KR960014349B1 - 아자시클로알칸유도체의 제조방법 - Google Patents

아자시클로알칸유도체의 제조방법 Download PDF

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히사타카 이노우에
테루미 하치야
야히로시게노리
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히사미쯔 세이야꾸 가부시기가이샤
나까토미 히로타카
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
아자시클로알칸유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 흡수촉진작용을 가진 화합물로서 의약·농약의 분야에서 유용한 아자시클로 알칸유도체의 제조방법에 관한 것이다.
[배경기술]
아자시클로알칸유도체는, 약물의 침투성 및 투과성을 증대시키고, 또한 생체막에 대한 자극작용 및 전신적(全身的) 독성이 낮은 흡수촉진제로서 유용한 화합물이다. 그중에서도 1-〔2-(데실티오)에틸〕 아자시클로펜탄-2-온은 그 효과가 크고, 의약·농약품의 용도에 그 유용성이 기대되고 있다.
그러나, 의약·농약품의 용도로 사용할 수 있는 고순도 1-〔2-(데실티오)에틸〕 아자시클로펜틴-2-온의 제조방법은 이하에서 설명하는 바와 같이, 아직 공업적, 경제적으로 만족할 수 있는 상황이라고는 말하기 어렵다. 그 때문에, 값이 싸고 간편한 제조방법이 강하게 요구되고 있다.
즉, 종래, 아자시클로알칸유도체의 제조방법으로서는, 일본국 특개소 62-238261호 공보에 기재되어 있는 바와 같이 (1) 아자시클로알칸-2-온과 과잉이 디할로겐오알킬을 수소화 알칼리금속촉매 존재하에서 반응시켜서 얻게된 화합물과, 할로겐오알킬을, 상관이동촉매의 존재하, 황화나트륨의 알칼리수용액 속에서 반응시켜 제조하는 방법, (2) 아자시클로알칸-2-온에 수소화알칼리금속촉매 존재하에서 초과잉의 디할로겐오알킬을 첨가해서 얻게된 화합물과, 알킬메르캅탄을, 탈할로겐화 수소재의 존재하, 반응에 관여하지 않는 불활성용매 속에서 반응시켜서 제조하는 방법, (3) 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온과 알킬메르캅탄을, 래디칼개시제의 존재하, 벤젠류속에서 반응시켜서 제조하는 방법, (4) 알킬메르캅탄과, 과잉이 디할로겐오알킬을 탈할로겐화 수소제의 존재하에서 반응시켜서 얻게된 화합물과 아자시클로알칸-2-온을 반응시켜서 제조하는 방법, (5) 아자시클로알칸-2-온의 알칼리염에 할로겐오알킬메르캅탄을 첨가해서 얻게된 화합물과 할로겐오알킬을, 탈할로겐화수소체의 존재하, 반응시켜서 제조하는 방법, 이 각각 있다.
그러나, 이와 같은 방법은 어느 것이나 공업적으로 몇개의 큰 과제를 가지고 있어, 만족할 만한 방법은 아니다.
예를 들면 상기 (1), (2), (4), (5)의 방법에서는 고가인 취급하기 어려운 수소화알칼리 금속을 사용하지 않으면 안되고, 또 반응시간도 12시간 정도로 길뿐 아니라, 순도가 높은 생성물을 얻기 어렵다고 하는 문제를 가지고 있다. 그 때문에 정제에 요하는 작업은 매우 크고, 공업적인 방법이라고는 말할 수 없다. 도, 이들 방법으로 높은 순도를 확보하기 위해서는 다대한 시간과 비용을 요하게 된다.
또, 상기 (3)의 방법은 비교적 간편한 방법이나, 아자시클로알칸유도체와 근사한 비점을 가진 디알킬 디술피드가 꽤 부생하고, 증류등의 간단한 조작에서는 의약·농약품의 용도로 사용될 수 있는 순도 높은 생성물을 얻기 어렵다(후술의 비교예 1참조). 이것을 제거하는데는 컬러크로마토그래피처리 또는 재결정 등의 번잡한 조작후에 증류할 필요가 있어, 경제적으로 유리한 방법이라고는 말할 수 없다. 또 벤젠류를 반응용매로 하면 이성체가 생성하는 것이 확인되어 있고, 이 이성체는 컬럼크로마토그래피처리, 재결정 도는 증류 등의 조작에서도 모든 것을 제거하는 것은 불가능하고 순도의 저하를 초래고 있다.
본 발명은, 그와 같은 종래기술의 과제를 해결하기 위하여 이루어진 것으로, 간편하게 고순도의 목적물을 얻게되고, 또한 경제성 및 작업성에 뛰어난, 공업적으로 유용한 아자시클로알칸유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온과 알킬메르캅탄을 래디칼반응시킨 후, 환원제로 처리함으로서 부생성물인 디알킬술피드를 알킬메르캅탄으로 하고, 컬럼크로마토그래피처리 등을 행하는 일없이, 증류조작으로 고순도의 아자시클로알칸유도체를 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은, 일반식 (I)
....................................(I)
〔식중, m은 1~3의 정수, n1은 0~8의 정수를 의미한다〕로 표시되는 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온과 알킬메르캅탄을 래디칼개시제의 존재하, 유기용매속에서 반응시킨 후, 얻게된 반응물을 함수유기용매속에서 환원제에 의해 처리하고, 증류정제하는 것을 특징으로 하는, 일반식 (II)
...........................................(II)
〔식중, m은 상기와 동일, n2는 2~10의 정수, R은 탄소수 3~12의 알킬기를 의미한다〕로 표시되는 아자시클로알칸유도체의 제조방법이다.
본 발명에서는, 상기 일반식(I)에서 표시되는 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온과 알킬메르캅탄을 래디칼개시제의 존재하, 유기용매속에서 반응시킨다.
여기 사용되는 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온로서는, 예를 들면 1-비닐-2-피롤리돈, 1-알릴-2-피롤리돈, 1-부텐일-2-피롤리돈, 1-펜텐일-2-피롤리돈, 1-헥센일-2-피롤리돈, 1-펩텐일-2-피롤리돈, 1-옥텐일-2-피롤리돈, 1-비닐아자시클로헥산-2-온, 1-프로펜일아자시클로헥산-2-온, 1-부텐일아자시클로헥산-2-온, 1-비닐아자시클로펜탄-2-온, 1-알릴아자시클로헵탄-2-온, 1-부텐일아자시클로헵탄-2-온 등을 들 수 있다.
또, 알킬메르캅탄으로서는, 프로필메르캅탄, 부틸메르캅탄, 펜틸메르캅탄, 헥실메르캅탄, 헵틸메르캅탄, 옥틸메르캅탄, 노닐메르탑탄, 데실메르캅탄, 도데실메르캅탄 등의 직사슬 또는 분기형상의 것이 예시된다.
상기 알킬메르캅탄의 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온에 대한 몰비는 0.8~2.0의 범위, 바람직하게는 0.9~1.1의 등몰반응부근이 좋다.
여기서 사용되는 래디칼개시제는, 과산화벤조일, 과산화아세틸, 과산화-tert-부틸, 크멘히드로퍼옥시드, 4-브롬벤젠디아조늄 히드록시드, 트리페닐메틸아조벤젠, N-니토로소아실아닐리드, 2,2′-아조비스 이소부틸로니트릴, 테드라페닐숙신오니트릴, 과산화수소 등을 들 수 있고, 바람직하게는 과산화벤조일, 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴이다. 또, 유기용매로서는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 시클로헥산, 아세톤니트릴, 아세트산에틸, 아세트산, 테트라히드로프란, 디옥산, N,N-디메틸프롬아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류가, 더 바람직하게는 에탄올, 프로판올이 호적하게 사용된다. 이와 같이, 유기용매로서 알코올류를 사용하므로서, 디알킬디술피드 이외의 부생성물, 즉 래디칼반응에 의해 생성되는 이성체를 억제할 수 있으므로, 후술하는 환원제에 의한 처리도 비교적 좋은 결과가 된다.
이 래디칼반응은, 50~150℃, 바람직하게는 70~120℃에서 0.5~20시간, 바람직하게는 1~5시간정도 행하여진다.
다음에, 본 발명에서는, 이와 같이 해서 얻게된 반응물을 함수유기용매 속에서 환원제에 의해 처리하고, 또 증류정제한다.
여기서 사용되는 환원제로서는, 수황화나트륨이나 황화소오다와 같은 금속황화물, 주석이나 아연과 같은 금속과 산, 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀 등의 트리알킬포스핀, 티올류, 트리페닐포스핀, 바산소오다 등을 들 수 있고 바람직하게는 트리알킬포스핀, 더 바람직하게는 트리부틸포스핀이 호적하게 사용된다.
이 환원제의 사용량으로서는, 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온에 대해서 0.1~50몰%이고, 바람직하게는 1~15몰%이다.
또, 이 환원처리시의 함수유기용매로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세트산, 테트라히드로프란, N,N-디메틸 포름아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류가 사용된다. 도 함수유기용매의 함수비율은 3~50%, 바람직하게는 10~30%이다.
이 환원처리는 300℃ 이하, 바람직하게는 0~100℃의 범위내에서 행하여지고, 보다 바람직하게는 실온상태(10~40℃)에서 행하여진다. 처리의 시간은 0.5~5시간, 바람직하게는 0.5~1.5시간 정도이다.
본 발명에서는 래디칼반응조건과 환원처리조건이 밀접한 관계가 있는 것이고, 일관된 제조조건의 설정이 요구된다. 예를 들면 반응을 완결시킬 목적으로 알킬메르캅탄을 과잉몰 사용한 경우, 처리에 필요한 환원제의 양은 그것에 따라서 많아진다. 또 디알킬디술피드의 생성을 될 수 있는 한 억제하기 위해 과잉물의 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온을 사용한 경우에도, 환원제에 의한 처리는 필요하고, 환원제의 양은 그것에 따라서 적게하는 것도 가능하다.
본 발명에 있어서, 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온과 알킬메르캅탄의 몰비가 변경되면 환원제의 양도 변화한다. 환원제의 양에는 최적량이 있고, 그보다 많으면 불경제이고, 그 미만이면 디알킬술피드를 제거할 수 없다. 즉, 본 발명은 반응조건과 처리조건이 밀접하게 관계하여 그 효과를 나타내는 것이다.
상기 방법에 의해서 얻게되는 아자시클로알칸유도체에는 부생성물의 디알킬술피드가 거의 함유되어 있지 않기 때문에, 간단할 증류조작을 행하므로서 매우 용이하게 고순도의 목적물을 얻을 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하에 실시예 및 비교예를 표시하고, 본 발명을 보도 구체적으로 설명하나, 물론 본 발명은 이들의 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
실시예 I
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.5몰), n-데실메르캅탄 87.2g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 500㎖를 넣어서 2시간 가열환류 하였다.
반응혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 50㎖와 트리부틸포스핀 1.8g을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 아세트산에틸 500㎖를 첨가물로 세정, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 87.2g을 얻었다.
얻게된 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치는 하기와 같다.
단, 컬럼온도는 일본국 시바다화학기계공업(주)이 유리튜브오븐 GTO-250R 회전식을 사용해서 측정하였다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~134℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.19, H : 10.84, N : 4.87
실시예 2
300ℓ의 반응용기에 2-비닐 피롤리돈 11.1g (0.1몰), n-데실메르캅탄 17.4g (0.1몰), 과산화벤조일 0.1g, 벤젠 100㎖를 넣어서 3시간 가열환류하였다.
반응혼합물로부터 불용물을 여과하고, 용매를 감압유지한 후에, 메탄올 100㎖, 물 20㎖, 트리부틸 포스핀 0.45g을 첨가 실온에서 40분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 아세트산에틸 100㎖를 첨가해서 수세, 건조후, 감압농축하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 18.7g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.3%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과 하기와 같았다.
설질상태 : 무색투명 오일
컬럼온도 : 130~135℃/0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.43, H : 11.03, N : 4.86
실시예 3
300ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 11.1g (0.1몰), n-데실메르캅탄 17.4g (0.1몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.08g, 톨루엔 100를 넣어서 2시간 가열환류하였다.
반응혼합물을 수세, 건조후, 용매를 감압유지한 후, 메탄올 200㎖,물 100㎖와 황화소오다 4.3g를 첨가 2시간 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응혼합물로부터 용매를 감압유지한 후, 아세트산에틸 100㎖를 첨가수세하고, 건조후, 감압농축하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 17.3g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.1%이고, 디데실 디술피드는 검출되지 않았다.
성질상태 : 무색투명 오일
컬럼온도 : 130~135℃/0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.23, H : 10.86, N : 4.90
실시예 4
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.5몰), n-데실메르캅탄 87.2g (0.5몰) 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 2-프로판올 250㎖를 넣어서 2시간 가열환류 하였다.
반응혼합물에 물 50㎖와 트리부틸포스핀 1.8g을 첨가실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 반응혼합물에 아세트산에틸 250㎖를 첨가수세하고, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 90.1g를 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.4%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명 오일
컬럼온도 : 130~135℃/0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, : H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.19, H : 10.77, N : 4.95
실시예 5
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.45몰), n-데실메르캅탄 78.5g (0.5몰) 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 아세토니트릴 300㎖를 넣어서 2시간 가열환류 하였다.
반응혼합물에 에탄올 300㎖, 물 100㎖와 황화소오다 15.0g을 첨가 60℃에서 30분 가열교반하였다. 이어서, 반응혼합물로부터 용매를 감압유지한 후, 아세트산 에틸 300㎖를 첨가해서 수세, 건조후, 감압농축하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 81.3g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.5%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~135℃/0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.27, H : 11.12, N : 4.84
실시예 6
300㎖의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 11.1g (0.1몰), n-데실메르캅탄 17.4g (0.1몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.1g, 아세트산에틸 100㎖를 넣어서 2시간 가열환류하였다.
반응혼합물을 수세, 건조하고, 감압농축한 후, 메탄올 50㎖, 물 10㎖와 트리부틸 포스핀 0.45g를 첨가 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 아세트산에틸 50㎖를 첨가해서 수세, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 17.4g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.5%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~135℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.39, H : 10.98, N : 4.78
실시예 7
300㎖의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 11.1g (0.1몰), n-데실메르캅탄 17.4g (0.1몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.1g, 아세트산 50㎖를 넣어서 2시간 90℃에서 가열교반하였다.
또 반응혼합물에 아연분말 0.29g를 넣고, 4시간 가열교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에서 아세트산에틸 300㎖를 첨가불용물을 여과해서 수세, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 15.9g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.0%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~134℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.10, H : 10.81, N : 4.79
실시예 8
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.5몰), n-데실메르캅탄 87.2g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 250㎖를 넣어서 24시간 가열환류하였다.
반응혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 125㎖와 황화소오다 21.4g를 첨가실온에서 2시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 아세트산에틸 300㎖를 첨가해서 수세, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 78.3g를 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.3%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~135℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.30, H : 11.20, N : 4.07
실시예 9
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.5몰), n-데실메르캅탄 104.6g (0.6몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 500㎖를 넣어서 2시간 가열환류하였다.
반응혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 50㎖와 트리부틸 포스핀 3.1g을 첨가실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에서 아세트산에틸 500㎖를 첨가수세하고, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 84.1g를 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.3%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~135℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.21, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.39, H : 10.85, N : 4.88
실시예 10
1ℓ의 반응용기에 1-(3-부텐일_아자시클로펜탄-2-온 69.5g (0.5몰), n-옥틸메르캅탄 73.0g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 500㎖를 넣어서 2시간 가열환류하였다.
반응혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 50㎖와 트리부틸포스핀 1.7g을 첨가실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에서 아세트산에틸 500㎖를 첨가물로 세정하고, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형성물을 증류해서 1-〔4-(옥틸티오)부틸〕아자시클로펜탄-2-온 82.3g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.6%이고, 디옥틸디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 130~134℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.06, H : 10.69, N : 4.87
실시예 11
1ℓ의 반응용기에 1-(2-프로펜일)아자시클로헥산-2-온 69.5g (0.5몰), n-노닐메르캅탄 80g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 500㎖을 넣어서 2시간 가열환류하였다.
반응혼합물 실온까지 방냉한 후 물 50㎖와 트리부틸포스핀 1.7g을 첨가 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 아세트산에틸 500㎖를 첨가물로 세정하고, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔3-(노닐티오)프로필〕아자시클로헥산-2-온 88.9g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도의 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.1%이고, 도데실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 138~143℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C17H33NOS
이론치 : C : 68.17, H : 11.10, N : 4.68
실측치 : C : 67.95, H : 11.01, N : 4.63
실시예 12
1ℓ의 반응용기에 1-(3-부텐일)아자시클로헵탄-2-온 83.5g (0.5몰), N-헥실메르캅탄 59.1g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 500㎖를 넣어서 2시간 가열환류 하였다.
반응혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 50㎖와 트리부틸포스핀 1.8을 첨가실온에서, 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 아세트산에틸 500㎖를 첨가물로 세정하고, 건조후, 용매를 감압유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류해서 1-〔4-(헥실티오)부틸〕아자시클로헵탄-2-온 86.9g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 99.4%이고, 디헥실디술피드는 검출되지 않았다.
상기 물질의 성질상태, 컬럼온도 및 원소분석치를 실시예 1과 마찬가지로 측정한 결과, 하기와 같았다.
성질상태 : 무색투명오일
컬럼온도 : 134~139℃ /0.2mmHg
원소분석치 : C16H31NOS
이론치 : C : 67.31, H : 10.94, N : 4.91
실측치 : C : 67.06, H : 10.81, N : 4.81
실시예 13~56
실시예 1의 제조방법에 준해서, 상기한 일반식(II)에서 표시되는 각종의 아자시클로 알칸유도체를 얻었다.
제1표에, 각 실시예에 있어서 얻은 아자시클로알칸 유도체, 즉, 일반식(II)속의 m 및 n2의 수 및 R의 구조를 표시함과 동시에, 각각의 컬럼온도를 표시한다.
비교예 1
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.5몰), n-데실메르캅탄 87.2g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 벤젠 500㎖를 넣어서 2시간 가열교반하였다.
반응혼합물을 물로 세정, 건조후, 용매를 유지하고, 얻게된 오일형상물을 증류하고, 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 85.6g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적백분율 96.4%이고, 디데실디술피드의 가스크로마토그래프면적 백분율은 2.4%이였다.
비교예 2
1ℓ의 반응용기에 2-비닐피롤리돈 55.6g (0.5몰), n-데실메르캅탄 87.2g (0.5몰), 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴 0.4g, 에탄올 500㎖를 넣어서 2시간 가열환류하였다.
반응혼합물에 아세트산에틸 500㎖를 첨가물로 세정하고, 건조후, 감압농축하고, 얻게된 오일형상물을 증류하고, 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 79.1g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 96.9%이고, 디데실디술피드의 가스크로마토그래프면적 백분율은 2.3%이였다.
비교예 3
60%의 수소화나트륨 0.69g 및 건조톨루엔 100㎖의 혼합물에서 아자시클로펜탄-2-온 1.46g의 톨루엔용액을 적하한 후, 1시간 가열환류하였다.
그후, 반응혼합물에 1,2-디브로모에탄 11.9g을 첨가, 또 12시간 가열환류하였다. 이어서 반응물을 수세, 건조해서 옹매를 감압유지하였다.
증류에 의해서 얻게된 오일형상물 2.64g와 n-데실메르캅탄 2.40g, 1,8-다아자비시클로〔5,4,0〕운데센 72.30g 및 벤젠 100㎖의 혼합물을 실온에서 약 1일 교반하였다.
반응액을 수세, 건조해서 용매를 감압유지한 후, 에탄올 100㎖, 물 10㎖, 트리부틸포스핀 0.12g을 첨가 또 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 아세트산에틸 100㎖를 첨가수세, 건조해서 용매를 유지하고, 증류에 의해서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온 2.75g을 얻었다.
얻게된 물질의 순도는 가스크로마토그래프면적 백분율에서 92.1%이고, 디데실디술피드는 검출되지 않았으나, 기타의 불순물이 다수 검출되었다.
[산업상의 이용가능성]
의약품에 사용되는 화학물질은, 사용대상이 인체이기 때문에, 품질이 좋은, 순도가 높은 것이 요구된다. 만약 불순물이 존재하면 불순물에 의한 인체에 대한 독성 및 부작용 등이 걱정되고, 안정성확보를 위하여, 불순물의 생물학적 프로우필해명에 막대한 비용과 노력을 소비하지 않으면 안되는 것이 현실이다.
따라서, 어떻게 순도가 높은 화학물질을 공급할 수 있는지 없는지는 의약품의 개발원가 또는 제조원가에 다대한 영향을 미친다. 즉, 고순도화학물질의 확보는 의약품 산업에 있어서 중요한 문제이다.
그런데 본 발명에 의하면, 반응종료 후, 환원제로 처리하므로서 종래법에 비해서 간단히 단시간에서 고순도의 아자시클로알칸유도체를 제조할 수 있음은 상술한 바와 같다. 즉 본 발명에서 합성된 아자시클로알칸유도체와 동일 순도의 생성물을 종래법으로 얻고자하면, 컬럼크로마토그래피처리 혹은 재결정 등의 번잡한 조작후에, 증류정제할 필요가 있고, 처리정제에 많은 시간, 처리기재, 용매를 필요로 한다. 이에 대해서, 본 발명에서는 부생성물의 디알킬디술피드가 매우 적기 때문에 정제가 용이하고, 예를 들면 간단한 증류정제만으로 고순도의 아자시클로알칸유도체를 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)
    ...........................(I)
    〔식중, m은 1~3의 정수, n1은 0~8의 정수를 의미한다〕로 표시되는 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온과 알킬메르캅탄을 래디칼개시제의 존재하, 유기용매속에서 반응시켜서 일반식(II)
    ......................................(II)
    〔식중, m은 상기와 동일, n2는 2~10의 정수, R은 탄소수 3~12의 알킬기를 의미한다〕로 표시되는 아자시클로알칸유도체를 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응에 의해 얻게된 반응혼합물을 함수유기용매속에서 환원제에 의해 처리하고, 도 증류정제하는 것을 특징으로 하는, 상기 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 2-비닐피롤리돈과 n-데실메르캅탄을 래디칼개시제의 존재하, 유기용매속에서 반응시킨 후 함수유기용매속에서 환원제에 의해 처리하고, 증류정제하므로서 1-〔2-(데실티오)에틸〕아자시클로펜탄-2-온을 얻는 것을 특징으로 하는 아자시클로알칸유도체의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 2-비닐피롤리돈과 n-데실메르캅탄을 2,2′-아조비스이소부틸로니트릴의 존재하, 에탄올 또는 프로판을 속에서 반응시킨 후 함수에탄올 속에서 부틸포스핀에 의해 처리하고, 증류정제하는 것을 특징으로 하는 아자시킬로알칸유도체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환원제가, 금속황화물, 금속과 산과의 조합, 트리알킬포스핀, 티올류, 트리페닐포스핀 도는 비산소오다인 것을 특징으로 하는 아자시클로알칸유도체의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 함수유기용매가, 3~50%의 함수비유인, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세트니트릴, 아세트산, 테트라히드로프란 또는 N,N-디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 아자시클로알칸유도체의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 환원제의 사용량이, 1-(n-알켄일)아자시클로알칸-2-온에 대해서 0.1~50몰%인 것을 특징으로 하는 아자시클로알칸유도체의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 환원제에 의한 처리를, 300℃ 이하에서 0.5~5시간 행하는 것을 특징으로 하는 아자시클로알칸유도체의 제조방법.
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