JPH07595B2 - アザシクロアルカン誘導体の製造方法 - Google Patents
アザシクロアルカン誘導体の製造方法Info
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- JPH07595B2 JPH07595B2 JP2291876A JP29187690A JPH07595B2 JP H07595 B2 JPH07595 B2 JP H07595B2 JP 2291876 A JP2291876 A JP 2291876A JP 29187690 A JP29187690 A JP 29187690A JP H07595 B2 JPH07595 B2 JP H07595B2
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- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
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- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は吸収促進作用を有する化合物として医薬・農薬
の分野で有用なアザシクロアルカンの誘導体の製造方法
に関する。
の分野で有用なアザシクロアルカンの誘導体の製造方法
に関する。
［従来の技術］ アザシクロアルカン誘導体は薬物の浸透性および透過性
を増大させ、かつ生体膜に対する刺激作用および全身的
毒性の低い吸収促進剤として有用な化合物である。その
なかでも１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オンはその効果が大きく、医薬・農薬品
の用途にその有用性が期待されている。
を増大させ、かつ生体膜に対する刺激作用および全身的
毒性の低い吸収促進剤として有用な化合物である。その
なかでも１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オンはその効果が大きく、医薬・農薬品
の用途にその有用性が期待されている。
しかし、医薬・農薬品の用途に使い得る高純度１−［２
−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オ
ンの製造方法は以下に述べるごとく、いまだ工業的、経
済的に満足しうる状況とは言い難く、その安価で簡便な
製造方法が強く求められている。
−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オ
ンの製造方法は以下に述べるごとく、いまだ工業的、経
済的に満足しうる状況とは言い難く、その安価で簡便な
製造方法が強く求められている。
すなわち、従来、アザシクロアルカン誘導体の製造方法
としては特開昭62-238261号公報に記載されているよう
に、 （１）アザシクロアルカン−２−オンと過剰のジハロゲ
ノアルキルとを水素化アルカリ金属触媒下、反応させて
得られた化合物とを、ハロゲノアルキルをさらに相関移
動触媒の存在下、硫化ナトリウムのアルカリ水溶液中で
反応させて製造する方法、 （２）アザシクロアルカン−２−オンに水素化アルカリ
金属触媒下、超過剰のジハロゲノアルキルを加えて得ら
れた化合物とアルキルメルカプタンを脱ハロゲン化水素
剤の存在下、反応に関与しない不活性溶媒中で反応させ
て製造する方法、 （３）１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカン−２
−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル開始剤の存
在下、ベンゼン類中で反応させて製造する方法、 （４）アルキルメルカプタンと過剰のジハロゲノアルキ
ルを脱ハロゲン化水素剤の存在下、反応させて得られた
化合物とアザシクロアルカン−２−オンとを反応させて
製造する方法、 （５）アザシクロアルカン−２−オンのアルカリ塩にハ
ロゲノアルキルメルカプタンを加えて得られた化合物と
ハロゲノアルキルを脱ハロゲン化水素剤の存在下、反応
させて製造する方法、 がそれぞれある。
としては特開昭62-238261号公報に記載されているよう
に、 （１）アザシクロアルカン−２−オンと過剰のジハロゲ
ノアルキルとを水素化アルカリ金属触媒下、反応させて
得られた化合物とを、ハロゲノアルキルをさらに相関移
動触媒の存在下、硫化ナトリウムのアルカリ水溶液中で
反応させて製造する方法、 （２）アザシクロアルカン−２−オンに水素化アルカリ
金属触媒下、超過剰のジハロゲノアルキルを加えて得ら
れた化合物とアルキルメルカプタンを脱ハロゲン化水素
剤の存在下、反応に関与しない不活性溶媒中で反応させ
て製造する方法、 （３）１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカン−２
−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル開始剤の存
在下、ベンゼン類中で反応させて製造する方法、 （４）アルキルメルカプタンと過剰のジハロゲノアルキ
ルを脱ハロゲン化水素剤の存在下、反応させて得られた
化合物とアザシクロアルカン−２−オンとを反応させて
製造する方法、 （５）アザシクロアルカン−２−オンのアルカリ塩にハ
ロゲノアルキルメルカプタンを加えて得られた化合物と
ハロゲノアルキルを脱ハロゲン化水素剤の存在下、反応
させて製造する方法、 がそれぞれある。
［発明が解決しようとする課題］ しかしながら、このような方法はいずれも工業的にいく
つかの大きな課題を有しており満足する方法ではない。
つかの大きな課題を有しており満足する方法ではない。
例えば前記（１），（２），（４），（５）の方法では
高価で取り扱い難い水素化アルカリ金属を使用しなけれ
ばならず、また反応時間も12時間程度と長い上に、純度
の高い生成物が得難いという問題を有している。そのた
め精製に要する作業は極めて大きく工業的とは言い難
い。また、これらの方法で高い純度を確保するためには
多大の時間と費用を要することとなる。
高価で取り扱い難い水素化アルカリ金属を使用しなけれ
ばならず、また反応時間も12時間程度と長い上に、純度
の高い生成物が得難いという問題を有している。そのた
め精製に要する作業は極めて大きく工業的とは言い難
い。また、これらの方法で高い純度を確保するためには
多大の時間と費用を要することとなる。
また、前記（３）は比較的簡便な方法であるが、アザシ
クロアルカン誘導体と近似した沸点を有するジアルキル
ジスルフィドがかなり副生し、蒸留等の簡単な操作では
医薬・農薬品の用途に使い得る純度の高い生成物が得難
い（後述の比較例１参照）。これを除くにはカラムクロ
マトグラフィー処理または再結晶等の煩雑な操作の後に
蒸留する必要があり、経済的に有利な方法とは言えな
い。またベンゼン類を反応溶媒とすると異性体が生成す
ることを確認しており、この異性体はカラムクロマトグ
ラフィー処理、再結晶または蒸留等の操作でもすべてを
取り除くことは不可能であり純度の低下を招いている。
クロアルカン誘導体と近似した沸点を有するジアルキル
ジスルフィドがかなり副生し、蒸留等の簡単な操作では
医薬・農薬品の用途に使い得る純度の高い生成物が得難
い（後述の比較例１参照）。これを除くにはカラムクロ
マトグラフィー処理または再結晶等の煩雑な操作の後に
蒸留する必要があり、経済的に有利な方法とは言えな
い。またベンゼン類を反応溶媒とすると異性体が生成す
ることを確認しており、この異性体はカラムクロマトグ
ラフィー処理、再結晶または蒸留等の操作でもすべてを
取り除くことは不可能であり純度の低下を招いている。
本発明は、かかる従来技術の課題を解決すべくなされた
もので、簡便に高純度の目的物が得られ、経済性や作業
性に優れた工業的なアザシクロアルカン誘導体の製造方
法を提供することを目的とする。
もので、簡便に高純度の目的物が得られ、経済性や作業
性に優れた工業的なアザシクロアルカン誘導体の製造方
法を提供することを目的とする。
［課題を解決するための手段］ 本発明者等は上記のごとき課題を解決すべく鋭意研究を
重ねた結果、１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカ
ン−２−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル反応
させた後、還元剤で処理することによって副生成物であ
るジアルキルジスルフィドをアルキルメルカプタンと
し、カラムクロマトグラフィー処理等を行なうことな
く、蒸留操作で高純度のアザシクロアルカン誘導体を製
造し得ることを見い出し、本発明を完成するに至った。
重ねた結果、１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカ
ン−２−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル反応
させた後、還元剤で処理することによって副生成物であ
るジアルキルジスルフィドをアルキルメルカプタンと
し、カラムクロマトグラフィー処理等を行なうことな
く、蒸留操作で高純度のアザシクロアルカン誘導体を製
造し得ることを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、 一般式（Ｉ） ［式中、ｍは１〜３の整数、n1は０〜８の整数を意味す
る］ で表わされる１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカ
ン−２−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル開始
剤の存在下、有機溶媒中で反応させた後、含水有機溶媒
中で還元剤により処理し、蒸留精製することを特徴とす
る一般式（II） （式中、ｍは前記と同じ、n2は２〜10の整数、Ｒは炭素
数３〜12のアルキル基を意味する） で表わされるアザシクロアルカン誘導体の製造方法にあ
る。
る］ で表わされる１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカ
ン−２−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル開始
剤の存在下、有機溶媒中で反応させた後、含水有機溶媒
中で還元剤により処理し、蒸留精製することを特徴とす
る一般式（II） （式中、ｍは前記と同じ、n2は２〜10の整数、Ｒは炭素
数３〜12のアルキル基を意味する） で表わされるアザシクロアルカン誘導体の製造方法にあ
る。
本発明では、上記一般式（Ｉ）で示される１−（ｎ−ア
ルケニル）アザシクロアルカン−２−オンとアルキルメ
ルカプタンとをラジカル開始剤の存在下、有機溶媒中で
反応させる。
ルケニル）アザシクロアルカン−２−オンとアルキルメ
ルカプタンとをラジカル開始剤の存在下、有機溶媒中で
反応させる。
ここに用いられる１−（ｎ−アルケニル）アザシクロア
ルカン−２−オンとしては、例えば１−ビニル−２−ピ
ロリドン、１−アリル−２−ピロリドン、１−ブテニル
−２−ピロリドン、１−ペンテニル−２−ピロリドン、
１−ヘキセニル−２−ピロリドン、１−ペプテニル−２
−ピロリドン、１−オクテニル−２−ピロリドン、１−
ビニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−プロペニル
アザシクロヘキサン−２−オン、１−ブテニルアザシク
ロヘキサン−２−オン、１−ビニルアザシクロペンタン
−２−オン、１−アリルアザシクロヘプタン−２−オ
ン、１−ブテニルアザシクロヘプタン−２−オン等が挙
げられる。
ルカン−２−オンとしては、例えば１−ビニル−２−ピ
ロリドン、１−アリル−２−ピロリドン、１−ブテニル
−２−ピロリドン、１−ペンテニル−２−ピロリドン、
１−ヘキセニル−２−ピロリドン、１−ペプテニル−２
−ピロリドン、１−オクテニル−２−ピロリドン、１−
ビニルアザシクロヘキサン−２−オン、１−プロペニル
アザシクロヘキサン−２−オン、１−ブテニルアザシク
ロヘキサン−２−オン、１−ビニルアザシクロペンタン
−２−オン、１−アリルアザシクロヘプタン−２−オ
ン、１−ブテニルアザシクロヘプタン−２−オン等が挙
げられる。
また、アルキルメルカプタンとしては、プロピルメルカ
プタン、ブチルメルカプタン、ペンチルメルカプタン、
ヘキシルメルカプタン、ヘプチルメルカプタン、オクチ
ルメルカプタン、ノニルメルカプタン、デシルメルカプ
タン、ドデシルメルカプタン等の直鎖または分枝状のも
のが例示される。
プタン、ブチルメルカプタン、ペンチルメルカプタン、
ヘキシルメルカプタン、ヘプチルメルカプタン、オクチ
ルメルカプタン、ノニルメルカプタン、デシルメルカプ
タン、ドデシルメルカプタン等の直鎖または分枝状のも
のが例示される。
このアルキルメルカプタンの１−（ｎ−アルケニル）ア
ザシクロアルカン−２−オンに対するモル比は0.8〜2.0
の範囲、好ましくは0.9〜1.1の等モル反応付近がよい。
ザシクロアルカン−２−オンに対するモル比は0.8〜2.0
の範囲、好ましくは0.9〜1.1の等モル反応付近がよい。
ここで用いられるラジカル開始剤は、過酸化ベンゾイ
ル、過酸化アセチル、過酸化−tert−ブチル、クメンヒ
ドロペルオキシド、４−ブロムベンゼンジアゾニウムヒ
ドロキシド、トリフェニルメチルアゾベンゼン、Ｎ−ニ
トロソアシルアニリド、2,2′−アゾビスイソブチロニ
トリル、テトラフェニルスクシノニトリル、過酸化水素
等が挙げられ、好ましくは過酸化ベンゾイル、2,2′−
アゾビスイソブチロニトリルである。
ル、過酸化アセチル、過酸化−tert−ブチル、クメンヒ
ドロペルオキシド、４−ブロムベンゼンジアゾニウムヒ
ドロキシド、トリフェニルメチルアゾベンゼン、Ｎ−ニ
トロソアシルアニリド、2,2′−アゾビスイソブチロニ
トリル、テトラフェニルスクシノニトリル、過酸化水素
等が挙げられ、好ましくは過酸化ベンゾイル、2,2′−
アゾビスイソブチロニトリルである。
また、有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、シクロヘキサン、アセトニトリル、酢酸
エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N
−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはアル
コール類が、更に好ましくはエタノール、プロパノール
が好適に使用される。このように、有機溶媒としてアル
コール類を用いることによって、ジアルキルジスルフィ
ド以外の副生成物、つまりラジカル反応により生成する
異性体を抑えることができるので、後述する還元剤によ
る処理も比較的好結果になる。
ン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、シクロヘキサン、アセトニトリル、酢酸
エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N
−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはアル
コール類が、更に好ましくはエタノール、プロパノール
が好適に使用される。このように、有機溶媒としてアル
コール類を用いることによって、ジアルキルジスルフィ
ド以外の副生成物、つまりラジカル反応により生成する
異性体を抑えることができるので、後述する還元剤によ
る処理も比較的好結果になる。
このラジカル反応は、50〜150℃、好ましくは70〜120℃
で0.5〜20時間、好ましくは１〜５時間程度行なわれ
る。
で0.5〜20時間、好ましくは１〜５時間程度行なわれ
る。
次に、本発明では、このようにして得られた反応物を含
水有機溶媒中で還元剤により処理し、さらに蒸留精製す
る。
水有機溶媒中で還元剤により処理し、さらに蒸留精製す
る。
ここで用いられる還元剤としては、水硫化ナトリウムや
硫化ソーダのような金属硫化物、スズや亜鉛のような金
属と酸、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィ
ン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン等
のトリアルキルホスフィン、チオール類、トリフェニル
ホスフィン、ヒ酸ソーダ等が挙げられ、好ましくはトリ
アルキルホスフィン、更に好ましくはトリブチルホスフ
ィンが好適に使用される。
硫化ソーダのような金属硫化物、スズや亜鉛のような金
属と酸、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィ
ン、トリプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン等
のトリアルキルホスフィン、チオール類、トリフェニル
ホスフィン、ヒ酸ソーダ等が挙げられ、好ましくはトリ
アルキルホスフィン、更に好ましくはトリブチルホスフ
ィンが好適に使用される。
この還元剤の使用量としては、１−（ｎ−アルケニル）
アザシクロアルカン−２−オンに対して0.1〜50モル％
であり、好ましくは１〜15モル％である。
アザシクロアルカン−２−オンに対して0.1〜50モル％
であり、好ましくは１〜15モル％である。
また、この還元処理の際に含水有機溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、アセトニトリル、酢酸、テトラヒドロフラン、N,N
−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはアル
コール類が使用される。また含水有機溶媒の含水割合は
３〜50％、好ましくは10〜30％である。
ール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、アセトニトリル、酢酸、テトラヒドロフラン、N,N
−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、好ましくはアル
コール類が使用される。また含水有機溶媒の含水割合は
３〜50％、好ましくは10〜30％である。
この還元処理は300℃以下、好ましくは０〜100℃の範囲
内で行なわれ、より好ましくは室温状態（10〜40℃）で
行なわれる。処理の時間は0.5〜５時間、好ましくは0.5
〜1.5時間程度である。
内で行なわれ、より好ましくは室温状態（10〜40℃）で
行なわれる。処理の時間は0.5〜５時間、好ましくは0.5
〜1.5時間程度である。
本発明では、ラジカル反応条件と還元処理条件とが密接
に係り合うものであり、一貫した製造条件の設定が要求
される。例えば反応を完結させる目的でアルキルメルカ
プタンを過剰モル使用した場合、処理に必要な還元剤の
量はそれに応じて多くなる。またジアルキルジスルフィ
ドの生成をできるだけ抑えようと過剰モルの１−（ｎ−
アルケニル）アザシクロアルカン−２−オンを使用した
場合でも、還元剤による処理は必要であり、還元剤の量
はそれに応じて少なくすることも可能である。
に係り合うものであり、一貫した製造条件の設定が要求
される。例えば反応を完結させる目的でアルキルメルカ
プタンを過剰モル使用した場合、処理に必要な還元剤の
量はそれに応じて多くなる。またジアルキルジスルフィ
ドの生成をできるだけ抑えようと過剰モルの１−（ｎ−
アルケニル）アザシクロアルカン−２−オンを使用した
場合でも、還元剤による処理は必要であり、還元剤の量
はそれに応じて少なくすることも可能である。
本発明において、１−（ｎ−アルケニル）アザシクロア
ルカン−２−オンとアルキルメルカプタンのモル比が変
われば還元剤の量も変化する。還元剤の量には最適量が
あり、それよりも多いと不経済であるし、それ未満だと
ジアルキルジスルフィドを除去することができない。つ
まり、本発明は反応条件と処理条件が密接に係わりあっ
てその効果を現わすものである。
ルカン−２−オンとアルキルメルカプタンのモル比が変
われば還元剤の量も変化する。還元剤の量には最適量が
あり、それよりも多いと不経済であるし、それ未満だと
ジアルキルジスルフィドを除去することができない。つ
まり、本発明は反応条件と処理条件が密接に係わりあっ
てその効果を現わすものである。
上記方法によって得られるアザシクロアルカン誘導体に
は副生成物のジアルキルジスルフィドが殆ど含まれてい
ないため、簡単な蒸留操作を行なうことで極めて容易に
高純度の目的物を得ることができる。
は副生成物のジアルキルジスルフィドが殆ど含まれてい
ないため、簡単な蒸留操作を行なうことで極めて容易に
高純度の目的物を得ることができる。
［発明の作用、効果］ 医薬品に用いられる化学物質は、使用対象が人体である
ため品質の良い、純度の高いものが要求される。もし不
純物が混在するなら不純物による人体に対する毒性およ
び副作用等が懸念され、安全性確保のため、不純物の生
物学的プロフィール解明に莫大な費用と労力を費さねば
ならないのが現状である。
ため品質の良い、純度の高いものが要求される。もし不
純物が混在するなら不純物による人体に対する毒性およ
び副作用等が懸念され、安全性確保のため、不純物の生
物学的プロフィール解明に莫大な費用と労力を費さねば
ならないのが現状である。
従って、いかに純度の高い化学物質を供給し得るか否か
は医薬品の開発コストあるいは製造コストに多大な影響
を及ぼす。つまり高純度化学物質の確保は医薬品産業に
おいて重要な問題である。
は医薬品の開発コストあるいは製造コストに多大な影響
を及ぼす。つまり高純度化学物質の確保は医薬品産業に
おいて重要な問題である。
ところで本発明によれば、反応終了後、還元剤で処理す
ることで従来法に比べて簡単に短時間で高純度のアザシ
クロアルカン誘導体を製造し得ることは前述した通りで
ある。つまり本発明で合成されたアザシクロアルカン誘
導体と同純度の生成物を従来法で得ようとすると、カラ
ムクロマトグラフィー処理あるいは再結晶等の煩雑な操
作の後に、蒸留精製する必要があり、処理精製に多くの
時間、処理器材、溶媒を必要とするが、本発明では副生
成物のジアルキルジスルフィドが極めて少ないので精製
が容易であり、例えば簡単な蒸留精製のみで高純度のア
ザシクロアルカン誘導体を製造することができる。
ることで従来法に比べて簡単に短時間で高純度のアザシ
クロアルカン誘導体を製造し得ることは前述した通りで
ある。つまり本発明で合成されたアザシクロアルカン誘
導体と同純度の生成物を従来法で得ようとすると、カラ
ムクロマトグラフィー処理あるいは再結晶等の煩雑な操
作の後に、蒸留精製する必要があり、処理精製に多くの
時間、処理器材、溶媒を必要とするが、本発明では副生
成物のジアルキルジスルフィドが極めて少ないので精製
が容易であり、例えば簡単な蒸留精製のみで高純度のア
ザシクロアルカン誘導体を製造することができる。
［実施例］ 以下に実施例および比較例を示し、本発明をより具体的
に説明するが、勿論本発明はこれらの実施例のみに限定
されるものではない。
に説明するが、勿論本発明はこれらの実施例のみに限定
されるものではない。
実施例１ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール500
mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール500
mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで放冷し水50mlとトリブチルホスフ
ィン1.8gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［２−（デシルチ
オ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン87.2gを得
た。
ィン1.8gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［２−（デシルチ
オ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン87.2gを得
た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.4％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値は下記の
通りであった。
通りであった。
但し、カラム温度は柴田化学器械工業（株）のガラスチ
ューブオーブンGTO−250R回転式を用いて測定した。
ューブオーブンGTO−250R回転式を用いて測定した。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜134℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.19,H:10.84,N:4.87 実施例２ 300lの反応容器に２−ビニルピロリドン11.1g（0.1モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、過酸
化ベンゾイル0.1g、ベンゼン100mlを入れ３時間加熱還
流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、過酸
化ベンゾイル0.1g、ベンゼン100mlを入れ３時間加熱還
流した。
不溶物を濾過し溶媒を減圧留去してメタノール100ml、
水20ml、トリブチルホスフィン0.45gを加え室温で40分
間攪拌した。酢酸エチル100mlを加え水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、得られた油状物を蒸留し１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン18.7gを
得た。
水20ml、トリブチルホスフィン0.45gを加え室温で40分
間攪拌した。酢酸エチル100mlを加え水洗、乾燥後、減
圧濃縮し、得られた油状物を蒸留し１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン18.7gを
得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.3％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜135℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.43,H:11.03,N:4.86 実施例３ 300lの反応容器に２−ビニルピロリドン11.1g（0.1モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.08g、トルエン100m
lを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.08g、トルエン100m
lを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去してメタノ
ール200ml、水100mlと硫化ソーダ4.3gを加え、２時間室
温で攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル100m
lを加え水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物を
蒸留して１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オン17.3gを得た。
ール200ml、水100mlと硫化ソーダ4.3gを加え、２時間室
温で攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル100m
lを加え水洗、乾燥後、減圧濃縮し、得られた油状物を
蒸留して１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロ
ペンタン−２−オン17.3gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.4％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜135℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.23,H:10.86,N:4.90 実施例４ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、２−プロパノ
ール250mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、２−プロパノ
ール250mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物に水50mlとトリブチルホスフィン1.8gを加え
室温で１時間攪拌した。酢酸エチル250mlを加え水洗、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を蒸留して
１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オン90.1gを得た。
室温で１時間攪拌した。酢酸エチル250mlを加え水洗、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を蒸留して
１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン
−２−オン90.1gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.4％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜134℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.19,H:10.77,N:4.95 実施例５ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン78.5g（0.45モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、アセトニトリ
ル300mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン78.5g（0.45モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、アセトニトリ
ル300mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物にエタノール300ml、水100mlと硫化ソーダ1
5.0gを加え60℃で30分加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し
て酢酸エチル300mlを加え水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
得られた油状物を蒸留して１−［２−（デシルチオ）エ
チル］アザシクロペンタン−２−オン81.3gを得た。
5.0gを加え60℃で30分加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し
て酢酸エチル300mlを加え水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
得られた油状物を蒸留して１−［２−（デシルチオ）エ
チル］アザシクロペンタン−２−オン81.3gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.5％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜135℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.27,H:11.12,N:4.84 実施例６ 300mlの反応容器に２−ビニルピロリドン11.1g（0.1モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.1g、酢酸エチル100
mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.1g、酢酸エチル100
mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物を水洗、乾燥し減圧濃縮してメタノール50m
l、水10mlとトリブチルホスフィン0.45gを加え室温で１
時間攪拌した。酢酸エチル50mlを加え水洗、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、得られた油状物を蒸留して１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
17.4gを得た。
l、水10mlとトリブチルホスフィン0.45gを加え室温で１
時間攪拌した。酢酸エチル50mlを加え水洗、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、得られた油状物を蒸留して１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
17.4gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.5％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜135℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.39,H:10.98,N:4.78 実施例７ 300mlの反応容器に２−ビニルピロリドン11.1g（0.1モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.1g、酢酸50mlを入
れ２時間、90℃で加熱攪拌した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン17.4g（0.1モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.1g、酢酸50mlを入
れ２時間、90℃で加熱攪拌した。
更に亜鉛粉0.29gを入れ４時間加熱攪拌した。酢酸エチ
ル300mlを加え不溶物を濾過して水洗、乾燥後、溶媒を
減圧留去し、得られた油状物を蒸留して１−［２−（デ
シルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン15.9
gを得た。
ル300mlを加え不溶物を濾過して水洗、乾燥後、溶媒を
減圧留去し、得られた油状物を蒸留して１−［２−（デ
シルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン15.9
gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.0％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜134℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.10,H:10.81,N:4.79 実施例８ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール250
mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール250
mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで放冷し水125mlと硫化ソーダ21.4g
加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチル300mlを加え水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を蒸留
して１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペン
タン−２−オン78.3gを得た。
加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチル300mlを加え水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物を蒸留
して１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペン
タン−２−オン78.3gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.3％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:131〜135℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.30,H:11.20,N:4.87 実施例９ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン104.6g（0.6モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール500
mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン104.6g（0.6モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール500
mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物を室温まで放冷し水50mlとトリブチルホスフ
ィン3.1gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた油状物を蒸留して１−２−（デシルチオ）
エチル］アザシクロペンタン−２−オン84.1gを得た。
ィン3.1gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去
し、得られた油状物を蒸留して１−２−（デシルチオ）
エチル］アザシクロペンタン−２−オン84.1gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.3％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:131〜135℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.21,H:10.85,N:4.88 実施例10 １の反応容器に１−（３−ブテニル）アザシクロペン
タン−２−オン69.5g（0.5モル）、ｎ−オクチルメルカ
プタン73.0g（0.5モル）、2.2′−アゾビスイソブチロ
ニトリル0.4g、エタノール500mlを入れ２時間加熱還流
した。
タン−２−オン69.5g（0.5モル）、ｎ−オクチルメルカ
プタン73.0g（0.5モル）、2.2′−アゾビスイソブチロ
ニトリル0.4g、エタノール500mlを入れ２時間加熱還流
した。
反応混合物を室温まで放冷し水50mlとトリブチルホスフ
ィン1.7gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［４−（オクチル
チオ）ブチル］アザシクロペンタン−２−オン82.3gを
得た。
ィン1.7gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［４−（オクチル
チオ）ブチル］アザシクロペンタン−２−オン82.3gを
得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.6％であ
り、ジオクチルスルフィドは検出されなかった。
り、ジオクチルスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:130〜134℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.06,H:10.69,N:4.87 実施例11 １の反応容器に１−（２−プロペニル）アザシクロヘ
キサン−２−オン69.5g（0.5モル）、ｎ−ノニルメルカ
プタン80g（0.5モル）、2.2′−アゾビスイソブチロニ
トリル0.4g、エタノール500mlを入れ２時間加熱還流し
た。
キサン−２−オン69.5g（0.5モル）、ｎ−ノニルメルカ
プタン80g（0.5モル）、2.2′−アゾビスイソブチロニ
トリル0.4g、エタノール500mlを入れ２時間加熱還流し
た。
反応混合物を室温まで放冷し水50mlとトリブチルホスフ
ィン1.7gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［３−（ノニルチ
オ）プロピル］アザシクロヘキサン−２−オン88.9gを
得た。
ィン1.7gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［３−（ノニルチ
オ）プロピル］アザシクロヘキサン−２−オン88.9gを
得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.1％であ
り、ドデシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ドデシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:138〜143℃/0.2mmHg 元素分析値：C17H33NOS 理 論 値:C:68.17,H:11.10,N:4.68 実 測 値:C:67.95,H:11.01,N:4.63 実施例12 １の反応容器に１−（３−ブテニル）アザシクロヘプ
タン−２−オン83.5g（0.5モル）、ｎ−ヘキシルメルカ
プタン59.1g（0.5モル）、2.2′−アゾビスイソブチロ
ニトリル0.4g、エタノール500mlを入れ２時間加熱還流
した。
タン−２−オン83.5g（0.5モル）、ｎ−ヘキシルメルカ
プタン59.1g（0.5モル）、2.2′−アゾビスイソブチロ
ニトリル0.4g、エタノール500mlを入れ２時間加熱還流
した。
反応混合物を室温まで放冷し水50mlとトリブチルホスフ
ィン1.8gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［４−（ヘキシル
チオ）ブチル］アザシクロヘプタン−２−オン86.9gを
得た。
ィン1.8gを加え室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢
酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留
去し、得られた油状物を蒸留して１−［４−（ヘキシル
チオ）ブチル］アザシクロヘプタン−２−オン86.9gを
得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より99.4％であ
り、ジヘキシルジスルフィドは検出されなかった。
り、ジヘキシルジスルフィドは検出されなかった。
この物質の形状、カラム温度および元素分析値を実施例
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
１と同様に測定した結果、下記の通りであった。
形 状：無色透明オイル カラム温度:134〜139℃/0.2mmHg 元素分析値：C16H31NOS 理 論 値:C:67.31,H:10.94,N:4.91 実 測 値:C:67.06,H:10.81,N:4.81 実施例13〜56 実施例１の製造方法に準じて、上記した一般式（II）で
示される各種のアザシクロアルカン誘導体を得た。
示される各種のアザシクロアルカン誘導体を得た。
第１表に、上記した一般式（II）中のｍおよびn2の数、
並びにＲの構造を示すと共に、その際のカラム温度を示
す。
並びにＲの構造を示すと共に、その際のカラム温度を示
す。
比較例１ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、ベンゼン500ml
を入れ２時間加熱攪拌した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、ベンゼン500ml
を入れ２時間加熱攪拌した。
反応混合物を水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、得られ
た油状物を蒸留し１−［２−（デシルチオ）エチル］ア
ザシクロペンタン−２−オン85.6gを得た。
た油状物を蒸留し１−［２−（デシルチオ）エチル］ア
ザシクロペンタン−２−オン85.6gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より96.4％であ
り、ジデシルジスルフィドのガスクロマトグラフ面積百
分率は2.4％であった。
り、ジデシルジスルフィドのガスクロマトグラフ面積百
分率は2.4％であった。
比較例２ １の反応容器に２−ビニルピロリドン55.6g（0.5モ
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール500
mlを入れ２時間加熱還流した。
ル）、ｎ−デシルメルカプタン87.2g（0.5モル）、2.
2′−アゾビスイソブチロニトリル0.4g、エタノール500
mlを入れ２時間加熱還流した。
反応混合物に酢酸エチル500mlを加え水で洗浄、乾燥
後、減圧濃縮し、得られた油状物を蒸留し１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
79.1gを得た。
後、減圧濃縮し、得られた油状物を蒸留し１−［２−
（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン
79.1gを得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より96.9％であ
り、ジデシルジスルフィドのガスクロマトグラフ面積百
分率は2.3％であった。
り、ジデシルジスルフィドのガスクロマトグラフ面積百
分率は2.3％であった。
比較例３ 60％の水素化ナトリウム0.69gおよび乾燥トルエン100ml
の混合物にアザシクロペンタン−２−オン1.46gのトル
エン溶液を滴下した後、１時間加熱還流した。
の混合物にアザシクロペンタン−２−オン1.46gのトル
エン溶液を滴下した後、１時間加熱還流した。
その後、1,2−ジブロモエタン11.9gを加え、更に12時間
加熱還流した。次いで反応物を水洗、乾燥して溶媒を減
圧留去した。
加熱還流した。次いで反応物を水洗、乾燥して溶媒を減
圧留去した。
蒸留によって得られた油状物2.64gとｎ−デシルメルカ
プタン2.40g、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
ン−72.30gおよびベンゼン100mlの混合物を室温で約１
日攪拌した。
プタン2.40g、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセ
ン−72.30gおよびベンゼン100mlの混合物を室温で約１
日攪拌した。
反応液を水洗、乾燥した溶媒を減圧留去しエタノール10
0ml、水10ml、トリブチルホスフィン0.12gを加え更に室
温で１時間攪拌した。酢酸エチル100mlを加え水洗、乾
燥して溶媒を留去し、蒸留によって１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを2.75g
得た。
0ml、水10ml、トリブチルホスフィン0.12gを加え更に室
温で１時間攪拌した。酢酸エチル100mlを加え水洗、乾
燥して溶媒を留去し、蒸留によって１−［２−（デシル
チオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オンを2.75g
得た。
純度はガスクロマトグラフ面積百分率より92.1％であ
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかったが、その
他の不純物が多数検出された。
り、ジデシルジスルフィドは検出されなかったが、その
他の不純物が多数検出された。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、ｍは１〜３の整数、n1は０〜８の整数を意味す
る］ で表わされる１−（ｎ−アルケニル）アザシクロアルカ
ン−２−オンとアルキルメルカプタンとをラジカル開始
剤の存在下、有機溶媒中で反応させた後、含水有機溶媒
中で還元剤により処理し、蒸留精製することを特徴とす
る、一般式（II） ［式中、ｍは前記と同じ、n2は２〜10の整数、 Ｒは炭素数３〜12のアルキル基を意味する］ で表わされるアザシクロアルカン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】２−ビニルピロリドンとｎ−デシルメルカ
プタンとをラジカル開始剤の存在下、有機溶媒中で反応
させた後、含水有機溶媒中で還元剤により処理し、蒸留
精製することによって１−［２−（デシルチオ）エチ
ル］アザシクロペンタン−２−オンを得る、請求項１に
記載の製造方法。 - 【請求項３】２−ビニルピロリドンとｎ−デシルメルカ
プタンとを2,2′−アゾビスイソブチロニトリルの存在
下、エタノールまたはプロパノール中で反応させた後、
含水エタノール中でトリブチルホスフィンにより処理
し、蒸留精製する、請求項２に記載の製造方法。
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