WO1992007827A1 - Process for producing azacycloalkane derivative - Google Patents

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WO1992007827A1
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Masaru Saita
Hisataka Inoue
Terumi Hachiya
Shigenori Yahiro
Kanji Noda
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an azacycloalkane derivative which is useful as a compound having an absorption promoting action in the field of medicine and aba drug.
  • Azacycloalkane derivatives increase the permeability and permeability of drugs, and are stimulants for biological membranes and as absorption enhancers with low overall toxicity. It is a useful compound. Among them, 11- [2— (decinolecho) ethyl] azacyclopentan-12-on has a great effect, and is used for pharmaceuticals and agricultural chemicals. It is expected to be useful.
  • Azacycloa Norecan 1—on and excess dihalogen A compound obtained by reacting a non-alkyl with a hydrogenation metal catalyst and a halogenoalkyl are converted to sodium sulfide in the presence of a correlated transfer catalyst.
  • the method (3) is a relatively simple method, but a dialkyl disulfide having a boiling point similar to that of the azacycloalkane derivative can be obtained.
  • By-products and simple operations such as distillation make it difficult to obtain high-purity products that can be used for pharmaceuticals and agricultural chemicals (see Comparative Example 1 below).
  • distillation must be performed after complicated operations such as column chromatography or recrystallization, which is not economically advantageous. No. It has also been confirmed that isomers are generated when benzenes are used as a reaction solvent, and this isomer is subjected to column chromatography, recrystallization, and recrystallization. In addition, it is impossible to remove all by operation such as distillation or the like, resulting in a decrease in purity.
  • the present invention has been made to solve the problems of the prior art.
  • the present invention provides a method for producing an industrially useful azacycloalkane derivative, which can easily obtain a high-purity target substance and is excellent in economy and workability. Aim to provide ⁇ 92 07 7
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the problems as described above, and as a result, have found that 1- (n-anole keninole) azacycloalkane-12-on and alkyne After a radical reaction with rumenole carbane, it is treated with a reducing agent to reduce the by-product guanolequinone sulfide. High-purity azacycloalkane by distillation without the need for column chromatography, etc. They have found that a derivative can be produced, and have completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • n 2 is an integer of 2 to 10
  • R is an alkyl group having 3 to 12 carbon atoms
  • 1- (n-vinyl) can be used for 1-vinyl-2-on, for example, 1-vinyl-2-pyrrolidone, 1 ⁇ ⁇ 2 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 1 ⁇ ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ ⁇ — 2 2 ⁇ — 2 2 ⁇ — 2 2 ⁇ — 2 2
  • 1-Butenyl lumber to the mouth 2-On etc. are listed o
  • the phenolic phenol can be used as propyl melcaptan, butyl melanobutane, pentynole melanobutane, and hexyl melanobutane.
  • the ratio of this alkinole-menolecaptan to 11- (n-anolekenyl) azacycloalkane-12-on is 0.8-2.0.
  • Radical initiators used here include benzoyl peroxide, acetyl peroxide, tert-butyl peroxide, cumene hydroperoxide, 41 Brombenzen diazodium hydroxide, triphenylene oleoresinol zobenzene, N-nitrosinolenium anilide, 2 , 2'-azobisisobutyronitrile, tetrahydroeninoresuccinonitrile, hydrogen peroxide, etc., preferably benzoyl peroxide, 1, 1 'This is a monolithic bis (butyrol) nitrile.
  • the organic solvents include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, and 11-pro.
  • alcohol as an organic solvent, by-products other than zinc phenol, ie, radiazine, can be obtained. Since it is possible to suppress the isomer generated by the cal reaction, the treatment with a reducing agent described later also gives relatively good results.
  • This radical reaction is 50 to 150. C, preferably 70 to 12 (0.5 to 20 hours at TC, preferably about 1 to 5 hours).
  • the reaction product thus obtained is treated with a reducing agent in a water-containing organic solvent, and further purified by distillation.
  • the preservatives used here include metal sulfides such as sodium hydrosulfide and soda sulfide, metals and acids such as tin-zinc, and tris.
  • Trinole fins such as methyl phos fins, tri-tin phos fins, tri-propinole phosphines, tri-butin phos fins, etc. Examples include phosphine, phosphonos, triphenylphosphine, soda arsenate, etc., and preferably triphenol phosphine. More preferably, a tributin phosphine is preferably used.
  • the amount of the reducing agent used is 0.1 to 50 mol% with respect to 1- (n-alkenyl) azacycloanolecan-12-one. It is preferably between 1 and 15 mol%.
  • water-containing organic solvent in this reduction treatment methanol, ethanol, and 1-pro.
  • the water content of the water-containing organic solvent is 3 to 50%, preferably 10 to 30%.
  • This reduction treatment is performed at 30 (TC or less, preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably at room temperature (10 to 40 ° C).
  • the processing time is 0.5 to 5 hours, preferably about 0.5 to 1.5 hours.
  • the radical reaction conditions and the reduction treatment conditions are closely related, and consistent setting of the production conditions is required. For example, if an excess of alkylmercaptan is used to complete the reaction, the amount of reducing agent required for processing will increase accordingly. In order to minimize the generation of dialkyl sulfide, an excess molar amount of 1- (n-vinyl alcohol) azacycloalkane is used. Even in this case, treatment with a reducing agent is necessary, and the amount of the reducing agent can be reduced accordingly.
  • 11- (n-vinyl alcohol) -aza-cyclo-al 2 -one and the molar specific force of alkylmercaptan ⁇ also change.
  • the reducing agent There is an optimum amount of the reducing agent, and if it is more than that, it is uneconomical, and if it is not, it is not possible to remove dialkyl sulfide. No. That is, in the present invention, the reaction conditions and the processing conditions are closely related, and the effect is exhibited. Since the azacycloalkane derivative obtained by the above method contains almost no by-product dialkyl disulfide, a simple distillation operation was performed. In this way, a high-purity target can be obtained very easily.
  • the purity of the obtained substance was 99.4% based on the gas chromatographic area percentage, and did not show any detective resin or sulfide.
  • the purity of the obtained substance was 99.3% based on the gas chromatographic area percentage, and no didecyl disulfide was detected.
  • the purity of the obtained substance was 99.1% based on the gas chromatographic area percentage, and no didinosyl resulfide was detected.
  • the purity of the obtained substance was 99.4% based on the gas chromatographic area percentage, and didecyl disulfide was not detected.
  • the purity of the obtained substance was 99.5% based on the gas chromatographic area percentage, and didecyldisanolide was an undetectable force.
  • reaction mixture was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. Then, 50 ml of methanol, 10 parts of water and 0.45 g of tributylphosphine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, 50 ethyl acetate was added to the reaction mixture, washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained oily substance was distilled off to obtain [2- (decinolethio) ethyl] azacid. 17.4 g of clopentan-2-one was obtained.
  • the purity of the obtained substance was 99.5% based on the gas chromatographic area percentage, and didesinole resin zolefide was not detected.
  • the purity of the obtained substance was 99.0% based on the gas chromatographic area percentage, and did not show any detectable force.
  • the purity of the obtained substance was 99.3% based on the gas chromatographic area percentage, and didecinole resin norfide was not detected.
  • the purity of the obtained substance is gas chromatographic area percentage This was 99.3%, and did not show any significant difference.
  • the purity of the obtained substance was 99.6% based on the gas chromatographic area percentage, and it was found that dioctinoresolefide was not detected.
  • the properties, column temperature, and elemental analysis of this substance were measured in the same manner as in Example 1, and were as follows.
  • the purity of the obtained substance was 99.1% based on the gas chromatographic area percentage, and no dodecyl disulfoxide was detected.
  • the purity of the obtained substance was 99.4% based on the gas chromatographic area percentage, and the dihexyl resin was not detected.
  • Table 1 shows the azacycloalkane derivatives obtained in each of the examples, that is, the numbers m and n 2 in the general formula ( ⁇ ) and the structure of R. Along with each column temperature
  • the purity of the obtained substance was 96.4% based on the gas chromatographic area percentage, and the gas chromatographic area percentage of diddecyl disulfide was 2.4%. Met.
  • the purity of the obtained substance was 96.9% based on the gas chromatographic area percentage, and the gas chromatographic area percentage of didezynoresulphide was 2.3%. there were.
  • Comparative Example 3 To a mixture of 0.69 g of 60% hydrogenated sodium and a mixture of dry tonoren, was added 1.46 g of a solution of azachin-opening pentane-2-on in toluene. The mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • reaction solution was washed with water and dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Then, ethanol 100 ⁇ , water 10 and tributinolephosphine 0.12 g were added, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Subsequently, ethyl acetate is added to the reaction mixture, washed with water, dried, and the solvent is distilled off. The residue is distilled to obtain [2- (decylthio) ethyl] aza-mouth pen. 2.75 g was obtained.
  • the purity of the obtained substance was 92.1% based on the gas chromatographic area percentage, and did not show any residual impurities but did not detect any other impurities. Many were detected.
  • a high-purity azacycloalkane derivative can be produced more easily and in a shorter time by treating with a reducing agent after completion of the reaction according to the present invention. This is as described above.
  • a product having the same purity as that of the azacycloalenoline derivative synthesized according to the present invention is to be obtained by a conventional method, it is difficult to obtain a product by a chromatographic process. It is necessary to carry out distillation and purification after complicated operations such as recrystallization or the like, which requires a lot of time, processing equipment and a solvent for processing and purification.
  • purification is easy because the amount of by-product dialkyl disulfide is extremely small, and for example, high purity azacyclo is obtained only by simple distillation purification. Lucan derivatives can be produced.

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Description

明 細 書
ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体の製造方法 技術分野
本発明 は吸収促進作用 を有す る 化合物 と し て医薬 · 鏖 薬の分野で有用 な ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体の製造方法 に関す る 。 背景技術
ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体は、 薬物の浸透性お よ び透 過性を増大 さ せ、 かつ生体膜に対す る刺激作用 お よ び全 身的毒性の低い吸収促進剤 と し て有用 な化合物であ る 。 そ の な かで も 1一 [ 2— （ デ シ ノレチ ォ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン は そ の効果が大 き く 、 医薬 ♦ 農 薬品の用途に そ の有用性が期待 さ れて い る。
しか し、 医薬 ， 農薬品の用途に使い得 る高純度 1一
[ 2— （ デ シ ルチオ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2 一オ ン の製造方法は、 以下に述べ る ごと く 、 い ま だ工業 的、 経済的に満足 し う る 状況 と は言い難い。 そ の た め、 そ の安価で簡便な製造方法が強 く 求め られて い る 。
すな わ ち 、 従来、 ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体の製造方 法 と し て は、 特開昭 6 2 - 2 3 8 2 6 1 号公報に記載 さ れてい る よ う に、
( 1 ) ァ ザ シ ク ロ ア ノレカ ン 一 2— オ ン と 過剰の ジ ハ ロ ゲ ノ アルキル と を水素化ア ル力 リ 金属触媒存在下で反応 さ せて得 ら れた化合物 と 、 ハ ロ ゲ ノ ア ルキル と を、 相関移 勤触媒の存在下、 硫化ナ ト リ ゥ ム の ア ル力 リ 水溶液中で 反応さ せて製造す る 方法、
( 2 ) ァ ザシ ク ロ ア ルカ ン 一 2— ォ ン に水素化ァ ルカ リ 金属触媒存在下で超過剰の ジ ハ ロ ゲ ノ ア ルキルを加えて 得 られた化合物 と 、 ァ ノレ キ ル メ ル カ ブ タ ン と を 、 脱ハ ロ ゲ ン化水素剤の存在下、 反応に関与 し な い不活性溶媒中 で反応さ せて製造す る 方法、
( 3 ) 1 一 （ n —ァ ル ケ 二 ノレ ） ァ ザ シ ク ロ ア ノレ カ ン 一 2 — オ ン と ァ ノレキルメ ルカプタ ン と を、 ラ ジ カ ル開始剤の 存在下、 ベ ン ゼ ン類中で反応 さ せて製造す る 方法、
( 4 ) ア ル キ ノレ メ ノレ カ プ タ ン と 過剰 の ジ ハ ロ ゲ ノ ア ル キ ルを脱ハ ロ ゲ ン化水素剤の存在下で反応 さ せて得 られた 化合物 と ァザ シ ク ロ ア ルカ ン 一 2—オ ン と を反応 さ せて 製造す る方法、
( 5 ) ァ ザ シ ク ロ ア ノレ カ ン 一 2—オ ン の ア ル カ リ 塩 に ノヽ ロ ゲノ アルキルメ ルカ プ夕 ン を加えて得 られた化合物 と ハ ロ ゲノ ア ルキル と を、 脱ハ ロ ゲ ン化水素剤の存在下、 反応さ せて製造す る方法、
力《それぞれあ る。
し 力、 し な力《 ら 、 こ の よ う な方法はいずれ も工業的に い ぐ つかの大き な課題を有 し てお り 、 満足す る方法ではな い 0 例え ば前記 （1 ) . ( 2 ) . ( 4 ) . ( 5 ) の方法で は高価で取 り 扱 い難い水素化ア ル 力 リ 金属を使用 し な ければな ら ず、 ま た反応時間 も 1 2時間程度 と 長い上に 、 純度の高い生成物 が得難い と い う 問題を有 し て い る 。 そ の た め精製に要す る 作業は極めて大 き く 、 工業的な方法 と は言い難い。 ま た、 こ れ ら の方法で高い純度を確保す る た め に は多大の 時間 と 費用 を要す る こ と と な る 。
ま た、 前記 （3 ) の方法は比較的簡便な方法であ る が、 ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン誘導体 と近似 し た沸点を有す る ジ ァ ルキル ジ ス ル フ ィ ドがかな り 副生 し、 蒸留等の簡単な操 作では医薬 ♦ 農薬品の用途に使い得 る 純度の高い生成物 が得難い （後述の比較例 1 参照） 。 こ れを除 く に は カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー処理ま た は再結晶等の煩雑な操作 の後 に蒸留す る必要があ り 、 経済的に有利な方法 と は言 え な い。 ま たベ ン ゼ ン類を反応溶媒 と す る と 異性体が生 成す る こ と を確認 し てお り 、 こ の異性体は カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー処理、 再結晶ま た は蒸留等の操作で もすベ てを取 り 除 く こ と は不可能であ り 純度の低下を招い て い 本発明 は、 かか る 従来技術の課題を解決すべ く な さ れ た も の であ り 、 簡便に高純度の 目 的物が得 ら れ、 し か も 経済性並びに作業性に優れた、 工業的 に有用 な ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体の製造方法を提供す る こ と を 目 的 と す る ο 92 07 7
発明の開示
本発明者 ら は上記の ごと き 課題を解決すべ く 鋭意研究 を重ね た結果、 1— ( n — ァ ノレ ケ ニ ノレ） ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン 一 2— オ ン と ア ル キ ル メ ノレ カ ブ タ ン と を ラ ジ カ ル反 応 さ せた後、 還元剤で処理す る こ と に よ っ て副生成物で あ る ジ ァ ノレ キ ノレ ジ ス ノレ フ ィ ド を ァ ノレ キ ソレ メ ノレ カ プ 夕 ン と し 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 処理等を行な う こ と な く 蒸留操作で高純度の ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体を製造 し 得る こ と を見い 出 し、 本発明を完成す る に至っ た。
すなわ ち 、 本発明 は、
一般式 （ I )
0
Figure imgf000006_0001
CH2—（CH2)m ( I )
[式中、 m は 1〜 3の整数、 n 1 は 0〜 8の整数を意 味す る ]
で表 わ さ れ る 1一 （ n — ァ ル ケ ニ ル） ァ ザ シ ク ロ ア ル 力 ン ー 2— オ ン と ア ル キ ル メ ノレ カ ブ タ ン と をラ ジ カ ル開始 剤の存在下、 有機溶媒中で反応 さ せた後、 得 ら れた反応 物を含水有機溶媒中で還元剤によ り 処理 し、 蒸留精製す る こ と を特徴と す る 、 一般式 （ Π ) -
Figure imgf000007_0001
[式中、 m は前記 と 同 じ 、 n 2 は 2〜 1 0の整数、 R は 炭素数 3〜 1 2の ア ルキル基を意味す る ]
で表わ さ れ る ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン誘導体の製造方法であ な
本発明で は、 上記一般式 （ I ) で示 さ れ る 1— ( n - ア ルケ ニ ル） ァ ザ シ ク ロ ア ノレ カ ン 一 2— オ ン と ァ ノレキ ル メ ル カ ブ タ ン と を ラ ジ カ ル開始剤の存在下、 有機溶媒中 で反応 さ せ る。
こ こ に用 い ら れ る 1一 （ n —ァ ノレケ ニノレ ） ァ ザ シ ク ロ ァ ノレ カ ン 一 2— オ ン と し て は、 例え ば 1ー ビニル ー 2— ピ ロ リ ド ン、 1ー ァ リ ノレ ー 2— ピ ロ リ ド ン 、 1一 ブテニ ノレ一 2— ピ ロ リ ド ン 、 1一ペ ン テ二ル ー 2— ピ ロ リ ド ン
1一 へキセニル ー 2— ピ ロ リ ド ン 、 1一ぺ プテニ ノレ ー 2 一 ピ ロ リ ド ン 、 1一ォ ク テニ ノレ ー 2— ピ ロ リ ド ン、 1一 ビニ ノレア ザ シ ク ロ へ キ サ ン一 2— オ ン 、 1一プ ロ ぺニ ル ァ ザ シ ク ロ へキサ ン 一 2— オ ン 、 1ー ブテニ ノレ ア ザ シ ク 口 へキサ ン一 2— オ ン 、 1一 ビニ ルァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 、 1ー ァ リ ルァ ザ シ ク ロ ヘプ タ ン 一 2— オ ン ，
1ー ブテニルァ ザ シ ク 口 へ プ タ ン ー 2— オ ン 等が挙 げ ら れ o ま た、 ァ ノレキノレ メ ノレ 力 プ 夕 ン と し て は、 プ ロ ピル メ ル カ プ タ ン 、 ブチ ノレ メ ノレカ ブ タ ン 、 ペ ン チ ノレ メ ノレカ ブ タ ン 、 へ キ シ ル メ ノレ カ プ タ ン 、 へ プチ ル メ ル カ プ タ ン 、 ォ ク チ ル メ ル カ プ タ ン 、 ノ ニ ル メ ノレ カ プ タ ン 、 デ シ ノレ メ ル カ プ タ ン 、 ド デ シ ル メ ノレ カ ブ タ ン 等の 直鎖 ま た は分技状の も の が例示 さ れ る 。
こ の ア ルキ ノレ メ ノレ カ プ タ ン の 1一 （ n — ァ ノレケ ニ ル） ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン 一 2— オ ン に対す る 乇 ノレ比 は 0 . 8 ~ 2 . 0の範囲、 好ま し く は 0 . 9 1 . 1の等モ ル反応付近が よ い o
こ こ で用 い ら れ る ラ ジ カ ル開始剤は、 過酸化べ ン ゾィ ル、 過酸化ァ セ チ ル、 過酸化一 t e r t— プチ ル、 ク メ ン ヒ ド ロ ペルォ キ シ ド、 4一 ブ ロ ム ベ ン ゼ ン ジ ァ ゾ二 ゥ ム ヒ ド ロ キ シ ド、 ト リ フ エ ニ ノレ メ チ ノレア ゾベ ン ゼ ン 、 N — 二 ト ロ ソ ア シ ノレアニ リ ド、 2 , 2 ' — ァ ゾ ビス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ノレ、 テ ト ラ フ エ ニノレス ク シ ノ ニ ト リ ル、 過酸化水素 等が挙げ られ、 好ま し く は過酸化べ ン ゾィ ル、 1 , 1 ' 一 ァ ゾ ビ ス ィ ソ ブチ ル ロ ニ ト リ ノレであ る 。
ま た 、 有機溶媒 と し て は、 ベ ン ゼ ン 、 ト ルエ ン 、 キ シ レ ン 、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 1一 プ ロ 。 ノ ー ノレ、 2 — プ ロ ノ ー ノレ、 シ ク ロ へキサ ン、 ァ セ ト ニ ト リ ル、 酢 酸ェ チ ル、 舴酸、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 N N — ジ メ チ ルホ ルム ア ミ ド等が挙げ ら れ、 好ま し く は ァ ル コ ー ノレ類力《、 更に好 ま し く はエ タ ノ ー ル、 プ ロ パ ノ ー ルが好適 に 使用 さ れ る 。 こ の よ う に、 有機溶媒 と し てァ ル コ ー ノレ類を用 い る こ と に よ っ て 、 ジ ァ ノレ キ ノレ ジ ス ノレ フ ィ ド以外の副生成物、 つ ま り ラ ジ カ ル反応 に よ り 生成す る 異性体を抑え る こ と がで き る ので、 後述す る 還元剤に よ る 処理 も比較的好結果に な る 。
こ の ラ ジ カ ル反 応 は 、 5 0〜 1 5 0。C 、 好 ま し く は 7 0〜 1 2 (TCで 0 . 5〜 2 0時間、 好ま し く は 1〜 5時間程度行な われ る 。
次に、 本発明では、 こ の よ う に し て得 られた反応物を 含水有機溶媒中で遺元剤に よ り 処理 し 、 さ ら に蒸留精製 す る 。
こ こ で用 い ら れ る 遺元剤 と し て は 、 水 硫化 ナ ト リ ウ ム や硫化 ソ ー ダの よ う な金属硫化物、 ス ズゃ亜鉛の よ う な 金属 と 酸、 ト リ メ チ ノレ ホ ス フ ィ ン 、 ト リ エ チ ノレ ホ ス フ ィ ン 、 ト リ プ ロ ピ ノレ ホ ス フ ィ ン 、 ト リ ブ チ ノレ ホ ス フ ィ ン等 の ト リ ア ノレ キ ノレ ホ ス フ ィ ン 、 チ ォ ー ノレ類、 ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン、 ヒ 酸 ソ ー ダ等が挙げ ら れ、 好ま し く は ト リ ァ ノレ キ ル ホ ス フ ィ ン 、 更 に 好 ま し く は ト リ ブ チ ノレ ホ ス フ ィ ンが好適に使用 さ れ る 。
こ の 還元剤 の 使用 量 と し て は 、 1— ( n — ア ル ケ ニ ル） ァ ザ シ ク ロ ア ノレカ ン 一 2 — オ ン に対 し て 0 . 1〜 5 0モル％ であ り 、 好ま し く は 1〜 1 5モ ル％でぁ る 。
ま た、 こ の還元処理の 際の含水有機溶媒 と し て は メ タ ノ ー ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ 、 1— プ ロ 。 ノ 一 ノレ、 2— プ ロ 0 ノ 一ノレ 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 酢酸、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 N , N — ジ メ チルホ ルム ア ミ ド等が挙げ られ、 好ま し く はァ ル コ ー ル類が使用 さ れ る 。 ま た含水有機溶媒の含水割合 は 3〜 5 0 %、 好 ま し く は 1 0〜 3 0 %であ る 。
こ の還元処理は 3 0 (TC以下、 好ま し く は 0〜 1 0 0 °C の 範囲内で行なわれ、 よ り 好ま し く は室温状態 （ 1 0 ~ 4 0 °C ) で行なわれる 。 処理の時間 は 0 . 5〜 5時間、 好ま し く は 0 . 5〜 1 . 5時間程度であ る。
本発明では、 ラ ジ カ ル反応条件 と還元処理条件 とが密 接に係 り 合 う も の であ り 、 一貫 し た製造条件の設定が要 求さ れる 。 例えば反応を完結 さ せ る 目 的でア ルキルメ ル カ ブ タ ン を過剰モ ル使用 し た場合、 処理に必要な還元剤 の量はそれに応 じ て多 く な る。 ま た ジ ア ルキルジ ス ルフ ィ ドの生成をで き るだけ抑え よ う と過剰モルの 1— ( n — ァ ノレ ケ ニ ル） ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン 一 2— オ ン を使用 し た場合で も 、 還元剤に よ る処理は必要であ り 、 還元剤の 量はそれに応 じ て少な く す る こ と も可能であ る。
本発明 において、 1一 （ n — ァ ノレケニノレ） ァザ シ ク ロ ア ル 力 ン ー 2— オ ン と ア ル キ ル メ ル カ プ タ ン の モ ル比力《 変われば遺元剤の量 も変化す る 。 還元剤の量に は最適量 があ り 、 それよ り も多い と不経済であ る し、 それ未满だ と ジ ア ル キ ル ス ノレ フ ィ ド を除去す る こ と がで き な い 。 つ ま り 、 本発明 は反応条件 と処理条件が密接に係わ り あ つ てそ の効果を現わす も のであ る。 上記方法に よ つ て得 られ る ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン誘導体 に は副生成物の ジ ア ルキル ジ ス ルフ ィ ドが殆ど含 ま れて い な い た め、 簡単な蒸留操作を行な う こ と で極めて容易 に高純度の 目 的物を得 る こ と がで き る 。 発明を実施す る た め の最良の形態
以下に実施例およ び比較例を示 し、 本発明を よ り 具体 的に説明する が、 勿論本発明 は こ れ ら の実施例の み に 限 定 さ れ る も のでは な い。
実施例 1
1 J? の反応容器に 2 — ビニル ピ ロ リ ド ン 5 5 . 6 g ( 0 . 5 モ ル） 、 n — デ シ ル メ ノレ カ プ タ ン 8 7 . 2 g ( 0 . 5モ ル） 、 2 . 2 ' — ァ ゾ ビス イ ソ プチ ロ ニ ト リ ル 0 . 4 g 、 エ タ ノ ー ル 5 0 0 ^を入れて 2時間加熱還流 し た。
反応混合物を室温ま で放冷 し た後、 水 と 卜 リ ブチ ルホ ス フ ィ ン 1 . 8 g を加え て室温で 1時間撹拌 し た。 続 い て、 反応混合物に齚酸ェ チ ル 5 0 0 を加え水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— (デ シ ノレチ ォ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン ― 2 — オ ン 8 7 . 2 g を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率 よ り 9 9 . 4 %であ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ノレフ ィ ドは検出 さ れな
»ゝ つ た
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析値は下記 の通 り であ っ た。
但 し、 カ ラ ム温度は柴田 化学器械工業㈱のガラ ス チ ュ ー ブ オ ー ブ ン G T O — 250 R 回 転式 を 用 い て 測定 し 性 状 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 130〜 134°C / 0.2廳 H g
元素分析値 C ！ 6 H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31, H ： 10.94, N ： 4.91
実 測 値 C ： 67.19. H ： 10.84， N ： 4.87
実施例 2
300 i の 反 応 容 器 に 2— ビニ ル ピ ロ リ ド ン 11.1 g ( 0.1モ ノレ） 、 n — デ シ ノレ メ ノレ カ ブ タ ン 17.4g ( 0.1モ ル） 、 過酸化べ ン ゾイ ソレ 0.1 g 、 ベ ンゼ ン 100 /sgを入れ て 3時間加熱還流 し た。
反応混合物か ら不溶物を濾過 し、 溶媒を減圧留去 し た 後に、 メ タ ノ ー ル 10θΛώ、 水 2θΛώ、 ト リ ブチルホ ス フ ィ ン 0.45 g を加え室温で 40分間撹拌 し た。 続いて、 反応混 合物に酢酸ェチル lOO を加えて水洗、 乾燥後、 減圧濃 縮 し、 得 られた油状物を蒸留 して 1一 [ 2— （デ シルチ ォ） ェ チ ゾレ ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 18.7 g を得 た o
得 られた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率 よ り 99.3 %であ り 、 ジ デ シル ジ スル フ ィ ドは検出 さ れな
»Λ つ た o こ の物質の性状、 カ ラ ム温度およ び元素分析値を実施 例 1 と 同様 に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 130〜 135 / 0.2顧 H g
元素分析値 C 1 6 H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31 , H ： 10.94 , N ： 4.91
実 測 値 C ： 67. 3. H ： 11.03. N ： 4.86
実施例 3
300 の 反 応 容 器 に 2— ビ ニ ノレ ピ ロ リ ド ン 11.1 g ( 0.1モ ノレ ） 、 n — デ シ ノレ メ ノレ カ ブ タ ン 17.4 g ( 0.1モ ル ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブ チ ロ ニ ト リ ノレ 0.08 g 、 ト ル ェ ン 100 fflgを入れて 2時間加熱還流 し た。
反応混合物を水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し た後、 メ タ ノ ール 200 、 水 と 硫化 ソ ー ダ 4.3 g を加え 2時間室温で撹拌 し た。 続い て、 反応混合物か ら溶媒を 減圧留去 し た後、 酢酸ェチル lOOfflgを加え水洗、 乾燥後、 減圧濃縮 し 、 得 られた油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— （デ シ ル チ オ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン 夕 ン ー 2— オ ン 17.3 g を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率 よ り 99.1 %であ り 、 ジ デ シ ノレジ ス ル フ ィ ドは検出 さ れな か っ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。 性 状 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 130〜 135。C Z 0. 2囊 H g
元素分析値 C ！ 6 H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31 , H ： 10.94. N ： 4.91
実 測 値 C ： 67.23. H ： 10.86. N ： 4.90
実施例 4
1 の反応容器に 2— ビ ニ ノレ ピ ロ リ ド ン 55.6 g ( 0.5 モ ル ） 、 n — デ シ ノレ メ ル カ プ タ ン 87.2 g ( 0.5モ ル ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ノレ 0.4 g、 2— プロ パノ ー ル 250/B£を入れて 2時間加熱遺流 し た。
反応混合物に水 50 と ト リ プチルホ ス フ ィ ン 1.8 g を 加え室温で 1時間撹拌 し た。 続いて、 反応混合物に酢酸 ェチル 250 を加え水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧留去 ύ、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— (デ シルチオ） ェ チ ノレ ] ァザ シ ク ロ ペ ン タ ン一 2—オ ン 90.1 g を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率 よ り 99.4 %であ り 、 ジ デ シル ジ ス ルフ ィ ドは検出さ れな 力、 つ た o
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 ： 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 ： 130〜 134で Z 0.2M H g
元素分析値 ： C 1 6 H 31 N O S
理 値 ： C ： 67.31, H ： 10.94, N ： 4.91 実 測 値 ： C : 67.19. H ： 10.77 , N ： 4.95
実施例 5
1 の 反 応 容器 に 2— ビ ニ ノレ ピ ロ リ ド ン 55.6 g ( 0.5 モ ノレ ） 、 n — デ シ ノレ メ ノレ カ ブ タ ン 78.5 g ( 0.45モ ノレ ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブ チ ロ ニ ト リ ノレ 0.4 g 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 300 を入れて 2時間加熱還流 し た。
反応混合物に エ タ ノ ー ル 300 、 水 100 /Ηβ と 硫化 ソ 一 ダ 15. G g を加え 6 (TCで 30分加熱撹拌 し た。 続い て、 反応 混合物か ら溶媒を減圧留去 し た後、 酢酸ェ チ ル 300 Λ ^を 加え水洗、 乾燥後、 減圧濃縮 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— （ デ シ ル チ オ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 81.3 g を得た。
得 ら れた物質の純度は ガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.5 % で あ り 、 ジ デ シ ル ジ ス ノレ フ ィ ド は検出 さ れな 力、 つ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 ： 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 ： 130〜 135 C Z 0.2廳 11
元素分析値 C ！ 6 H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31. H ： 10.94, N ： 4.91
実 測 値 C ： 67.27. H ： 11.12. N ： 4.84
実施例 6
300 の 反 応 容 器 に 2— ビ ニ ノレ ピ ロ リ ド ン 11. 1 g ( 0.1モ ル ） 、 n — デ シ ノレ メ ル カ プ タ ン 17.4 g ( 0. モ ル） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ プ チ ロ ニ ト リ ノレ 0.1 g 、 酸ェチル lOOfflTを入れて 2時間加熱還流 し た。
反応混合物を水洗、 乾燥 し 、 減圧濃縮 し た後、 メ 夕 ノ — ノレ 50«ώ、 水 10 と ト リ ブ チ ル ホ ス フ ィ ン 0.45 g を加え 室温で 1時間撹拌 し た。 続いて、 反応混合物に酢酸ェチ ル 50 を加え水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 得 ら れ た油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— (デ シ ノレチォ） ェチル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 17.4 g を 得 た 。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.5 % で あ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ゾレ フ ィ ド は検出 さ れな 力、 つ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度およ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 ： 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 ： 130〜 135^ Ζ 0.2顧 H g
元素分析値 ： C 16H 31 N O S
理 論 値 ： C ： 67.31. H ： 10.94. N ： 4.91
実 測 値 ： C ： 67.39. H ： 10.98. N ： 4.78
実施例 7
300 の 反応 容 器 に 2— ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 11.1 g ( 0.1モ ル ） 、 n — デ シ ノレ メ ゾレカ プ タ ン 17.4 g ( 0.1モ ル） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブ チ ロ ニ ト リ ル 0.1 g 、 酢 酸 50 を入れて 2時間、 90でで加熱撹拌 し た。 更に反応混合物に亜鉛粉 0.29 g を入れ、 4時間加熱撹 拌 し た。 続い て、 反応混合物に酢酸ェ チ ル 300 を加え 不溶物を濾過 し て水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 得 れた油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— （デ シ ルチオ） ェチ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 15.9 g を得た。
得 られた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.0 % で あ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ノレ フ ィ ド は検出 さ れな 力、 つ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度およ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 ： 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 ： 130〜 134。C Z 0.2腳 11 2
兀素分析値 C 1 6H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31. H ： 10.94. N ： 4.91
実 測 値 C ： 67.10. H ： 10.81. N ： 4.79
実施例 8
1 の反応容器に 2— ビニ ノレ ピ ロ リ ド ン 55.6 g ( 0.5 モ ノレ） 、 n — デ シ ノレ メ ノレ カ ブ タ ン 87.2 g ( 0.5モ ノレ ） 、 2.2' ー ァ ゾ ビ ス イ ソ ブ チ ロ ニ ト リ ル 0.4 g 、 エ タ ノ ー ル 250 yngを入れて 2時間加熱還流 し た。
反応混合物を室温ま で放冷 し た後、 水 125 と 硫化 ソ ー ダ 21.4 g 加え室温で 2時間撹拌 し た。 続い て、 反応混 合物に酢酸ェ チ ル 30 を加え水洗、 乾燥後、 溶媒を減 圧留去 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1一 [ 2— （ デ シ 07
ル チ オ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 78.3 g を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.3 % で あ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ノレ フ ィ ド は検出 さ れな か っ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 ： 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 ： 131〜 135°C Z 0.2賺 H g
兀素分析値 C ！ 6 H 3 i N 0 S
理 諭 値 C ： 67.31 , H ： 10.94, N ： 4.91
実 測 値 C ： 67.30, H ： 11.20. N ： 4.87
実施例 9
1 の反応容器に 2— ビニノレ ピ ロ リ ド ン 55.6 g ( 0.5 モ ノレ） 、 n — デ シ ノレ メ ノレ 力 プ 夕 ン 104.6 g ( 0.6モ ノレ ） 、
2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ル 0.4 g 、 エ タ ノ ー ル 500 を入れて 2時間加熱還流 し た。
反応混合物を室温ま で放冷 し た後、 水 と ト リ ブチ ル ホ ス フ ィ ン 3.1 g を加え室温で 1時間撹拌 し た。 続い て、 反応混合物に酢酸ェ チ ル 50θΛώを加え水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1 - 2 - ( デ シ ノレチ ォ ） ェ チ ノレ ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 84.1 g を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.3 % で あ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ノレ フ ィ ド は検出 さ れ な か っ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分折値を ¾施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 130〜 135°C Z 0.2應 H g
元素分析値 C 1 6 H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31 , H ： 10.94 , N ： 4.91
実 測 値 C ： 67.21 , H ： 10.85 , N ： 4.88
実施例 10
l の反応容器に 1— ( S— ブテニ ル） ァ ザ シ ク ロ べ ン タ ン 一 2— オ ン 69.5 g ( 0.5モ ル） 、 n — ォ ク チ ノレ メ ル カ ブ タ ン 73.0 g . ( 0.5モ ノレ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ル 0.4 g 、 エ タ ノ ー ル 50θΛώを入れて 2時 間加熱還流 し た。
反応混合物を室温ま で放冷 し た後、 水 50 と ト リ プチ ルホ ス フ ィ ン 1.7 g を加え室温で 1時間撹拌 し た。 続い て、 反応混合物に酢酸ェ チ ル 500 ^を加え水で洗浄、 乾 燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1 一 [ - (ォ ク チ ノレ チ ォ ） ブチ ノレ ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 82.3 g を得た。
得 ら れた物質の純度 はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.6 %であ り 、 ジォ ク チ ノレ ジ ス ノレフ ィ ドは検出 さ れ な カヽ つ た。 こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析値を ¾施 例 1 と 同様に測定 し た結栗、 下記の通 り であ つ た
性 状 無色透明オ イ ル
カ ラ ム温度 130〜 134 C Z 0.2廳 H g
元素分析値 C 1 6 H 3 1 N 0 S
理 論 値 C ： 67.31, H ： 10.94, ： 4. 91
実 測 値 C ： 67.06 , H ： 10.69 , N ： 4.87
実施例 11
1J? の反応容器に 1一 （ 2 - プ ロ ぺニ ル） ァ ザ シ ク ロ へキ サ ン 一 2— オ ン 69.5 g ( 0.5モ ノレ） 、 n ー ノ ニノレメ ル カ プ 夕 ン 80 g ( 0.5モ ノレ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス ィ ソ ブ チ ロ ニ ト リ ル 0.4 g 、 エ タ ノ ー ル 500 を入れて 2時間 加熱還流 し た。
反応混合物を室温ま で放冷 し た後、 水 50 ?ώ と ト リ ブチ ルホ ス フ ィ ン 1.7 g を加え室温で 1時間撹拌 し た。 続い て、 反応混合物に酢酸ェチル 500 fflgを加え水で洗浄、 乾 燥後、 溶媒を減圧留去 し、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1 一 [ 3 - ( ノ ニ ル チ オ ） プ ロ ピル ] ァ ザ シ ク 口 へキサ ン 一 2— オ ン 88.9 g を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.1 % で あ り 、 ド デ シ ル ジ ス ノレ フ ィ ド は検出 さ れな
1)、 つ た 0
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度およ び元素分析値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ た 性 状 無色透明オ イ ル
カ ラ ム 温度 138 - 1 3 °C / 0.2廳 H g
元素分析値 C ！ 7 H 3 3 N 0 S
理 論 値 C ： 68.17 , H ： 11.10 , N ： 4.68
実 測 値 C ： 67.95 , H ： 11.01 , N ： 4.63
実施例 12
1 の反応容器 に 1一 （ 3— ブテニル） ァ ザ シ ク ロ へ プ 夕 ン 一 2— オ ン 83.5 g ( 0.5モ ノレ ） 、 n — へ キ シ ノレ メ ル カ ブ タ ン 59.1 g ( 0.5モ ル ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ノレ 0.4 g 、 エ タ ノ ー ノレ 500βώを入れて 2時 間加熱還流 し た。
反応混合物を室温ま で放冷 し た後、 水 50 ^ と ト リ プチ ルホ ス フ ィ ン 1.8 g を加え室温で 1時間撹拌 し た。 続い て、 反応混合物に酢酸ェチ ル 500 /^を加え水で洗浄、 乾 燥後、 溶媒を減圧留去 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し て 1 - [ 4 - ( へ キ シ ルチオ） ブチ ノレ ] ァ ザ シ ク ロ ヘ プ タ ン 一 2— オ ン 86.9 g を得た。
得 られた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 99.4 %であ り 、 ジへキ シ ソレ ジ ス ノレフ ィ ド は検出 さ れ な 力、 つ た。
こ の物質の性状、 カ ラ ム温度お よ び元素分析.値を実施 例 1 と 同様に測定 し た結果、 下記の通 り であ っ た。
性 状 ： 無色透明オ イ ル
カ ラ ム 温度 ： 134〜 139。C / 0.2顧 H g 元素分析値 ： C 16H 31 N 0 S
理 論 値 ： C ： 67.31， H ： 10.94. N ： 4.91
実 測 値 ： C ： 67.06 , H ： 10.81. N ： 4.81
実施例 13〜 56
実施例 1 の製造方法に準 じ て、 上記 し た一般式 （ II ) で示 さ れる 各種の ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン誘導体を得た。
第 1 表に、 各実施例 に おい て得た ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン 誘導体、 すな わ ち一般式 （ Π ) 中の m お よ び n 2 の数並 びに R の構造、 を示す と共に、 各々 の カ ラ ム温度を示す
1 表
Figure imgf000023_0001
比铰例 1
1 J? の反応容器 に 2— ビニ ル ピ ロ リ ド ン 55.6 g ( 0.5 モ ル ） 、 n — デ シ ル メ ノレ カ プ タ ン 87.2 g ( 0.5モ ノレ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブ チ ロ ニ ト リ ノレ 0.4 g 、 ベ ン ゼ ン 500 を入れて 2時間加熱撹拌 し た。
反応混合物を水で洗浄、 乾燥後、 溶媒を留去 し 、 得 ら れた油状物を蒸留 し 1一 [ 2— （デ シ ルチオ） ェチ ル ] ァ ザ シ ク 口 ペ ン 夕 ン 一 2— オ ン 85.6 g を 得 た 。
得 ら れた物質の純度はガ ス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率 よ り 96.4 % で あ り 、 ジ デ シ ル ジ ス ル フ ィ ド の ガ ス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率は 2.4%であ っ た。
比較例 2
1 の反応容器に 2— ビニ ル ピ ロ リ ド ン 55.6 g ( 0.5 モ ノレ ） 、 n — デ シ ノレ メ ノレ カ ブ タ ン 87.2 g ( 0.5モ ノレ ） 、 2.2' — ァ ゾ ビ ス イ ソブチ ロ ニ ト リ ノレ 0.4 g 、 エ タ ノ ー ル 500 を入れて 2時間加熱遺流 し た。
反応混合物に酢酸ェチル 50θΛώを加え水で洗浄、 乾燥 後、 減圧濃縮 し、 得 られた油状物を蒸留 し 1一 [ 2— ( デ シ ノレ チ ォ ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン 79.1 を得た。
得 ら れた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ面積百分率 よ り 96.9 % で あ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ル フ ィ ド の ガ ス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率は 2.3 %であ っ た。
比較例 3 60 % の 水 素化 ナ 卜 リ ゥ ム 0.69 g お よ び乾燥 ト ノレェ ン の 混合物 に ァ ザ シ ク 口 ペ ン タ ン ー 2— オ ン 1.46 g の ト ルエ ン溶液を滴下 し た後、 1時間加熱還流 し た。
そ の後、 反応混合物に i .2— ジ ブ ロ モ ェ タ ン U .9 g を 加え 、 更に 12時間加熱還流 し た。 次いで反応物を水洗、 乾燥 し て溶媒を減圧留去 し た 。
蒸留に よ つ て得 ら れた油状物 2.64 g と n — デ シル メ ル カ プ タ ン 2.40 g、 1 , 8— ジ ァ ザ ビ シ ク ロ [ 5.4.0 ] ゥ ン デセ ン — 7 2.30 g お よ びベ ン ゼ ン Ι ΟΟΛ^の混合物を室温 で約 1日 撹拌 し た。
反応液を水洗、 乾燥 し て溶媒を減圧留去 し た後、 エ タ ノ ー ノレ 100 ^、 水 10 、 ト リ ブ チ ノレホ ス フ ィ ン 0.12 g を 加え更に室温で 1時間撹拌 し た。 続いて、 反応混合物に 酢酸ェ チ ル を加え水洗、 乾燥 し て溶媒を留去 し 、 蒸留 に よ っ て 1一 [ 2— (デ シ ルチオ） ェチ ル ] ァ ザ シ ク 口 ペ ン タ ン ー 2— オ ン 2.75 g を得 た。
得 られた物質の純度はガス ク ロ マ ト グラ フ 面積百分率 よ り 92.1 %であ り 、 ジ デ シ ノレ ジ ス ノレ フ ィ ドは検出 さ れな か っ たが、 そ の他の不純物が多数検出 さ れた。 産業上の利用可能性
医薬品 に用 い ら れ る 化学物質 は、 使用対象が人体であ る た め、 品質の良い、 純度の高い も の が要求 さ れ る 。 も し不純物が混在す る な ら不純物 に よ る 人体に対す る 毒性 およ び副作用等が懸念 さ れ、 安全性確保の た め、 不純物 の生物学的プロ フ ィ ー ル解明 に莫大な費用 と 労力を費 さ ね ばな ら な い のが現状であ る 。
従 っ て、 いかに純度の高い 化学物質を供給 し得 る か否 か は医薬品の開発 コ ス ト あ る い は製造 コ ス 卜 に多大な影 響を及ぼす。 つ ま り 高純度化学物質の確保は医薬品産業 に お いて重要な 問題であ る 。
と こ ろ で本発明 に よれば、 反応終了後、 還元剤で処理 す る こ と で従来法に比べて簡単に短時間で高純度の ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン誘導体を製造 し得 る こ と は前述 し た通 り であ る 。 つ ま り 本発明で合成 さ れた ァ ザ シ ク ロ ア ノレ力 ン 誘導体 と 同純度の生成物を従来法で得よ う とす る と 、 力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一処理あ る いは再結晶等の煩雑な 操作の後に、 蒸留精製す る 必要があ り 、 処理精製に多 く の時間、 処理器材、 溶媒を必要 と す る。 こ れに対 し て、 本発明では副生成物の ジァルキル ジ ス ル フ ィ ドが極めて 少な い ので精製が容易であ り 、 例えば簡単な蒸留精製の みで高純度の ァ ザ シ ク ロ ア ルカ ン誘導体を製造す る こ と がで き る。

Claims

請 求 の 範 囲 般式 （ I )
0
Figure imgf000027_0001
CH2— (CH2)m (I)
[式中、 m は 1〜 3の整数、 n i は 0〜 8の整数を意 味す る ]
で表わ さ れ る 1— ( n — ァ ノレ ケ ニ ル） ァ ザ シ ク ロ ア ル 力 ン ー 2— オ ン と ア ルキ ル メ ル カ プ タ ン と を ラ ジ カ ノレ開始 剤の存在下、 有機溶媒中で反応 さ せた後、 含水有機溶媒 中で還元剤に よ り 処理 し 、 蒸留精製す る こ と を特徴 と す る、 一般式 （ Π )
Figure imgf000027_0002
[式中、 m は前記 と 同 じ 、 Π 2 は 2〜 10の整数、 R は 炭素数 3〜 12の ア ルキ ル基を意味す る ]
で表わ さ れ る ァ ザ シ ク ロ ア ル カ ン誘導体の製造方法。
2 . 2— ビニ ル ピ ロ リ ド ン と n — デ シ ノレ メ ノレ カ ブ タ ン と を ラ ジ カ ル開始剤の存在下、 有機溶媒中で反応 さ せた 後、 含水有機溶媒中で遺元剤に よ り 処理 し 、 蒸留精製す る こ と に よ っ て 1一 [ 2— (デ シ ノレチ ォ） ェ チ ル ] ァ ザ シ ク ロ ペ ン タ ン 一 2— オ ン を得 る 、 請求項 1 に記載の製 造方法。
3 . 2— ビニ ル ピ ロ リ ド ン と n — デ シ ル メ ノレ 力 プ 夕 ン と を 2 , 2 ' — ァ ゾ ビ ス イ ソ ブチ ロ ニ ト リ ノレ の存在下、 ェ タ ノ 一 ル ま た は プ ロ パ ノ ー ル中で反応 さ せた後、 含水ェ タ ノ 一ノレ中で ト リ ブ チ ルホ ス フ ィ ン に よ り 処理 し 、 蒸留 精製す る 、 請求項 2 に記載の製造方法。
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