-11 Labtec Gmbh Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen
GB9325854D0 (en) * 1993-12-17 1994-02-23 Smithkline Beecham Corp Porcess
US6262117B1 (en) 1999-02-18 2001-07-17 Allergan Sales, Inc. Method and composition for treating acne
JP2000247911A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 大腸用吸収促進剤
JP4653282B2 (ja) * 2000-05-23 2011-03-16 昭和薬品化工株式会社 ミノサイクリン含有組成物
PL378342A1 (pl) * 2003-01-10 2006-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne 2-piperydonu jako agoniści prostaglandyn
JP4504210B2 (ja) * 2005-01-25 2010-07-14 花王株式会社 染毛剤組成物
US8026266B2 (en) 2005-11-08 2011-09-27 Arcion Therapeutics, Inc. Treatment of length dependent neuropathy

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE871154C (de) * 1942-08-26 1953-03-19 Basf Ag Verfahren zur Herstellung oberflaechenwirksamer Verbindungen
GB947910A (en) * 1960-11-04 1964-01-29 Gen Aniline & Film Corp Surface active ethers of n-(hydroxymethyl)-lactams
US3188317A (en) * 1961-12-22 1965-06-08 Dow Chemical Co Oxazolidinone derivatives
US3228955A (en) * 1962-01-18 1966-01-11 Dow Chemical Co Certain substituted oxazolidinones and pyrrolidinones
DE1177641B (de) * 1962-06-12 1964-09-10 Kalk Chemische Fabrik Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(ª‰-Hydroxy-alkyl)-oxazolidonen-(4) bzw. deren Polyaether
DE1241830B (de) * 1962-11-02 1967-06-08 Kalk Chemische Fabrik Gmbh Verfahren zur Herstellung von AEthern des N-Methylol-2, 2, 5, 5-tetramethyloxazolidons-(4)
US3232952A (en) * 1963-09-20 1966-02-01 Kalk Chemische Fabrik Gmbh Di-(oxazolidinone-(4)-n-alkyl)-ethers
DE1695846A1 (de) * 1967-05-05 1971-05-13 Schwarzkopf Gmbh Hans Verfahren zur Darstellung von Thioaethern mit reduktiven Eigenschaften
DE2114295A1 (de) * 1970-03-27 1971-10-14 Gaf Corp Substituierte AEtherderivate des N-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon und Verfahren zu deren Herstellung
DE2114251A1 (de) * 1970-03-30 1971-10-14 Gaf Corp Tertiaere Aminomethylderivate des N-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon und Verfahren zu deren Herstellung
US3956313A (en) * 1970-04-13 1976-05-11 Gaf Corporation N-(substituted-thiomethyl)-2-pyrrolidinones
US3991203A (en) * 1975-06-19 1976-11-09 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4415563A (en) * 1980-04-04 1983-11-15 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclononan-2-ones
US4444762A (en) * 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4424210A (en) * 1980-04-04 1984-01-03 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloalkan-2-ones
US4423040A (en) * 1980-04-04 1983-12-27 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclohexan-2-ones
FR2525106B1 (fr) * 1982-04-15 1985-06-07 Oreal Composition cosmetique contenant en tant qu'agent actif sur l'elasticite et la souplesse de la peau, de la thiamorpholinone ou l'un de ses derives
FR2525220A1 (fr) * 1982-04-15 1983-10-21 Oreal Nouveaux derives substitues de la thiamorpholinone et leurs procedes de preparation
US4450102A (en) 1982-11-02 1984-05-22 Phillips Petroleum Company Sulfur based metal cleaners and corrosion inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Обща органическа хими /Под ред. Д Бартока и У.Д.Оллиса. Соединение фосфора и серы, т. 5. М . Хими , 1983, с 146. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU7020787A (en) 1987-11-09
EP0241050A3 (en) 1988-12-28
ATE81505T1 (de) 1992-10-15
JPH0643390B2 (ja) 1994-06-08
KR910000164B1 (ko) 1991-01-21
CN1018452B (zh) 1992-09-30
WO1987006226A3 (en) 1988-04-07
AU601402B2 (en) 1990-09-13
EP0241050A2 (en) 1987-10-14
SU1750422A3 (ru) 1992-07-23
ES2046196T3 (es) 1994-02-01
SU1750423A3 (ru) 1992-07-23
CN1060287A (zh) 1992-04-15
DE3782182D1 (de) 1992-11-19
CA1336597C (en) 1995-08-08
CN1020605C (zh) 1993-05-12
WO1987006226A2 (en) 1987-10-22
JPS62238261A (ja) 1987-10-19
CN87100666A (zh) 1987-10-21
KR880701227A (ko) 1988-07-26
AR245107A1 (es) 1993-12-30
GR3006768T3 (ru) 1993-06-30
US4882359A (en) 1989-11-21
DE3782182T2 (de) 1993-02-25
EP0241050B1 (en) 1992-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1748644A3 (ru) Способ получени производных азациклоалкана
EP0127840B1 (en) Antiinflammatory analgesic gelled ointments
JPS62246523A (ja) メラノサイト刺激性ホルモンによる涙分泌の刺激
Peungvicha et al. Possible mechanism of hypoglycemic effect of 4-hydroxybenzoic acid, a constituent of Pandanus odorus root
US4565805A (en) Pharmaceutical preparation for the treatment of peptic ulcer
EP0308278A1 (fr) Utilisation cosmétique de dérivés N-acétyles ou N-propionyles de la proline, de l'hydroxyproline et/ou du mélange d'acides aminés résultant de l'hydrolyse du collagène
FR2482093A1 (fr) Nouveaux derives d'ocytocine et compositions pharmaceutiques contenant ces derives
US4312866A (en) Use of rifamycin SV and its related salts in the treatment of rheumatoid arthritis, and related formulations suited for the purpose
Watanabe et al. Glutathione-dependent interconversion of microheterogeneous forms of glucose-6-phosphate dehydrogenase in rat liver
HU189286B (en) Process for producing materials, regenerating cells and tissue
US3200110A (en) Process for the preparation of laminarin sulfates
US5238837A (en) Superoxide dismutase derivatives
FR2368959A1 (fr) Compositions contenant des derives de l'acide guanidinoalcanoique, utilisables comme medicament
JPS6011025B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
US5177062A (en) Method for treating immune complex diseases with n-acetylneuraminic acid
Williams Some histological aspects of connective tissue metabolism in acute scorbutus
US4895872A (en) Immunosupressive analogues and derivatives of succinylacetone
Fiszer-Szafarz et al. Hyaluronic acid content of the interstitial fluid of Walker carcinoma 256
Cremer Tetraethyl lead toxicity in rats
Scheinman et al. The Immunohistopathology of Glomerular Antigens: III. Increased Mesangial Actomyosin in Experimental Diabetes in the Rat
MILLER Colloidal sulphur in dermatology
JPH06239757A (ja) 抗アレルギー剤
US4822782A (en) Method for treating AIDS using streptovaricin C compounds
Pasricha et al. Titers of passive cutaneous anaphylaxis antibody and clinical activity in pemphigus
EP0143109A1 (en) Pranoprofen gelled ointment

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a code of a succession state

Ref country code: RU

Ref legal event code: MM4A

Effective date: 20050211