DE3612278A1 - Zwischenverbindungen fuer die herstellung von epipodophyllotoxin und verwandten verbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents

Zwischenverbindungen fuer die herstellung von epipodophyllotoxin und verwandten verbindungen und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

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DE3612278A1 DE19863612278 DE3612278A DE3612278A1 DE 3612278 A1 DE3612278 A1 DE 3612278A1 DE 19863612278 DE19863612278 DE 19863612278 DE 3612278 A DE3612278 A DE 3612278A DE 3612278 A1 DE3612278 A1 DE 3612278A1
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Description

Die Erfindung betrifft Zwischenverbindungen, die in Epipodophyllotoxin und verwandte antineoplastische Wirkstoffe überführt werden können. Die Erfindung betrifft ferner eine neue und wirksame Gesamtsynthese von Epipodophyllotoxin, das dann nach bekannten Verfahren ohne Schwierigkeiten in bekannte antineoplastische Wirkstoffe überführt werden kann. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenverbindungen und Verfahren zur Überführung der Zwischenverbindung in Epipodophyllotoxin und verwandte Verbindungen.
Epipodophyllotoxin (I) ist ein 4-Hydroxyepimer von Podophyllotoxin (II), das ein bekanntes Lignanlacton ist, das von verschiedenen PodophyHum-Species isoliert wurde und zytotoxische Aktivität besitzt. Es sind verschiedene weitere verwandte Verbindungen bekannt, die die charakteristische Aryltetralinringstruktur aufweisen und die entweder in der Natur vorkommen oder von natürlich vorkommenden Verbindungen abgeleitet sind. Einige dieser Verbindungen besitzen antineoplastische Aktivität, während andere Verbindungen in Verbindungen mit einer derartigen Aktivität überführt werden können. Epipodophyllotoxin (I) und Podophyllotoxin (II) besitzen die nachstehend gezeigten Strukturen:
Epipodophyllotoxin (I)
20
OH
OCH.
Podophyllotoxin (II)
Viele dieser Verbindungen, einschließlich Podophyllotoxin, können nach einer Totalsynthese hergestellt werden.
In J. Org. Chem., 31, 4004-4008 (1966) beschreiben W.J.Gensler und C.D.Gatsonis die Vervollständigung der Totalsynthese von Podophyllotoxin (II) über die Epimerisierung durch Quenchen des Enolats des O-Tetrahydropyranylderivatsvon Picropodopyllin. Diese Epimerisierung verläuft jedoch nicht vollständig und es ist daher erforderlich, eine 45:55-Mischung von Podophyllotoxin (II) und Picropodophyllin (III) aufzutrennen.Picropodophyl1in
(III)/ bei dem es sich um das cis-Lactonisomer von Podophyllotoxin (II) handelt, besitzt folgende Struktur:
OH
Picropodophyllin (III)
In J. Am. Chem. Soc, 82, 1714-1727 (1960) beschreiben W.J. Gensler et al. die Totalsynthese von Picropodophyllin (III) mit Hilfe eines langwierigen Verfahrens, bei dem 13 Stufen durchlaufen werden und dessen Gesamtausbeute gering ist. Die erfindungsgemäße Lehre unterscheidet sich vollständig von der oben beschriebenen und vermeidet die Herstellung von Picropodophyllin (III).
In J. Org. Chem., 46, 2826-2828 (1981) beschreiben A.S.Kende et al. eine verbesserte Totalsynthese von Podophyllotoxin (II), ausgehend von Piperonal in 12 Stufen mit einer Gesamtausbeute von 4,5%. Bei dieser Synthese ist es jedoch erforderlich, Picropodophyllin (III) herzustellen und dann anschließend zu epimerisieren, wie das auch bei der oben erwähnten Synthese von Gensler der Fall ist.
In J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982) beschreiben W.S. Murphy und S. Wattanasin eine verbesserte Synthese des Aryltetralons (IV) mit der folgenden Struktur: 35
Aryltetralon (IV)
Das Aryltetralon (IV) ist eine Zwischenverbindung bei der Herstellung von Picropodophyllin (III) , die in der oben genannten Literaturstelle J. Am. Chem. Soc, 82, 1714-1727 (1960) beschrieben ist. Erfindungsgemäß wird das Aryltetralon (IV) ebenfalls als Ausgangsverbindung für die hier beschriebene Totalsynthese von Ep^podophyllotoxin (I) eingesetzt.
D. Rajapaksa und R. Rodrigo beschreiben in J. Am. Chem. Soc, 103, 6208-6209 (1981) und R. Rodrigo beschreibt in J. Org. Chem., 45, 4538-4540 (1980) eine neue Synthese von Podophyllotoxin (II) und Epipodophyllotoxin (I), bei der die thermodynamische Hürde vermieden wird, die bei der Umwandlung von Picropodophyllin (III) in Podophyllotoxin (II) auftritt, man vgl. die Ausführungen von Gensler et al. und Kende et al. in den zuvor genannten Druckschriften. Bei der von Rodrigo beschriebenen Synthese ist es jedoch erforderlich, einen bicyclischen Precursor (Verbindungen 9 in der entsprechenden Druckschrift) herzustellen. Eine befriedigende Ausbeute erhält man zudem nur mit Hilfe von Recycling-Verfahren.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung der Picropodophyllin
(III)-Zwischenverbindung vermieden. Außerdem wird eine neue und wirksame stereospezifische Synthese bereitgestellt, bei der billige Chemikalien eingesetzt werden, so daß das neue Verfahren im industriellen Maßstab durchführbar ist.
In der US-PS 3 524 844 (August 18, 19 70; Keller-Juslen et al.) ist die Herstellung von 4'-Demethylpipodophyllotoxin-ß-D-(substituierten)glucosiden der Formel
beschrieben, worin R u.a. für Methyl (Etopsid) oder 2-Thienyl (Teniposid) stehen. Dabei wird von 4'-Demethylepipodophyllotoxin (V) mit der Struktur
CH3O
4'-Demethylepipodophy1lotox in (V)
ausgegangen, das wiederum aus Podophyllotoxin (II) hergestellt wird. Die 4'-Demethylepipodophyllotoxin-ß-D-tsubstituierten) glucoside und insbesondere Etoposid (R = Methyl) und Teniposid (R = 2-Thienyl) sind antineoplastische Wirkstoffe, die bei der Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen, insbesondere bei Hodenkrebs, nützlich sind.
Erfindungsgemäß wird eine wirksame und stereospezifische Totalsynthese von Epipodophyllotoxin (I) und verwandten Verbindungen bereitgestellt, die ohne Schwierigkeiten in bekannte antineoplastische Wirkstoffe überführt werden können. Erfindungsgemäß werden neue Zwischenverbindungen mit den in Schema 1 gezeigten Formeln bereitgestellt.
Schema 1
0OR"
COOR"
VI
VII
35
COOR"
VIII
'""COOR3
Dabei bedeuten R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe oder stehen gemeinsam für eine Methylendioxygruppe. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy!schutz-
gruppe. R und R bedeuten jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe. R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe. R bedeutet ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl. R bedeutet eine Cyano-, Aminomethyl-, Formyl- oder Carbamoylgruppe. Erfindungsgemäß sind auch die Säureadditionssalze der genannten Verbindungen umfaßt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein wirksames und verbessertes Verfahren zur Herstellung der Aryltetralone (VI) aus den neuen Zwischenverbindungen XIV, die gewünschtenfalls isoliert werden können und die im Schema angegebene Formel besitzen:
1 Schema 2
COOR*
XIII
COOR"
COOR"
VI
Dabei besitzen R , R , R , R , R und R die oben angeführten Bedeutungen. R bedeutet eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom, substituiert ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch stereoselektive Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen, die bei der Totalsynthese von Epipodophyllotoxin und von mit Epipodophyllotoxin verwandten Derivaten auftreten. Durch den
Einsatz der erfindungsgemäßen Zwischenverbindungen und der erfindungsgemäßen Verfahren können die Schwierigkeiten vermieden werden, die bei den Verfahren des Standes der Technik auftreten. Es wird daher eine industriell einsetzbare Synthese zur Herstellung nützlicher antineoplastischer Wirkstoffe, wie Etoposid und Teniposid, bereitgestellt.
Die im Rahmen der vorliegenden Unterlagen verwendeten Ausdrücke "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" bedeuten, sofern nichts anderes angegeben ist, verzweigte oder unverzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl, etc. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und weiterhin bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Sofern nichts anderes angegeben ist, bedeutet der Ausdruck "Halogen" ein Chlor-, Fluor-, Brom- und Jodatom. Mit dem Ausdruck "Säureadditionssalze11 sind nicht-toxische Carbon- und Phenolsäuresalze bezeichnet, z.B. nicht-toxische Metallsalze, z.B. Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, z.B. Trialkylamine, Procain, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die eingesetzt wurden, um Salze mit Carbonsäuren und Phenolen zu bilden.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff a tome besitzen körinen, sind erfindungsgemäß alle möglichen Enantiomere und Diastereomere der Verbindungen der in den Schemata 1 und 2 und in den Ansprüchen wiedergegebenen Formeln umfaßt. Isomerenmischungen können in die einzelnen Isomere nach per se bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Adsorptionschromatographie oder andere
geeignete Auftrennverfahren. Die erhaltenen Racemate können auf übliche Weise nach Einführung geeigneter salzbildender Gruppen in die Antipoden aufgetrennt werden, z.B. durch Bilden einer Mischung der diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven, salzbildenden Agentien, Auftrennen der Mischung in die deastereomeren Salze und überführung der aufgetrennten Salze in die freien Verbindungen. Die möglichen enantiomeren Formen können auch durch Fraktionieren unter Verwendung optisch aktiver HPLC-Säulen aufgetrennt werden.
Wünscht man das natürliche (-) Isomer von Epipodophyllotoxin herzustellen, dann kann das synthetische (±) Isomer der vorliegenden Erfindung nach dem Fachmann gutbekannten Auftrennverfahren aufgetrennt werden. In alternativer Weise kann man die Auftrennung an einer früheren Synthesestufe nach denselben allgemeinen Verfahren mit einem der hier beschriebenen Zwischenverbindungen durchführen, die in der Lage sind, ein optisch aktives Salz zu bilden, um so das gewünschte optisch aktive (+) oder (-) Isomer von EpipodophylIotoxin herzustellen. Als Beispiel für ein Auftrennverfahren für diese allgemeine Klasse von Verbindungen kann man. das von W.J. Gensler et al. in J. Am. Chem. Soc, 82, 1714-1727 (1960) beschriebene Verfahren zur Auftrennung von DL-a-Apopodophyllsäure in die natürlich vorkommende optisch aktive a-Apopodophy11säure über die Bildung und Isolierung des entsprechenden optisch aktiven Chininsalzes nennen.
Als Carboxylschutzgruppen, die man erfindungsgemäß zum Blockieren oder Schützen der Carboxylsäurefunktionen einsetzen kann, kann man solche wählen, die dem Fachmann gut bekannt sind. Dazu zählen beispielsweise Niedrigalkylgruppen, Phenylniedrigalkylgruppen, ringsubstituierte Phenylniedrigalkylgruppe, Methoxymethylgruppen, Benzyl-
oxymethylgruppen, Allylgruppen, Diphenylmethylgruppen und dergleichen. Als Phenolschutzgruppen kann man erfindungsgemäß zum Blockieren oder Schützen der Phenolfunktion ebenfalls dem Fachmann gut bekannte Gruppen einsetzen. Dazu zählen beispielsweise Niedrigalkylgruppen, Phenylniedrigalkylgruppen, ringsubstituierte Phenylniedrigalkylgruppen, Benzyloxycarbonylgruppen, 2,2/2-Trichlorethoxycarbonylgruppen, Methoxymethylgruppen, Allylgruppen und dergleichen. Weitere geeignete Schutzgruppen sind beschrieben in "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, 1981), Kapitel 3 für Phenol und Kapitel 5 für Carboxyl. Auf diese Druckschrift wird hiermit bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der allgemeinen Formel:
R "^^^^ >^ COOR ■ VI1* - trans, und
IX - eis
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen
Formel Villa
CH
OOR"
OCH.
Villa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatorn oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IXa
"'COOR3
IXa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Bei den Verbindungen der Formeln Villa und IXa steht R vorzugsweise für: Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, ringsubstituiertes Phenylniedrigalkyl oder Diphenylmethyl und insbesonders bevorzugt für Niedrigalkyl
Diphenylmethyl. R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, ringsubstituiertes Phenylniedrigalkyl, Benzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und insbesonders bevorzugt für Methyl oder Benzyl. Der Phenylring von R und R kann einen oder zwei Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII kann man aus den entsprechenden Aryltetralonen der allgemeinen Formel VI durch Reduktion des Ketonrestes in den Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VIa und anschließende Dehydratisierung mit dem erhaltenen Alkohol der allgemeinen Formel VII oder VIIa nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellen, wie dies im Schema 3 gezeigt ist.
Schema 3
VI VII
COOH
Via
COOH
Vila
VIII
''"'COOR3
XX
Dabei besitzen R , R , R , R , R und R die zuvor angegebenen Bedeutungen.
Die Aryltetralon-Ausgangsverbindung der Formel VI, worin
1 2
R und R zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen,
R3 für Wasserstoff, CH- oder C9Hj. steht, R4 und R6 eine
5
Methoxygruppe bedeuten und R eine Methylgruppe bedeutet, kann man nach dem in J. Am. Chem. Soc, 82, 1714-1727 (1960), (W.J. Gensler et al.) beschriebenen Verfahren herstellen. Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R1 für Methoxy und R2 für Wasserstoff oder R1 und R2 zusammen für Methylendioxy stehen, R für Wasserstoff oder
4 6 4
Ethyl steht, R und R für Wasserstoff stehen oder R und R für Methoxy stehen und R für Methyl steht, kann man auch nach dem von W.S. Murphy und S.Wattanasin in
J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982) verbesserten Verfahren herstellen. In alternativer Weise kann man die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI nach dem in den vorliegenden Unterlagen beschriebenen neuen und verbesserten Verfahren herstellen.
Bei einem Reaktionsweg, falls man die Carboxylschutzgruppe von R verändern möchte, hydrolysiert man das Aryltetralon VI zuerst nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Säure- oder Basenhydrolyse, und vorzugsweise durch Basenhydrolyse, beispielsweise mit Kaliumhydroxid. Die
is
erhaltene Säure Via reduziert man dann selektiv, um die Reduktion des Ketonrestes zum Alkohol VIIa zu bewerkstelligen. Die Reduktion kann man durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium, die sich gewünschtenfalls auf einem üblichen Träger, wie Kohle, Diatomeenerde usw., befinden, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder geringfügig erhöhtem Druck durch. Insbesonders bevorzugt reduziert man das Aryltetralon VIa in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiv reduzierenden Agens, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid (NaBH2S3), Lithiumborhydrid, Disiamylboran, Ammoniakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Agentien, welche den Carbonsäurerest nicht reduzieren. Den erhaltenen Alkohol VIIa behandelt man dann bei üblichen Dehydratisierungsbedingungen mit einer geringen Menge einer organischen oder anorganischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, wobei man das trans-Olefin VIII erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Die Umsetzung führt man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise Na3SO4, MgSO., Molekularsieben, usw. durch. Vorzugsweise entfernt man das gebildete Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur. Das trans-Olefin VIII, worin R ein Wasserstoff bedeutet, kann man dann auf übliche Weise mit einer geeigneten Carboxy1-schutzgruppe und vorzugsweise mit Benzhydryl verestern.
Es ist festzuhalten, daß der Alkohol Vila in der Dehydratationsumsetzung das entsprechende Lacton XV bilden kann. Die Produktion des Lactons XV hängt von der relativen stereochemischen Konfiguration der Hydroxy- und Carboxylreste des Alkohols VIIa ab, der in der Dehydratationsreaktion eingesetzt wird.
VIIa
0OH
XV
VIII
Das trans-Olefin VIII, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann man dann direkt durch Zugabe eines Alkohols, beispielsweise Benzhydry!alkohol, zur Denydratationsumsetzung, wobei das Lacton XV eingesetzt wird, herstellen .
1 2
Bedeuten R und R zusammen eine Methylendioxygruppe,
4 6 5
stehen R und R für Methoxy und bedeutet R eine Methylgruppe, dann kann man den Alkohol VIIb dehydratisieren und dann auf übliche Weise mit Benzhydrylalkohol verestern, um das trans-Olefin Villa zu erhalten.
Das Lacton XVa kann man auch aus einer der Dehydratisie-
rungsumsetzungen unter Verwendung des entsprechenden Alkohols VIIb isolieren. Nach Behandeln des erhaltenen Lactons XVa mit Benzhydrylalkohol bei üblichen sauren Dehydratisierungsbedingungen erhält man das gewünschte trans-Olefin VIIIa7 wie dies unten gezeigt ist.
CH3O
0OH
OCH.
CH
OCH.
OCH.
OCH.
VIIb
OOCHPh.
Villa
Bei einem alternativen Reaktionsweg, falls man dieselbe Carboxylschutzgruppe für R beibehalten möchte, kann man die selektive Reduktion des Aryltetralons VI mittels katalytischer Hydrierung durchführen, wobei man Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium einsetzt, die gewünschtenfalls auf einem übli-
chen Träger, wie Kohlenstoff, Diatomeenerde usw. aufgebracht sind. Man arbeitet dabei in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Insbesonders bevorzugt reduziert man das Aryltetralon VI in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid (NaBH3S3), Disiamylboran, Diboran, Ammoniakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Agentien, welche den Carbonsäureesterrest nicht reduzieren. Den erhaltenen Alkohol VII behandelt man dann bei üblichen Dehydratationsbedingungen mit einer geringen Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, wobei man das trans-Olfein VIII erhält, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Umsetzung führt man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise Na3SO4, MgSO4, Molekularsieben, etc., durch. Vorzugsweise entfernt man das gebildete Wasser jedoch azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur.
Die überführung des trans-Olefins VIII in das cis-Olefin IX kann man durch Epimerisierung des Carbonsäureesterrestes erzielen. Diese Epimerisierung führt man üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, und bei niedrigen Temperaturen von etwa -780C bis -20°C und vorzugsweise bei etwa -780C durch, wobei man eine starke Base, wie Lithiumhydrid, Kaliumbis-(trimethylsilyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid oder
Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, einsetzt. Das erhaltene Anion quencht man dann mit einer Säure, beispielsweise anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure o.dgl., wobei man stereoselektiv das cis-Olefin IX erhält.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der all gemeinen Formel XVI
XVI
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Was-
4 serstoff oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoff atom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XVIa
XVIa
OCH-
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon.
Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIa, worin R eine Niedrigalkyl- oder Diphenylmethylgruppe und R eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten.
Das cis-Aryltetralon der Formel XVI kann man durch Epi' merisierung der entsprechenden trans-Aryltetralone VI herstellen. Die Verbindungen der Formel XVI reduziert und dehydratisiert man dann zu den cis-Olefinen der Formel IX gemäß dem Reaktionsschema 4.
Schema 4
COOR"
VI
'"COOR3
*"C00R3
COOR-
IX
Das eingesetzte Aryltetralon VI, bei dem sich der Esterrest in der relativen trans-Konfiguration befindet, epimerisiert man zum cis-Aryltetralon XVI bei niedrigen Temperaturen bei etwa -700C bis -200C und vorzugsweise bei etwa -780C durch Quenchen des Enols unter Verwendung einer starken Base , wie Lithiumhydrid, Kalium-bis-(trimethylsilyl)-amid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie THF, und anschließende Zugabe einer anorganischen Säure, beispielsweise Chlorwasserstoff säure .
Das erhaltene cis-Aryltetralon XVI kann man dann bei selektiven reduzierenden Bedingungen behandeln, um die Reduktion des Ketonrestes zum Alkohol XVII durchzuführen, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Reduktion kann man mittels katalytischer Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Palladium, Platin, Raney-Nickel oder Ruthenium, die gewünschtenfalls auf einen üblichen Träger, beispielsweise Kohlenstoff, Diatomeenerde, usw. aufgebracht sind, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Vorzugsweise reduziert man das Aryltetralon XVI in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, mit Schwefel behandeltem Natriumborhydrid (NaBH2S-),
Disiamylboran, Diboran, Ammoniakboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder anderen ähnlichen reduzierenden Mitteln, welche den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch hydrolysieren oder epimerisieren. Den erhaltenen Alkohol XVII kann man dann bei üblichen Dehydratationsbedingungen mit einer geringen
y*
Menge einer organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure behandeln, wobei man das cis-Olefin IX erhält, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Die Umsetzung kann man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Benzol, Ether oder Methylenchlorid, in Gegenwart eines Trocknungsmittels, beispielsweise Na_SO., MgSO., Molekularsieben, etc., durchführen. Vorzugsweise scheidet man das gebildete Wasser azeotrop mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider oder einer ähnlichen Apparatur ab.
Nach einem weiteren Reaktionsweg reduziert man das cis-Aryltetralon XVI in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem selektiven reduzierenden Agens, vorzugsweise Lithiumborhydrid, zum Alkohol XIIa und/oder zum Lacton mit der Formel XVIII:
'COOH
>=0
XIIa
XVIII
Für den Fachmann ist verständlich, daß der Alkohol XIIa bei der Reduktion und beim Aufarbeiten das entsprechende Lacton XVIII bilden kann. Die Menge an Lacton XVIII, die man bei der Umsetzung isoliert, hängt von der relativen stereochemischen Konfiguration der Hydroxy- und Carboxyl reste des Alkohols XIIa ab, der bei dieser Umsetzung ge-
1 2 bildet wird. Stehen beispielsweise R und R gemeinsam für eine Methylendioxygruppe, bedeuten R und R eine Methoxygruppe, und steht R für einen Methylrest, dann entsteht aus der Reaktionsmischung bevorzugt das Lacton XVIIIa.
IX
OCH.
Das erhaltene Lacton XVIIIa kann man dann mit einem Alkohol und vorzugsweise mit Benzylhydrylalkohol bei üblichen sauren Dehydratationsbedingungen behandeln, wie dies zuvor für das Lacton XVa beschrieben ist, um das gewünschte cis-Olefin IX herzustellen, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der allgemeinen Formel X
—N
1 2
χ worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4 6
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel Xa
"'COOR3
CH3O 25
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl.
361227B
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel Xa, worin R ein Wasserstoffatorn, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe, R eine Methyl- oder Benzylgruppe und R ein Brom- oder Chloratom bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X kann man aus den entsprechenden cis-Olefinen der Formel IX herstellen, wobei man sich einer [3+2] Cycloadditionsreaktion bedient, wie dies im Schema 5 gezeigt ist:
Schema 5
R
*C00R3
R-C=N-O XX
— N
IX
Das cis-Olefin IX setzt man mit mindestens einem Äquivalent eines substituierten Nitriloxids der allgemeinen Formel XX bei einer Temperatur von -200C bis zur Rückflußtemperatur in einem inerten Lösungsmittel (wäßrig oder organisch oder wäßrig-organisch gemischt), beispielsweise Wasser, C..-C,-Alkoholen, Ethylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Nitromethan, Methylenchlorid oder Chloroform, durch, wobei man das Isoxazoladdukt X erhält. Obwohl das Lösungsmittel und die Temperatur der Umsetzung nicht kritisch sind, ist es bevorzugt, falls R ein Halogenatom bedeutet, die Umsetzung bei der
Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, beispielsweise Aceton oder Ethylacetat, durchzuführen.
In der oben gezeigten 1,3-dipolaren Cycloadditionsreaktion setzt man das Nitriloxid XX vorzugsweise im Überschuß ein. Insbesonders bevorzugt setzt man einen Überschuß von 3 Äquivalenten ein. Es ist ebenfalls bevorzugt/ das Nitriloxid XX in situ aus dem entsprechenden Formaldoxim XIX in Gegenwart einer anorganischen Base, wie KHCO- oder Na,>C0, , oder eines trisubstituierten Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, zu erzeugen, wie dies nachstehend gezeigt ist:
XC=N-OH
Br
XIX XX
7 Für die Herstellung der Verbindung XXa, worin R ein Bromatom bedeutet, erzeugt man das Bromnitriloxid aus dem Dibromformaldoxim XIX, worin R ein Bromatom bedeutet. Dies ist beschrieben in Tetrahedron Letters 21, 229-230 (1980). Vorzugsweise verfährt man nach dem in Beispiel 20, Stufe A, beschriebenen modifizierten Verfahren. Weitere Nitriloxide der Formel XX, worin R für Wasserstoff; Ethoxycarbonyl, Carboxyl und Cyano; Trimethylsilyl; und Phenylsulfonyl steht, kann man nach den allgemeinen Verfahren herstellen, die in den folgenden Druckschriften und in den dort angeführten Literaturstellen beschrieben sind: Tetrahedron Letters, 24, 1815-1816 (1983); J.Org.Chem., 48, 366-372 (1983); Synthesis, 719 (1982); und J.Org.Chem., 48, 1796-1800 (1983).
Entfernt man bei einer Verbindung X, bei der R und R
4 6 zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, R und R eine Methoxygruppe bedeuten, R eine Methylgruppe bedeutet, R ein Bromatom bedeutet und R eine Diphenylmethylgruppe bedeutet, die Carboxylschutzgruppe mit trockenem HCl in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, dann erhält man ohne Schwierigkeiten die kristalline Isoxazolsäure Xc, bei der R ein Wasserstoff atom und R ein Chloratom bedeuten. Dieses spezielle Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel X führt zu einer Verdrängung des
7 Halogenatoms, wobei der Bromrest von R im Isoxazolring durch Chlor ersetzt wird. Wünscht man den Bromrest von R beizubehalten, dann führt man das Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe vorzugsweise mit Trifluoressigsäure durch, wie dies bei der Herstellung der Isoxazolsäure Xd erläutert ist.
Die stereospezifische Konstruktion des Isoxazolrings in der Verbindung X, die man über die diastereofaciale Annäherung des substituierten Nitriloxids (XX) an die ß-Seite des cis-Olefins (IX) erhält, kann man ohne weiteres mit Hilfe des H-NMR-Spektrums bestimmen. Um jedoch einen weiteren Beweis für den regiospezifischen und stereospezifischen Verlauf der erfindungsgemäßen Umsetzung zu liefern, wurde die [3+2] Cycloadditionsreaktion mit dem unten gezeigten trans-Olefin VIIIb wiederholt:
CH
0OC2H5
OCH-
OCH.
COOC2H5
OCH.
VIIIb
XXI
Die Stereochemie der dabei isolierten Verbindung XXI ist bezüglich der Anknüpfung des Isoxazolrings genau entgegengesetzt. Dies bestätigt, daß das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung X ein hochstereoselektives Verfahren zur Herstellung der gewünschten Regiospezifität ist, die für eine wirksame Synthese von Epipodophyllotoxin und Epipodophyllotoxin-verwandten Derivaten erforderlich ist.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel XI
'"COOR3-
XI
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoff atom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4 6
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R eine Cyano-, Aminomethyl-, Formyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIa
CH3O
'"COOR3
XIa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIa, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe und R eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel XIb
CH3O
XIb
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Additionssalze davon.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIb, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl- oder Diphenylmethylgruppe und R eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten sowie die·Additionssalze davon.
Epipodophyllotoxin und mit Epipodophyllotoxin verwandte Derivate der Formel XII kann man aus den entsprechenden Isoxazolverbindungen der Formel X gemäß der im nachfolgenden Schema 6 gezeigten Reaktionsfolge herstellen:
Schema 6
'COORJ
XlC
Rv
XId
XII
3612276 Die Verbindungen der Formel X unterwirft man Reaktionsbedingungen, bei denen die N-O-Bindung gespalten wird. Die Bedingungen zum Spalten des Isoxazolrings hängen normalerweise von dem Substituenten R und davon ab, ob R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Bedeutet R beispielsweise eine Trimethylsilylgruppe, dann liefert eine thermische Umlagerung und eine anschließende Hydrolyse gemäß den in Heterocycles, 20, 511-518 (1983) beschriebenen allgemeinen Verfahren Verbindungen der Formel XIc. Bedeutet R eine Alkoxycarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Cyanogruppe, dann führt eine Hydrolyse der Verbindung X, worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, und eine anschließende Decarboxylierung gemäß den in J. Org. Chem., 48, 366-372 (1983) beschriebenen allgemeinen Verfahren ebenfalls zu Verbindungen der Formel XIc.
7 3
Stehen R für phenylsulfonyl und R für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, dann liefert eine selektive Reduktion mit beispielsweise Natriumborhydrid oder 2% Natriumamalgam gemäß den in J. Org. Chem., 49, 123-125
(1984) und J. Am. Chem. Soc, 101, 1319 (1979) beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel XIc. Setzt man ein stärkeres Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, mit einer Verbindung der Formel X ein, bei der R ein Wasserstoffatom bedeutet, dann kann man die erhaltene Cyanoverbindung der Formel XIc ohne Isolierung weiter zur Aminomethy1verbindung der Formel XId reduzieren. Es wurde weiterhin gefunden, daß man die Isoxazolverbindung der Formel X, bei der R ein Bromatom bedeutet, zur Verbindung XIc mit Tributy1zinnhydrid in Gegenwart eines Starters von freien Radikalen, wie 2,2'-Azobisisobutyrontril, reduzieren kann. Vorzugsweise führt man die Reduktion der Verbindungen X, bei denen R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durch katalytische Hydrierung durch. Die Reduktion führt man vorzugsweise bei Anfangsdrucken von 40-50 psi (2,76-3,45 bar) Wasserstoff in Gegenwart
eines Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, Platinoxid, Palladium-auf-Kohle oder Nickelborid, in einem nicht-reduzierenden Lösungsmittel, beispielsweise Alkoholen, Ethylacetat, Wasser o.dgl. oder Mischungen davon, durch. Führt man die Reduktion mit einer Verbindung der Formel X durch, bei der R einen anderen Rest als einen Wasserstoffrest bedeutet, dann kann man den pH-Wert der Lösung durch Zugabe eines geeigneten Puffers, beispielsweise Borsäure, oder einer anderen ähnlichen milden Puffersäure, so einstellen, daß die mögliche Epimerisierung der Carboxylgruppe verhindert wird. Setzt man eine Verbindung X ein, bei der R ein Wasserstoffatom bedeutet, dann ist die Reduktion bezüglich der Reaktionsbedingungen weniger empfindlich und man kann den Puffer weglassen.
Die Verbindungen der Formel XIc, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, reduziert man dann selektiv, um den Cyanorest zu der Aminomethylverbindungen der Formel XId zu reduzieren. Bedeutet R eine Carboxy!schutzgruppe, dann kann man die Reduktion durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Hydrierkatalysatoren, wie Platinoxid oder Raney-Nickel, in nichtreduzierbaren Lösungsmitteln, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Ethylacetat, sowie Mischungen davon, durchführen. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. In alternativer Weise kann man die Reduktion mit selektiven Reduktionsmitteln durchführen, beispielsweise Diboran in Tetrahydrofuran oder anderen ähnlichen Reduktionsmitteln, die den Carbonsäureesterrest weder reduzieren noch epimerisieren. Die erhaltenen Verbindungen der Formel XId, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, kann man dann bei nichtepimerisierenden Bedingungen, z.B. Hydrogenolyse oder Säurehydrolyse, gewinnen.
Die Reduktion des Cyanorestes der Verbindungen XIc, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, führt man vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durch, wobei man Hydrierkatalysatoren, beispielsweise Platinoxid oder Raney-Nickel, in nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmitteln, wie Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Methylenchlorid oder Mischungen davon, einsetzt. Die Hydrierung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck oder bei geringfügig erhöhtem Druck durch. Am meisten bevorzugt führt man die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran durch.Das erhaltene Produkt der Formel XId, worin R ein Wasserstoffatorn bedeutet, kann man gewünsch tenf alls in Form eines Additionssalzes, beispielsweise eines Essigsäuresalzes, isolieren.
Die Aminomethy!verbindungen der Formel XId, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, cyclisiert man dann durch Diazotierung des primären Amins und vorzugsweise mit Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in einem wäßrigen sauren Medium, beispielsweise wäßriger Essigsäure oder wäßriger Trifluoressigsäure. Die Cyclisierung führt direkt zu den gewünschten Lactonen der Formel XII mit der richtigen relativen Stereochemie von Epipodophyllotoxin und Podophyllotoxin.
Die Verbindungen der Formel XIc kann man gewünschtenfalls selektiv in Verbindungen der Formel XI überführen, worin
R für Formyl steht. Dabei setzt man dem Fachmann bekannte Verfahren ein, beispielsweise eine katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Gegenwart von Natriumhypophosphit in wäßriger Essigsäure oder mit Zink in Essigsäure. Die
Verbindungen der Formel XI, worin R für Formyl steht und R ein Wasserstoffatorn bedeutet, kann man dann selektiv zur Alkohol-Epipodophy11säure reduzieren, die man
dann nach dem in J. Am. Chem. Soc, 103, 6208-6209 (1981) beschriebenen Verfahren in Epipodophyllotoxin und verwandte Verbindungen überführen kann.
Die Verbindungen der Formel XIc kann man gewünschtenfalls selektiv in Verbindungen der Formel XI überführen, worin
R für Carbamoyl steht, wobei man beispielsweise Wasserstoffperoxid einsetzt. Die Verbindungen der Formel XI,
Q T
worin R für Carbamoyl steht und R ein Wasserstoffatom bedeutet, kann man dann selektiv, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, zu Verbindungen der Formel XId reduzieren, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Verbindungen überführt man gemäß den in den vorliegenden Unterlagen beschriebenen Verfahren in Epipodophyllotoxin und verwandte Verbindungen.
Bei einem bevorzugten Reaktionsweg ist es nicht erforderlich, die Verbindungen der Formel XIb zu isolieren. Vielmehr setzt man diese Verbindungen weiter zum gewünschten Epipodophyllotoxin (I) und verwandten Verbindungen um.
So behandelt man beispielsweise die Verbindung der Formel XIa, worin R für Methyl und R für Wasserstoff stehen, zuerst mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, um die Reduktion des Cyanorestes zu bewerkstelligen. Nach Abziehen des Lösungsmittels behandelt man das erhaltene Rohprodukt der Formel XIb mit einer Lösung von Natriumnitrit, um eine Diazotierung vorzunehmen. Anschließend bildet man ein Lacton, wobei man das gewünschte Epipodophyllotoxin (I) erhält, wie dies nachstehend gezeigt ist:
''"COOR3
OCH.
XIa
XIb
Bei einem weiterhin bevorzugten Reaktionsweg ist es nicht erforderlich, die Verbindungen der Formeln XIa und XIb zu isolieren. Vielmehr kann man sie zu dem gewünschten Epipodophyllotoxin (I) weiter umsetzen. Man behandelt beispielsweise die Verbindung der Formel Xa, worin R für Methyl, R für Wasserstoff und R für Chlor stehen, nacheinander mit Nickelborhydrid und dann mit Platinoxid bei Raumtemperatur bei einem anfänglichen Wasserstoffdruck von etwa 40 - 50 psi (2,75 - 3,45 bar). Das erhaltene Rohprodukt der Formel XIb behandelt man ohne vorherige Isolierung und Reinigung mit dem diazotierenden Agens und vorzugsweise mit Natriumnitrit in einem sauren Medium, beispielsweise in wäßriger Essigsäure, wobei man das gewünschte Epipodophyllotoxin (I) erhält.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
O-C-R"
'COOR"
XIV
Ί-Cr
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatom(e) substituiert ist, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor und Brom.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIVa
XIVa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenol-
schutzgruppe bedeutet und R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome substi-
30 tuiert ist.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel XIVa, worin R eine Diphenylmethylgruppe, R eine
q
Methyl- oder Benzylgruppe und R eine Methylgruppe be-
35 deuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV kann man aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel
XIII nach einem wirksamen und verbesserten Zyklisierungsverfahren herstellen. Die Cyclopropanverbindungen XIII stellt man wiederum aus leicht zugänglichen Chalkonen XXII her. Die Synthese zur Herstellung der Verbindungen
XIV sowie deren Verwendung bei der Herstellung von Aryltetralonen VI sind in Schema 7 näher erläutert:
Schema 7
XXII
COOK"
COOR-
0OR-
VI
Die Ausgangsverbindungen der Formel XXII kann man ohne Schwierigkeiten aus bekannten Ketonen und Arylaldehyden gemäß den allgemeinen Verfahren herstellen, die von S. Wattanasin und W.S. Murphy in Synthesis, 64 7-650
(1980) beschrieben sind.
Die Bildung des Cyclopropanringes bei den Chalkonen der Formel XXII, wobei man die Cyclopropylketone XIII erhält, kann man vorteilhafterweise mit Agentien durchführen, von denen bekannt ist, daß sie solche Cyclopropanringe ergeben. Dazu zählt beispielsweise Ethoxycarbonyldimethylsulfoniummethylid. Man verfährt dabei nach dem allgemeinen Verfahren, das von W.S. Murphy und S. Wattanasin in J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982) beschrieben ist. Das Verfahren von Murphy und Wattanasin führt jedoch zur Bildung einer 1:1-Mischung von ct-COOR und 3-COOR -Epimeren der Verbindung der Formel XIII. Von Murphy et al. wurde auch vorgeschlagen, daß es sich bei dem α-Isomer um das für die anschließende Zyklisierungsreaktion wichtigere Isomer handelt, da das ß-Isomer bei Anwesenheit einer Lewis-Säure innerhalb von 10 min zum α-Isomer epimerisiert.
Es wurde nun gefunden, daß das a-COOR -Isomer des Cyclopropylketons XIIIa ausschließlich (96%ige Ausbeute) gebildet wird, wenn die Reaktion zur Bildung eines Cyclopropanringes in Dimethylsulfoxid mit dem entsprechenden
1 2
Chalkon XXIIa durchgeführt wird, bei dem R und R zu-
4 5 5
sammen für Methy1endioxy, R und R für Methoxy, R für Methyl und R für Ethyl stehen.
Die durch Lewis-Säuren katalysierte direkte Umwandlung einiger der Cyclopropylketone der Formel XIII in die trans-Aryltetralone der Formel VI ist von W.S. Murphy und S. Wattanasin in J. C. S. Perkin I, 271-276 (1982)
und in den dort aufgeführten Literaturstellen beschrieben.
Murphy et al. beschreiben die erfolgreiche Zyklisierung
1 2 der Verbindung XIIIa, worin R und R zusammen für Methylendioxy, R und R für Methoxy, R für Methyl und R für Ethyl stehen. Dabei wird das entsprechende wichtige Gensler-Keton VIb erhalten. Die Zyklisierung ist gekennzeichnet durch den dramatischen Effekt, der auf der Verwendung von Nitromethan als Lösungsmittel beruht. Versuche, diese Umlagerung in Benzol und Methylenchlorid bei verschiedenen Reaktionsbedxngungen durchzuführen, ist nicht erfolgreich gewesen (W.S. Murphy und S. Wattanasin, J. C. S. Chem. Comm., 262-263 (1980)). Die Umlagerung der Verbindung XIIIa zum Aryltetralon VIb nach dem Verfahren von Murphy et al. schreitet jedoch nur langsam voran und ergibt Mischungen von Produkten. Das beste Verfahren, bei dem BF_ · Et3O in Nitromethan während 15 Tagen verwendet wurde, führt zu einer Mischung von Produkten. Die Ausbeute an Verbindung VIb betrug höchstens 57% nach präparativer Dünnschichtchromatographie. Dieses Verfahren ist im Schema 8 näher erläutert.
Schema 8
COOC2H5
OCH.
XIIIa
COOC2H5
CH3O
OCH.
OCH.
VIb
Erfindungsgemäß wird ein neues und signifikant verbessertes Verfahren zur Herstellung der Aryltetralone VI über die neuen Endverbindungen XIV bereitgestellt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII behandelt man bei Raumtemperatur mit etwa 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure, beispielsweise SnCl4, BF3 .Et3O, ZnCl- o.dgl., und mindestens einem Äquivalent eines Säureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Nitromethan, Methylenchlorid, Benzol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Chloroform, Dioxan usw., wobei man die Enolverbindung der Formel XIV erhält. Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel ist nicht kritisch. Vorzugsweise setzt man 1 Äquivalent einer Lewis-Säure und 1 Äquivalent oder vorzugsweise 2 Äquivalente eines Säureanhydrids der Formel
0
CR9C-) 2O
9
ein, worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Setzt man als Lewis-Säure BF- · Et3O ein, dann ist es vorteilhaft, die Reaktion innerhalb von 5 min zu beenden und aufzuarbeiten. Setzt man jedoch eine schwächere Lewis-Säure ein, beispielsweise ZnCl3, dann läßt man vorzugsweise 24 h reagieren, bevor man die entsprechende Enolverbindung XIV isoliert.
Wünscht man Aryltetralone VI herzustellen, dann führt man die Zyklisierung der entsprechenden Cyclopropylketone XIII bei den gleichen Bedingungen durch, die oben im Zusammenhang für die Herstellung der Enolverbindungen XIV angegeben sind, wobei man jedoch die Umsetzung so lange fortschreiten läßt, bis die Umwandlung in die Aryltetralone VI
vollständig ist. Außerdem wurde gefunden, daß man die Zyklisierungsreaktion mit einer katalytischen Menge von etwa 0,1 Äquivalenten eines Säureanhydrids durchführen kann. Vorzugsweise führt man die Zyklisierung mit etwa 1 Äquivalent eines Säureanhydrids und insbesondere bevorzugt mit 2 Äquivalenten durch, um die Umsetzung in etwa 1 - 2 h zu vervollständigen und um ein reineres Produkt bereitzustellen. Setzt man in dem Verfahren eine schwache Lewis-Säure von beispielsweise ZnCl-, und 2 Äquivalente eines Säureanhydrids ein, dann läßt man vorzugsweise mehr als 24 h reagieren. Setzt man in der Zyklisierungsreaktion weniger als etwa 1-2 Äquivalente eines Säureanhydrids ein, dann sind längere Umsetzungszeiten erforderlich, um die Umsetzung vollständig ablaufen zu lassen.
Behandelt man eine Verbindung XIIIa gemäß dem nachstehend gezeigten Schema 9 mit 1 Äquivalent BF · Et3O und 2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid, so erhält man in etwa 1 h über die EnolZwischenverbindung XIVb das Aryltetralon VIb in 96%iger Ausbeute:
Schema 9
xiiia
0OC2H5
VIb
OCH-
XIVb
Setzt man beispielsweise die Verbindung XIIIa mit 1 Äquivalent ZnCl„ und 2 Äquivalenten Essigsäureanhydrid um, so erhält man in etwa 24 h die Endverbindung XIVb in mehr als 90%iger Ausbeute. Obige Beispiele sowie andere Beispiele/ die unter Verwendung von Säureanhydrid durchgeführt wurden, zeigen deutlich und unmißverständlich die
1-Ψ
allgemeine Anwendbarkeit und die Vorteile der erfindungsgemäßen Lehre.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII
XII
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder ge-
4 6 meinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
IX
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-
4 R ,
2 schutzgruppe bedeutet und R , R , R , r oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
und R° die
R7-C SN-
XX
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, in einem inerten Lösungsmittel zu einem Isoxazol der allgemeinen Formel X umsetzt:
worin R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(b) den Isoxazolring der Verbindung der allgemeinen Formel X spaltet und so eine Verbindung der allgemeinen Formel XIc erhält
.CN
""''COOR3
XIc
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(c) das Nitril der allgemeinen Formel XIc zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XId
XId
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Salz davon selektiv reduziert, und, falls R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, diese Carboxylschutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XId erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und
(d) die Verbindung der allgemeinen Formel XId durch Diazotieren des Aminorestes und anschließende Lactonbildung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
XII
zyklisiert, worin R , R2, R4, r5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ein erfindungsgemäß bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Epipodophyllotoxinverbindung der allgemeinen Formel Ia
Ia
CH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß man:
(a) ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IXa
"'COOR3
OCH
IXa
361227B worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
Θ Θ
R7-C=N 0 XX
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nxedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-# Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, in einem inerten Lösungsmittel zu einem Isoxazol der allgemeinen Formel Xa
"'COOR3 Xa
3 5 7
worin R , R und R die oben angegebene Bedeutungen besitzen, umsetzt,
(b) den Isoxazolring der Verbindung der Formel Xa spaltet und so eine Verbindung der allgemeinen Formel XIa
""COOR3
XIa
erhält, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(c) das Nitril der allgemeinen Formel XIa selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIb
XIb
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen oder ein Salz davon, selektiv reduziert, und, falls R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, diese Carboxylschutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIb erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und
(d) die Verbindung der allgemeinen Formel XIb durch Diazotieren des Aminorestes und anschließende Lactonbildung zu einer Ep ipodophy Ho tox in verb indung der allgemeinen Formel Ia
CH
Ia
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zyklisiert.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines cis-Olefins der allgemeinen Formel IX
''"'COOR3
IX
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen/ R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) einen Alkohol der allgemeinen Formel VII
OH
COOR·
VII
15
worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure zu einem trans-Olefin der allgemeinen Formel VIII
20
COOR"
VIII
25
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydratisiert, und
(b) das trans-Olefin der allgemeinen Formel VIII durch Behandeln mit einer starken Base bei niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel und durch anschließendes Quenchen mit einer Säure zu einem cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
35
COOR"
IX
worin R,R,R,R,R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, epimerisiert und gewünschtenfalls und selektiv von den Schutzgruppen befreit, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält, worin R ein Wasserstoffatom, R eine Phenol schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom und R eine Carboxylschutzgruppe bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft das stereospezifische Verfahren zur Herstellung einer Isoxazolverbindung der allgemeinen Formel Xa
"'COOR3
Xa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-,
Cyano-, Trimethylsilyl-/ Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl. Bei diesem Verfahren setzt man ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IXa
IXa
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX 20
R7-CHN 0 XX
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten wäßrigen oder organischen Lösungsmittel oder einem wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch bei etwa -200C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels stereoselektiv zur Isoxazolverbindung der allgemeinen Formel Xa um, und entfernt gewünschtenfalls selektiv die Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel Xa, bei der R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xb
— Ν
Xb
CH
erhält, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weiterhin bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Epipodophyllotoxinverbindungen der allgemeinen Formel Ia
CH
Ia
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
(a) den Isoxazolring einer Verbindung der allgemeinen Formel Xb
CH
Xb
worin R ein Wasserstoffatorn oder eine Phenolschutzgruppe und R ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, zu einem Nitril der allgemeinen Formel XIe spaltet
COOH
CH3O
OCH.
XIe
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
(b) das erhaltene Nitril der allgemeinen Formel XIe zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIf selektiv reduziert
CH2NH2
COOH
XIf
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, und
(c) die Verbindung der allgemeinen Formel XIf durch Diazotieren des Aminorestes und anschließende Lactonbildung zu einer Ep ipodophy Ho toxin verb indung der allgemeinen Formel Ia
Ia
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, zyklisiert,
Man kann das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII auch abändern, indem man das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI bei hydrolysierenden Bedingungen selektiv reduziert oder indem man den Carbonsäureester des trans-Aryltetralons der allgemeinen Formel VI hydrolysiert und anschließend die erhaltene Säure VIa selektiv reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIa erhält. Die Verbindung VIIa behandelt man dann bei dehydratisierenden Bedingungen in Gegenwart einer Säure, wobei man ein trans-Lacton der allgemeinen Formel XV
XV
erhält, worin R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XV dehydratisiert man in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols R OH, wobei man ein trans-Olefin der Formel VIII erhält, worin R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet. Das trans-Olefin VIII epimerisiert man dann durch Enolat-Quenchen, wobei man ein cis-Olefin der Formel IX erhält. Die Verbindung IX setzt man dann mit einem Nitriloxid der Formel XX um und spaltet das so erhaltene Isoxazol der Formel X sequentiell zu einem Nitril der Formel XIa und reduziert es zu einem Amin der Formel XIb. Anschließend diazotiert man gemäß dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel XII,
Eine weitere Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Epipodophyllotoxin und mit Epipodophyllotoxin verwandten Verbindungen der Formel XII besteht darin, daß man das trans-Aryltetralon der Formel VI durch Enolat-Quenchen zu einem cis-Aryltetralon der allgemeinen Formel XVI epimerisiert
""COOR3
XVI
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XVI reduziert man dann selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
10
"'"COOR3
XVII
15 20
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Verbindung XVII dehydratisiert man dann in Gegenwart einer Säure, wobei man das Wasser entfernt. Man erhält so ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
25
'""COOR3
IX
worin R, R, R*, R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Das cis-Olefin der Formel IX setzt man dann mit einem Nitriloxid der Formel XX um und spaltet das dabei erhaltene Isoxazol der Formel X sequentiell zu einem Nitril der Formel XIa und reduziert dann zu einem Amin der Formel XIb. Anschließend diazotiert man gemäß
dem oben beschriebenen Verfahren, wobei man das gewünschte Produkt der Formel XII erhält.
Eine weitere Abänderung des oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII besteht darin, daß man das trans-Aryltetralon der Formel VI durch Enolat-Quenchen epimerisiert, wobei man ein cis-Aryltetralon der allgemeinen Formel XVI erhält
COOR*
XVI
.1
R2, R3,
R und R die oben angegebenen Be-
worin R , deutungen besitzen. Die Verbindung XVI reduziert man dann selektiv bei hydrolysierenden Bedingungen oder hydrolysiert und führt dann eine selektive Reduktion durch, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVIII erhält
>=0
XVIII
worin R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeu-
tungen besitzen. Die Verbindung XVIII dehydratisiert man in Gegenwart einer Säure und eines Alkohols R OH zu einem cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
'"'COOR3
IX
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Das cis-Olefin der Formel IX setzt man dann mit einem Nitriloxid der Formel XX um und spaltet das dabei erhaltene Isoxazol der Formel X sequentiell zu einem Nitril der Formel XIa und reduziert zu einem Amin der Formel XIb. Anschließend diazotiert man gemäß dem oben beschriebenen Verfahren, wobei man das gewünschte Produkt der Formel XII erhält.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIV 25
COOR"
XIV
9t : .
1 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4 6
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R* ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel XIII 10
f^^ XIII
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit mindestens 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens einem Äquivalent eines Säureanhydrids der Formel
(R9C-J2O
worin R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, die unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind, in einem inerten Lösungsmittel zykli-
siert, bis man im wesentlichen eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhält
COOR"
XIV
worin R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI
COOR-
VI
1
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Nxedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet. Bei diesem Verfahren wird eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel XIII
COOR*
XIII
R ,
R und R die oben angegebenen Be
worin R , R -, R , R
deutungen besitzen, durch Behandlung mit mindestens 0,5 Äquivalenten einer Lwis-Säure und mindestens einer katalytischen Menge eines Säureanhydrids der Formel
0 (R9C-) 2O
worin R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, die ausgewählt sind unter Fluor, Chlor und Brom, in einem inerten organischen Lösungsmittel zyklisiert, bis im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI
COOR-
VI
erhalten wird, worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-Aryltetralonen der allgemeinen Formel VIc
VIc
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, wobei man eine Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel XIIIb
0OR"
CH
OCH.
XIIIb
worin R eine Carboxylschutzgruppe und R eine Phenolschutzgruppe bedeuten, durch Behandlung mit etwa einem Äquivalent einer Lewis-Säure und mit etwa 1 bis 2 Äquivalenten eines Säureanhydrids der Formel
0
(RyC) 0
9
worin R eine gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom,
substituierte Niedrigalkylgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel zyklisiert, bis man im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VIc
CH3O
0OR"
OCH.
VIc
erhält, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Gewünschtenfalls entfernt man die Schutzgruppen selektiv und erhält so eine Verbindung der allgemeinen Formel VIc, worin R ein Wasserstoffatorn und R eine Phenolschutzgruppe bedeuten oder worin R ein Wasserstoff atom und R eine Carboxylschutzgruppe bedeuten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Die Temperaturangaben beziehen sich auf 0°. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert. Die H-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker-WM 360-Spektrometer in CDCl3 aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen sind angegeben in δ, während die Kupplungskonstanten in Hertz aufgeführt sind. Die Aufspaltungsmuster sind wie folgt bezeichnet:
s = Singulett;
d = Dublett;
t = Triplett;
q = Quartett;
m = Multiplett;
bp = breiter Peak; und
dd = Dublette von Dublette.
Die Infrarotspektren wurden mit einem Beckman-Modell 4 240-Spektrophotometer aufgenommen und sind in cm" angegeben. Dünnschichtchromatographische Untersuchungen (TLC) wurden mit vorbeschichteten Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt, wobei UV-Licht und/oder Joddämpfe zur Sichtbarmachung eingesetzt wurden. Flashchromatographische Untersuchungen wurden mit Woelm-Silikagel (32 - 63 um) durchgeführt/ wobei die Lösungsmittel angegeben sind. Alle Verdampfungen von Lösungsmitteln wurden bei vermindertem Druck durchgeführt. Der in den vorliegenden Unterlagen verwendete Ausdruck "Skellysolve B" bezeichnet eine Petroletherfraktion mit einem Siedepunkt von 60 - 68°C. Diese Fraktion besteht im wesentlichen aus η-Hexan. Mit dem Ausdruck "Ether" ist der Diethylether bezeichnet. Die obigen Angaben gelten nur insoweit, als nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ethyl-2-(3,4-methylendioxybenzoyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-cyclopropan-carboxylat (XIIIa)
OCH
(CH3J2SCH2CO2C2H5CH3O
'OCH.
OCH.
XXIIa
E:
XIIIa
In einen 1 1 Dreihalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer, einem Tropftrichter, einem Stickstoffeinlaß und einer Scheidewand ausgestattet ist, gibt man Natriumhydrid
(8,2 g; 0,17 Mol; 50%ige Dispersion). Man wäscht die Dispersion mit Petrolether (2 χ 100 ml) und trocknet unter Stickstoff. Man gibt Trimethylsulfoxoniumjodid (37,7 g; 0,17 Mol) und anschließend tropfenweise während eines Zeitraums von 30 min trockenes Dimethylsulfoxid (45 ml) mittels einer Spritze zu. Man rührt die Suspension 1,5 h bei Raumtemperatur und gibt dann eine Lösung von Carbethoxymethyldimethylsulfoniumbromid (41,2 g; 0,18 Mol) in 60 ml Dimethylsulfoxid während eines Zeitraums von 10 min unter kontinuierlichem Rühren zu. Man rührt die milchweiße Suspension weitere 1,5 h bei Raumtemperatur. Eine Suspension von 3,4,5-Trimethoxy-3',4'-methylendioxychalkon XXIIa (55,9 g; 0,16 Mol) (hergestellt gemäß dem von S. Wattanasin und W.S. Murphy in "Synthesis", 647
(1980) beschriebenen verfahren) in 185 ml Dimethylsulfoxid gibt man während eines Zeitraums von 5 min in einem ständigen Strom zu. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung 17h bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in kalte 0,1N HCl (700 ml) und trennt das erhaltene gummiartige Material von der wäßrigen Lösung ab. Man extrahiert die wäßrige Lösung mit 2 χ 500 ml Ether. Man verwendet den vereinigten Extrakt zusammen mit einer zusätzlichen Menge Ether (500 ml), um das gummiartige Präzipitat zu lösen. Man wäscht die etherische Lösung nacheinander mit einer wäßrigen NaHCO-.-Lösung
(500 ml; 5%) und Wasser, trocknet über Na3SO4 und MgSO4 und engt ein, wobei man das α-Isomer der Titelverbindung (68,0 g) als hellgelbes Glas erhält. Das 1H-NMR-Spektrum dieses Materials ist identisch mit dem von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) beschriebenen α-Isomer.
In einem weiteren Experiment läßt man das bei der oben beschriebenen Arbeitsweise eingesetzte Trimethylsulfoxoniumjodid weg. Man erhält ebenfalls in hoher Ausbeute das
10
α-Isomer der Titelverbindung. Dabei gibt man zu einer Lösung von Natriumhydrid (0,67 g; 1,4 mM; 50%ige Dispersion) in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid Carbethoxymethyldimethylsulfoniumbromid (2,98 g; 1,2 mM) und anschließend weitere 19 ml Dimethylsulfoxid. Nach etwa 45 min gibt man eine Lösung des Chalkons XXIIa (3,42 g; 1,0 mM) in 21 ml Tetrahydrofuran und 4 ml des Dimethylsulfoxids langsam während eines Zeitraums von 35 min zu. Man arbeitet die Reaktionsmischung wie bei der oben beschriebenen Arbeitsweise auf und erhält das α-Isomer der Titelverbindung in 96%iger Ausbeute.
Beispiel 2
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-1 ■ (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIb)
CO2C2H5
COOC2H5
XIIIa
VIb
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons XIIIa (0,8 g; 1,8 mM) in 40 ml Methylenchlorid gibt man BF- * Et3O (0,24 ml;
19 mM) und anschließend Essigsäureanhydrid (0,36 ml; 3,8 mM). Man rührt die Lösung 2,5 h bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit 50 ml 0,2N Natriumhydroxidlösung und 50 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht mit H„0, trocknet über MgSO. und engt zu einem öligen Feststoff (0,72 g) ein. Nach Umkristalli-
sation aus absolutem Ethanol mit Kohlebehandlung erhält man die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (0,46 g) mit einem Schmp. von 157 - 159°C. Das
H-NMR-Spektrum ist mit dem in Übereinstimmung, das von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) beschrieben wird.
Beispiel 3
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-
1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphthalin-2-carboxylat (VIb)
Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 2 mit 50 mg (0,12 mM) Cyclopropylketon XIIIa, wobei man jedoch das dort eingesetzte Methylenchlorid durch Nitromethan ersetzt. Man erhält so 45 mg der Titelverbindung. Das Dünnschichtchromatogramm [Silikagel/EthertSkellysolve B (3:2)] ergibt einen Rf-Wert von 0,26. Das1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt.
Beispiel
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphthalin-2-carboxylat (VIb)
(a) Man wiederholt die Arbeitsweise des Beispiels 2
in Methylenchlorid mit 50 mg (0,12 mM) Cyclopropylketon XIIIa, wobei man das dort eingesetzte BF- · Et2O durch SnCl4 ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung in etwa 90%iger Ausbeute.
(b) Die oben unter (a) beschriebene Arbeitsweise wiederholt man, ersetzt jedoch das dort verwendete Methylenchlorid durch Nitromethan, und erhält so die Titelverbindung in 90%iger Ausbeute.
(c) Man wiederholt die oben unter (a) beschriebene Arbeitsweise, wobei man jedoch das dort eingesetzte Methylenchlorid durch Benzol ersetzt. Man erhält so die TitelVerbindung.
Die Dünnsehichtehromatogramme [Silika/Ether:Skellysolve B (3:2)] jedes der oben beschriebenen drei Produkte ergab Rf = 0,26. Die H-NMR-Spektren sind identisch mit dem Spektrum des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkts. 10
Beispiel 5
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIb)
Man wiederholt die Arbeitsweise gemäß Beispiel 3 mit 428 mg (1,0 mM) Cyclopropy!keton XIIIa und 204 mg (2,0 mM) Essigsäureanhydrid in 5 ml Nitromethan, wobei man jedoch das dort eingesetzte 1 Äquivalent BF., · Et0O durch 0f5 Äquivalent BF3 · Et3O (71 mg; 0,5 mM) ersetzt. Man erhält so die Titelverbindung. Das H-NMR-Spektrum ist mit dem Spektrum identisch, das von dem gemäß Beispiel 3 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
Beispiel
trans-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIb)
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons XIIIa (4 28 mg; 1,0 mM) in 5 ml Nitromethan gibt man eine katalytische Menge von Essigsäureanhydrid (10,2 mg; 0,1 mM) und anschließend BF3 · Et3O (142 mg; 1,0 mM). Man rührt die Umsetzung bei Raumtemperatur und läßt eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie folgen. Nach etwa 100 h behandelt
man die Reaktionsmischung mit 10 ml einer 0,2N NaOH-Lösung und verdünnt mit 5 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab, trocknet sie und engt sie bei vermindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung erhält. Das H-NMR-Spektrum ist bis auf Verunreinigungen mit dem Spektrum identisch, das von dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
10 Beispiel
trans-Ethyl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-4-acetoxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (XIVb)
OCH.
XIIIa
CO2C2II5
OCH.
Zu einer Lösung des Cyclopropylketons XIIIa (1,40 g;
3,24.mM) in 50 ml Methylenchlorid gibt man Essigsäureanhydrid (0,61 ml; 6,47 mM) und anschließend BF3 · Et3O (0,40 ml; 3,25 mM). Man rührt die Lösung 5 min und behandelt sie dann mit 35 ml einer 0,5N Natriumhydroxidlösung. Man trennt die organische Schicht ab und wäscht sie mit H-O, trocknet sie über MgSO4 und engt sie im
Vakuum zu einem Sirup (1,53 g) ein. Dünnschichtchromatographisch [Ethylacetat:Methylenchlorid (5:95)] ergibt zwei Hauptspots mit Rf-Werten von 0,47 und 0,27 (Rf-Wert des Ausgangsmaterials = 0,36). Nach Säulenchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von 3% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel erhält man die beiden Verbindungen in analytischer Reinheit.
Bei der schnelleren Komponente (0,52 g; R_ = 0,47) handelt es sich um die Titelverbindung mit einem Schmp. von 124 - 129°C.
Analyse für C25H26°9: 63 C 5 H
10 63 ,82 5 ,57
ber.: ,52 ,74
gef.:
1H-NMR (CDCl3, 6): 1,18 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,31 (s, 3H); 3,62 (t, 1H, 5,5 Hz); 3,81 (s, 9H); 4,10 (q, 2H); 4,49 (d, 1H, 5,5 Hz); 5,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 5,92 (s, 2H); 6,52 (s, 3H); 6,68 (s, 1H).
Die langsamere Komponente (0,40 g, Rf = 0,27) ist das Tetraion VIb, das mit der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel 8
trans-Ethyl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-4-acetoxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (XIVb)
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, ersetzt jedoch das dort eingesetzte BF3 · Et-O durch ZnCl3. Nach 24-stündiger Umsetzung bei Raumtemperatur erhält man die Titelverbindung in mehr als 90%iger Ausbeute; Dünnschichtchromatogramm [SiIika/EthylacetatrMethylenchlord (5:95)] ergibt einen Rf = 0,47. Das 1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem, das von dem Produkt gemäß Beispiel 7 erhalten wurde.
B e i s ρ i e 1
cis-Ethyl-1, 2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (XVIb)
CH3O
COOC2H5
OCH.
OCH.
VIb
COOC2K5
OCH.
Zu einer Lösung von 1,7M n-BuLi in Hexan (10,6 ml; 18,0 mM) in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -78°C und unter Stickstoff langsam Diisopropylamin (2,52 ml; 18,0 mM). Nach 20-minütigem Rühren der Lösung gibt man tropfenweise eine Lösung des trans-Tetralons VIb (1,93 g; 4,51 mM) in 4 0 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 30 min bei -78 C zu. Nach vollständiger Zugabe erwärmt man die orange-farbige Mischung langsam während eines Zeitraums von 1 h auf -40 C und rührt dann weitere 30 min. Man gibt dann eine Lösung von konzentriert HCl (3,5 ml) in Tetrahydrofuran (3,5 ml) auf einmal zu, wobei man eine hellgelbe Lösung erhält. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur verdünnt man die Mischung mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Den vereinigten organischen Extrakt tropft man über MgSO. und engt ein, wobei man 2,1 g des Produkts erhält, das man aus 95%igem Ethanol kristallisiert. Nach Umkristallisation aus absolutem Ethanol unter langsamem Kühlen auf Raumtemperatur erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff mit einem Schmp. von 136,5 - 137,5°C.
1H-NMR (CDCl3, 6): 1,24 (t, 3H, 8 Hz); 2,88 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,76 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,16 (q, 2H, 8 Hz); 4,72 (d, 1H, 6 Hz); 6,10 (s, 2H); 6,24 (s, 2H); 6,68 (s, 1H) ; 7,64 (s, 1H) .
Beispiel
Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIId)
CO2C2H5
OCH.
VIb
Zu einer Lösung des Tetralons VIb (6,25 g; 14,6 mM) in 100 ml 95%igem Ethanol und 50 ml Methylenchlorid gibt man eine kalte Lösung von Natriumborhydrid (0,42 g; 11,1 mM) in 5 ml Wasser. Man rührt die Lösung 3 h bei Raumtemperatur und dann 30 min bei 40 C. Man verdünnt die Lösung mit 50 ml Wasser und engt bei 35 C zu einem festen Rückstand ein. Man verteilt den Rückstand zwischen 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser. Man extrahiert die wäßrige Schicht nochmals mit 100 ml Methylenchlorid, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgSO. und engt zu einem festen Rückstand (5,95 g) ein. Nach Umkristallisation aus 95%igem Ethanol erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 151 - 152°C.
1 Analyse für C 23H26°8:
C 3612278
64,18 H
ber.: 64,03 6,09
gef.: 6,02
1H-NMR (CDCl3, 6): 1,15 (t, 3H, 7,2 Hz); 2,06 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,46 (d, 1H, 8,6 Hz); 2,95 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,2 Hz); 4,31 (d, IH, 7,7 Hz); 4,83 (m, 1H), 5,91 (2H); 6,24 (s, 2H) ; 7,07 (s, 1H) .
-1
IR (KBr) , ν , cm
Ilia. X
3290, 1730, 1725, 1590, 1235, 1122
B eispiel 11
trans-Ethyl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (VIIIb)
CH
CO2C2H5
OCH.
CO2C2H5
VIId
VIIIb
Eine Suspension des Alkohols VIId (0,43 g; 1,0 mM) in 15 ml Toluol, das 4 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man 1 h mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider am Rückfluß. Dünnschichtchromatographisch [EthylacetatiSkellysolve B (1:1)] zeigt sich, daß das gesamte Ausgangsmaterial (Rf =0,4 0) in eine neue Verbindung (R^ = 0,69) überführt worden ist. Man kühlt die
Lösung, wäscht mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser und engt bei vermindertem Druck zu einem öligen Rückstand ein. Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch an Silikagel (20 g), wobei man Methylenchlorid und 3% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält die Titelverbindung (Rf = 0,69) als weißen amorphen Feststoff; Schmp. 129,5 - 130,5°C.
Analyse für C23H24°7:
C H
ber.: 66,98 5,87
gef. : 66,83 5,87
1H-NMR (CDCl3, δ): 1,14 (t, 3H, 7,3 Hz); 3,58 (m, 2H); 3,80 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 4,o7 (q, 2H, 7,3 Hz); 4,40 (d, 1H, 9,4 Hz); 5,82 (dd, IH, 3,9 Hz, 9,6 Hz); 5,89 (t, 2H); 6f39 (s, 1H); 6,42 (s, 2H); 6,49 (dd, 1H, 2,0Hz, 9,6 Hz); 6,63 (s, 1H).
IR (KBr), ν a . cm"1: 1726, 1580, 1240, 1125.
36T2278
B e i s ρ i e 1
1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methylendioxy-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (VIIb)
NaBH,
VId
VIIb
Man hydrolysiert das gemäß Beispiel 2 hergestellte Tetraion VIb nach dem Verfahren von W.S. Murphy und S. Wattanasin, J.C.S. Perkin I, 271 (1982) und behandelt die erhaltene 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-methyIendioxy-4-oxo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (VId) mit Natriumborhydrid gemäß dem allgemeinen Verfahren von W.J. Gensler et al., J. Am. Chem. Soc, 82, 1714 (1960). Man erhält die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 191,5 - 193°C (Literaturschmp.: 181,4 - 182°C).
Ί44
1 B e i s p j e 1 13
trans-1,2-Dihydro-6,7-methylendioxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (VIIId)
CH
OCH.
CH3O
OCH.
VIIb
VIIIc
Eine Suspension des Alkohols VIIb (400 mg; 0,99 mM) in 20 ml Toluol, das 10 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheides 2 h lang am Rückfluß. Man kühlt die Reaktionslösung, wäscht sie mit 15 ml Wasser, trocknet über MgSO4 und engt zu einem weißen Feststoff (364 mg) ein. Nach ümkristallisation des Feststoffs aus Methanol unter Zuhilfenahme von Kohle erhält man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 177 - 1800C.
25 Analyse für
65 C 5 H
ber.: 65 /62 5 ,24
gef.: /61 ,26
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,60 (m, 1H); 3,78 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 4,40 (d, 1H, 7,8 Hz); 5,83 (dd, 1H, 4,6 Hz, 9,6 Hz); 5,91 (d, 2H); 6,39 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,53 (dd, 1H, 1,8 Hz, 9,7 Hz); 6,64 (s, 1H). .
IR (KBr)' Vmax'
1745, 1710, 1590, 1510, 1485, 1250, 1130.
Beispiel
14
trans-Benzhydryl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (Villa)
CH3O
Villa
Eine Lösung aus der Säure VIIIc (1,63 g; 4,24 mM), Benzhydrylalkohol (0,79 g; 4,29 mM) , p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (37 mg) in 100 ml Toluol erhitzt man mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider 2h am Rückfluß. Den Reaktionsablauf überwacht man dünnschichtchromatogräphisch (2% Ethylacetat in Methylenchlorid). Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatür, wäscht mit 90 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser, trocknet über MgSO4 und engt zu einem braunen öl (2,43 g) ein, das man säulenchromatographisch (Silikagel) weiter reinigt, wobei man die Titelverbindung als festes amorphes Material erhält? Schmp. 149 - 156°C.
Analyse für C34H30O7:
74 C 5 H
ber. : 74 ,17 5 ,49
gef. : ,13 ,62
H-NMR (CDCl3, 6):
3,72 (s, 6H); 3,73 (m, 1H); 3,83 (s, 3H);, 4,41 (d, 1H, 9,6 Hz); 5,84 (dd, 1H, 4,2 Hz, 9,6 Hz);
5,89 (t, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,38 (s, 2H); 6,52 (dd, 1H, 2,0 Hz, 9,6 Hz); 6,65 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,37 - 7,07 (m, 10H).
Bei spiel
15
25
dl-8,9-Dihydro-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8-methano-1,3-dioxolo(4,5-h)(2)benzoxepin-7(5H)-on-(5ß,83,9α) (XVa)
OH
OCH.
VIIb
XVa
Eine Suspension des Alkohols VIIb (42,9 g; 0,107 Mol) in 1 1 Toluol, das 500 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man etwa 2,5 h unter Einsatz eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluß. Man behandelt die Mischung dann mit 19,6 g(0,107 Mol) Benzhydrylalkohol in weiteren 100 ml Toluol und erhitzt weitere 3 h am Rückfluß. Man wäscht die Reaktionsmischung mit einer 5%igen Na^CO^-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO. und engt ein, wobei man 49,0 g erhält.
Man reinigt den Rückstand säulenchromatographisch an Silikagel (350 g), wobei man Methylenchlorid bis 5% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man erhält die Titelverbindung. Eine Probe kristallisiert man aus 95%igem Ethanol, wobei man auch
mit Kohle behandelt, und erhält die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 191,5 - 193°C.
Analyse für
C H
ber.: 65,79 5,26
gef.: 65,32 5,30
H-NMR (CDCl3, 6):
2,43 (m, 2H); 2,98 (d, 1H, 5,0 Hz); 3,78 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,40 (bs, 1H), 5,25 (d, 1H, 4,8 Hz); 5,97 (m, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (s, 1H).
. Man wiederholt das oben beschriebene Verfahren, läßt jedoch den dort eingesetzten Benzhydrylalkohol weg und erhält dann das gewünschte Lacton XVa.
Beispiel
16
trans-Benzhydryl-1 ,2-dihydro-6,7-methylendioxy-1-(3,4,5 trimethoxyphenyl)— naphthalin-2-carboxylat (Villa)
\
XVa
Eine Mischung des Lactons XVa (3,9 g; 10,2 mM) und Benzhydrylalkohol (1,87 g; 10,2 mM) in 100 ml Toluol,
ή ε
das 200 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthält, erhitzt man etwa 2,5 h unter Einsatz eines Dean-Stark-Wasserabscheiders am Rückfluß. Nachdem man die theoretische Wassermenge (0,2 ml) gesammelt hat, wäscht man die Reaktionsmischung mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über MgSO. und engt zu einem öl ein, das man weiter reinigt, indem man eine Methylenchloridlösung des Öls durch ein Silikagelkissen (15 g) mit einer weiteren Menge Methylenchlorid (75 ml) eluiert. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und erhält 4,06 g eines öligen Produkts. Eine Probe davon reinigt man weiter säulenchromatographisch (Aluminiumoxid), wobei man Methylenchlorid bis 2% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält die Titelverbindung als festes amorphes Material/ das mit dem gemäß Beispiel 14 hergestellten Produkt identisch ist; Schmp. 149 - 156°C.
20 Beispiel
cis-Ethyl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-1-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (IXb)
O2C2H5
OCH.
OCH.
VIIIb
'CO2C2H5
OCH.
OCH.
IXb
Zu einer Lösung von 1,7M nBuLi in Hexan (7,3 ml; 12,4 mM) in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -78 C und unter
Stickstoff tropfenweise Diisopropylamin (1,75 ml; 12,5 mM). Nach 5-minütigem Rühren gibt man tropfenweise eine Lösung des trans-Olfeins VIIIb (2,06 g; 5,0 mM) in 10 ml Tetrahydrofuran während eines Zeitraums von 20 min mit einer Spritze zu. Nach vollständiger Zugabe erwärmt man die Reaktionsmischung während eines Zeitraums von 30 min auf -400C und rührt 30 min bei dieser Temperatur. Man gibt zu dieser gerührten Lösung konzentrierte HCl (2,2 ml) in 2,5 ml kaltem Tetrahydrofuran. Man entfernt das Trockeneis/Acetonbad und läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen. Man entfernt das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck und verteilt den erhaltenen Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid. Man extrahiert die wäßrige Schicht weiterhin mit 50 ml Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit 100 ml Wasser, trocknet über MgSO. und engt zu einem öl (2,1 g) ein. Dieses öl reinigt man weiter durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man 5% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man erhält die Titelverbindung als amorphen Feststoff (1,74 g). Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man eine analytisch reine Probe; Schmp. 112 - 113°C.
Analyse für C23H24O7:
66 C 5 H
ber.: 66 ,98 5 ,87
gef.: ,87 ,82
1H-NMR (CDCl3, 6): 1,12 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,75 (s, 6H);
3,76 (s, 3H); 4,07 - 3,95 (m, 3H); 4,30 (d, 1H, 7,7 Hz);
6,11 (m, 2H); 6,45 (s, 2H); 6,50 (dd, 1H, 3,0 Hz, 9,7 Hz);
6,61 (s, 1H) ; 6,65 (s, 1H) .
IR (KBr), υ , cm"1: 1730, 1592, 1508, 1490, 1250, 1130.
1 Beispiel
cis-Benzhydryl-1,2-dihydro-6,7-methylendioxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (IXc)
CH3O
CO2CHPh2
OCH.
OCH.
Villa
CO2CHPh2
OCH.
IXc
Man wiederholt die in Beispiel 17 beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch das dort eingesetzte trans-Olefin VIIIb durch das trans-Olfein Villa und erhält so die Titelverbindung als wachsartigen Feststoff.
20 Analyse für C34H3o°7:
74 C 5 H
ber.: 74 ,17 5 ,49
gef.: ,17 ,76
1H-NMR (CDCl3, δ): 3,51 (s, 6H); 3,73 (s, 3H); 4,38 (dt, 1H, 7,4 Hz, 2,9 Hz); 4,38 (d, 1H, 7,5 Hz); 5,91 (2H); 6,19 (dd, 1H, 2,7 Hz, 9,7 Hz); 6,40 (s, 2H); 6,51 (dd, 1H, 2,9 Hz, 9,8 Hz); 6,65 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,11 - 7,37 (m, 10H).
rf
1 Beispiel 19
dl-8,9-Dihydro-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,8-methano-1,3-dioxolo(4,5-h) (2)-benzoxepin-7(5H)-on (5a,8a,9a) (XVIIIa)
""CO2CH2CH3
och
xvib
CH
OCH.
XVIIIa
Zu einer Lösung des cis-Aryltetralons XVIb (124 mg; 0,29 mM) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 0,29 ml von2,0M LiBH4 in Tetrahydrofuran (0,58 mM) . Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur behandelt man die Reaktionsmischung mit 7 ml einer gesättigten NH.Cl-Lösung und trennt die Lösungsmittelschichten. Man extrahiert die wäßrige Schicht weiterhin mit 3 χ 5 ml Ether und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgSO. und engt zu einem hellgelben öl ein. Dieses öl reinigt man weiter mittels präparativer Dünnschichtchromatographie, wobei man 5% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man sammelt die geeignete Fraktion bei etwa Rj =0,53, filtert und engt zur Titelverbindung ein, das als öl anfällt; dünnschichtchromatographisch [Silika/Methanol:Methylenchlorid (5:95)] ergibt einen Rf-Wert von 0,53.
H-NMR (CDCl3, 5) :
2,33 (d, 1H, 11,5 Hz); 2,82 (m, 1H); 3,03 (t, 1H-, 4,9 Hz); 3,79 (s, 6H); 3,85 (s, 3H); 4,36 (d, 1H, 4,5 Hz); 5,24 (d, 1H, 5,2 Hz); 5,94 (bd, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,48 (s, 1H); 6,75 (s, 1H).
B e i s ρ i e 1
20
dl- [3aß,4α,5α,1Obß]-Ethyl-3a,4,5,1 Ob-tetrahydro-3-brom-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naphth(2,1-d) isoxazol-4-carboxylat (Xa)
o-J
IXb
Xa
A. Dibromformaldoxim
Zum Glyoxalsäureoxim-hydrat (12 g; 112 mM) in 60 ml Wasser gibt man unter Rühren und bei der Temperatur eines Eisbades (0 - 4°C) 130 ml Methylenchlorid und Natriumbicarbonat (18,83 g; 224 mM). Zu dieser zweiphasigen Mischung gibt man Brom (35,84 g; 488 itiMol) in 50 ml Methylenchlorid und rührt weitere 7 h bei 00C. Anschließend rührt man weitere 13 h bei Raumtemperatur. Man zerstört überschüssiges Brom durch vorsichtige Zugabe festen Natriumthiosulfats. Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht mit 2 χ 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Na_SO. und erhält die Titelverbindung als weißen Feststoff (11,4 g; 50,13% Ausbeute). Einen Teil dieses Materials kristallisiert man aus Skellysolve B um und erhält eine analytisch reine Probe; Schmp. 65 - 680C.
IR (KBr): 3000-3600, 1580 und 980 cm"1. Analyse für CHNOBr„:
5 C 0 H 6 N
ber. : 5 ,91 0 ,49 6 ,90
gef. : ,40 ,20 ,95
B. dl-[3aß,4a,5a,10bß]-Ethyl-3a,4,5,10b-tetrahydro-3-brom-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dioxolo(6,7)-naphth(2,1-d)isoxazol-4-carboxylat (Xa)
Zu einer Lösung des cis-Olefins IXb (0,10 g; 0,24 mM)
in Aceton gibt man Dibromformaldoxim (146 mg; 0,72 mM) 5
[hergestellt in Stufe A] und anschließend KHCO- (14 5 mg; 1,45 mM). Man erhitzt die Lösung 3 h bei 56°C am Rückfluß. Dünnschichtchromatographisch [Ether;Skellysolve B (1:1)] stellt man fest, daß fast das gesamte Ausgangsmaterial (Rf = o,3 0) verbraucht ist und daß der Spot für das Produkt bei Rf = 0,19 erschienen ist. Man kühlt die Lösung, filtriert die Feststoffe ab und wäscht mit Methylenchlorid. Man engt das Filtrat zu einem gelben öligen Feststoff ein. Das reine Produkt /72 mg) erhält
man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man 15
4% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Umkristallisation aus Ethanol ergibt die Titelverbindung als kristallinen Feststoff; Schmp. 212 - 214°C
(Zers.). für C24I 53 C 4 H N
Analyse 53 /95 4 /53 2,62
/64 /52 2,91
l24NO8Br:
ber.:
gef.:
1H-NMR (CDCl3, 6): 1,19 (t, 3H, 7,2 Hz); 3,14 (dd, 1H,
4,9 Hz, 10,7 Hz); 3,76 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 3,93 (t, 1H, 10,3 Hz); 4,10 (q, 2H); 4,37 (d, 1H, 4,9 Hz); 5,71 (d, 1H, 9,7 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,08 (s, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
IR (KBr), ν „ , cm"1: 1732, 1590, 1495, 1482, 1235, 1120.
Beispiel
21
dl-[3aß,4a,5a,1Obß]-Benzhydryl-3a,4,5,1Ob-tetrahydro-3-brom-5-(3,4,5-trimethoxypheny1)-1,3-dioxolo(6,7) naphth-(2,1-d)-isoxazol-4-carboxylat (Xb)
-N
OCH.
IXc
OCH.
Xb
Zu einer Lösung des cis-Olefins IXc (0,85 g; 1,54 mM) in 4 0 ml Ethylacetat gibt man Dibromformaldoxim (0,94 g; 4,63 mM), anschließend KHCO3 (0,47 g: 4,69 mM). Man erhitzt die Suspension 3 h am Rückfluß. Dünnschichtchromatographisch [Ether:Skellysolve B (1:1)] zeigt sich, daß die Umsetzung zu etwa 60% vollständig ist. Anschließend gibt man weiteres Dibromformaldoxim (0,47 g) und KHCO3 (0,24 g) zur Reaktionsmischung und erhitzt die Lösung 2,5 h am Rückfluß. Man kühlt die Lösung und engt zu einem öl ein, das man zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Man extrahiert die wäßrige Schicht nochmals mit Methylenchlorid und trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgSO4 und engt zu einem öl ein. Man erhält die Titelverbindung (0,61 g; Rf = 0,25) durch Säulenchromatographie an Silikagel als Feststoff, wobei man 1-3% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Eine analytisch reine Probe erhält man durch Verreiben mit Ethanol; Schmp. 164,5 - 1680C.
Analyse für C35H „
62 C 4 H 2 N 1 Br 88
ber. : 62 ,50 4 ,50 2 ,08 1 1, 75
gef. : ,12 ,45 ,08 0,
Beispiel
22
dl-I3aa,43,5α,1Oba]-Ethyl-3a,4,5,1Ob-tetrahydro-3-brom-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naphth(2,1-d)-isoxazol-4-carboxylat (XXI)
CO2C2H5
Ο —Ν
OCH.
OCH.
VIIIb
CH3O
OCH.
XXI
zu einer Lösung des trans-Olefins VIIIb (100 mg; 0,24 mM) in 5 ml Ethylacetat gibt man Dibromformaldoxim (148 mg; 0,73 mM), KHCO3 (145 mg; 1,45 mM) und 2 Tropfen Wasser. Man rührt die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur. Dünnschichtchromatographisch (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) stellt man fest, daß das gesamte Ausgangsmaterial (Rf = 0,71) verbraucht ist und daß zwei neue Spots bei R^-Werten von 0,57 und 0,90 erschienen sind. Man filtriert die Reaktionsmischung und wäscht die festen Präzipitate mit Ethylacetat. Man trocknet das Filtrat über MgSO. und engt zu einem festen Rückstand ein. Das gewünschte Produkt (Rf = 0,57)erhält man durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man Methylenchlorid und 10% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Das gewünschte Produkt fällt als amorpher Feststoff (80 mg) an; Schmp. 208 - 2090C (Zers.). Eine analytische Probe der Titelverbindung erhält man durch Umkristallisation aus 95%igem Ethanol; Schmp. 212 - 214°C (Zers.).
Analyse für
ber.
gef.
C 4 H 2 N
53 ,95 4 ,53 2 ,62
53 ,95 ,48 ,58
H-NMR (CDCl3, 6)ί 1,04 (t, 3Η, 7,2 Hz); 3,12 (t, TH, 8,1 Hz); 3,80 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 4,08 - 3,92 (m, 3H); 4,17 (d, 1H, 8,1 Hz); 5,62 (d, 1H, 10,1 Hz); 5,97 (s, 2H); 6,31 (s, 2H),- 6,37 (s, 1H); 6,95 (s, 1H).
-1
IR (KBr), vmax, cm
1735, 1585, 1498, 1480, 1245, 1120.
Beispiel
23
dl-[3a3,4a,5a,10bß]-3a,4,5-10b-Tetrahydro-3-chlor-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naphth(2,1-d) isoxazol-4-carbonsäure (Xc)
CH
CO2CHPh2
OCH-
Xb
CH3O
OCH.
OCH-
Xc
Zu einer Lösung des Esters Xb (0,41 g; 0,61 mM) in 12 ml Nitromethan gibt man bei Raumtemperatur 1N HCl (3,5 ml in Nitromethan). Man rührt die Lösung 3 h bei Raumtemperatur und 30 min bei der Temperatur eines Eisbades. Man filtriert die kalte Lösung, um die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff zu erhalten (μ75 mg); Schmp. 238,5°C.
Analyse für
57 C 1 4 H
ber. : 57 ,2 3 4 ,36
gef. : ,1 ,39
3,03 3,18
1,
H-NMR (CDCl3, δ): 3,24 (dd, 1Η, 4,9 Hz, 11,0 Hz); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 3,86 (t, 1H, 10,7 Hz); 4,42 (d, 1H, 4,7 Hz); 5,76 (d, 1H, 9,8 Hz); 5,98 (s, 2H); 6,12 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,02 (s, 1H).
IR (KBr) , ν „, cm
ITlcl Λ
-1
2800-3100, 1715, 1520, 1485, 1230, 1125, 1035.
Beispiel 24
dl- [3aß,4a,5a,1Obß]-3a,4,5,10b-Tetrahydro-3-brom-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dioxolo(6,7)naphth(2,1-d)-isoxazol-4-carbonsäure (Xd)
'CO2CHPh2
.Xb
OCH.
Xd
Eine kalte (0 C) Lösung des Esters Xb (134 mg; 0,2 mM) in 1,3 ml Trifluoressigsäure läßt man auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 2-stündigem Rühren entfernt man die Trifluoressigsäure bei 3 5°C unter vermindertem Druck. Man behandelt den Rückstand mit Wasser und filtriert, wobei
man die Titelverbindung erhält. Einen Teil des Feststoffs reinigt man chromatographisch an Silikagel unter Verwendung von 10% Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhält die Titelverbindung (4 2 mg) als kristallinen Feststoff; Schmp. 225 - 229°C.
yßS
Beispiel
25
dl-[1a,2a,3ß,4β]-1,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (XIg)
OCH.
OCH.
Xc
OCH
XIg
Zu einer Suspension der Chlorisoxazolinsäure Xc (2,00 g; 0,43 mM) in 100 ml Methanol gibt man etwa 0,5 cm Raney-Nickel. Man schüttelt die Suspension bei einem Wasserstoff druck von 42 psi (2,77 bar) 4 h auf einer Parr-Apparatur. Man gibt 50 mg Platinoxid zu der Lösung und schüttelt weitere 2,5 h auf der Hydriervorrichtung. Man filtriert den Katalysator mit einem Diatomeenerdekissen ab und engt das Filtrat zu einem festen Rückstand (2 g) ein. Im Dünnschichtchromatogramm (20% Methanol in Methylenchlorid) des festen Rückstandes sieht man neben der als Ausgangsverbindung eingesetzten Säure (Rf = 0,53) zwei weitere Komponenten mit Rf = 0,30 (Hauptbestandteil) und Rf = 0,09 (Nebenbestandteil). Den Hauptbestandteil bei Rj; = 0,30 isoliert man durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Methanol-Methylenchlorid (1:5) als Eluierungsmittel als weißen Feststoff (0,9 g). Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man eine analytische Probe der Titelverbindung; Schmp. 245 - 246,5°C (Zers.).
/IU
1 Analyse für
ber. :
gef.:
1 C 4 H 3 N
6 1 ,82 4 ,95 3 ,28
6 /67 /94 /27
H-NMR (CDCl3, δ): 3,35 (dd, 1Η, 3,4 Hz, 12,4 Hz); 3,71 (dd, 1H, 12,5 Hz, 5,8 Hz); 3,74 (s, 6H); 3,78 (s, 3H); 4,55 (d, 1H, 5,7 Hz); 4,98 (d, 1H, 3,2 Hz); 5,94 (m, 2H); 6,11 (s, 2H); 6,41 (s, 1H); 6,86 (s, 1H).
IR (KBr) , ν , cm
Xllct A
3490, 2920, 2240, 1750, 1590, 1500, 1485, 1240, 1130, 1035.
Beispiel
dl-[1α,2a,3ß,4 3]-1,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1 (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (XIg)
O"
Cl
Xc
XIg
Raney-Nickel (etwa 1,0 cm ) gibt man zu einer Suspension der Chlorisoxazolinsäure Xc (1,40 g; 3,23 mM) in 200 ml Methanol und hydriert die Suspension auf einer Parr-Apparatur 2 h, wobei der anfängliche Wasserstoffdruck 50 psi (3,54 bar) beträgt. Man filtriert den Katalysator unter Zuhilfenahme von Diatomeenerde ab und engt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ein. Man säuert die
wäßrige Lösung mit 6N HCl an und extrahiert mit 10% Methanol in Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über MgSO. und engt zur Titelverbindung ein, die als amorpher Feststoff (0,8 g; 60%) anfällt, dessen H-NMR-Spektrum identisch ist mit dem, das von dem gemäß Beispiel 25 hergestellten Produkt erhalten wurde.
10 Beispiel 27
dl-[1a,2a,3ß,4ß]-Ethyl-1,2,3^-tetrahydro-S-cyano^· hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (XIh)
Xa XIh
Zu einer Suspension des Esters Xa (0,106 g; 0,2 mM) in mit Wasser gesättigtem Ethylacetat (20 ml) und 5 ml Methanol gibt man Borsäure (36 mg; 0,6 mM) und anschließend Raney-Nickel (etwa 0,1 cm ). Man hydriert die Suspension in einer Parr-Apparatur 6 h bei 40 psi (2,76 bar). Dünnschichtchromatographisch (5% Ethylacetat in Methylenchlorid) stellt man neben dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Ester Xa (R^ = 0,61) ein neues Produkt bei R^ = 0,15 fest. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat zu einem festen Rückstand ein. Nach Säulen-Chromatographie an Silikagel dieses Rückstandes unter
Verwendung von 5% und 10% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel erhält man die Titelverbindung (Rf = 0,15) als amorphen Feststoff (54 mg). Nach Umkristallisation aus 95%igem Ethanol erhält man die Titelverbindung; Schmp. 215 - 216°C.
Analyse für
63 C 5 H 3 N
ber. : 63 /29 5 /53 3 /08
gef.: /16 ,59 /02
H-NMR (CDCl3, 6):
1,17 (t, 3H, 7,3 Hz); 2,62 (d, 1H, 4,4 Hz); 3,44 (dd, 1H, 3,3 Hz, 12,4 Hz); 3,74 (m, 1H); 3,74 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 4,06 (q, 2H, 7,1 Hz); 4,53 (d, 1H, 5,9 Hz); 5,07 (t, 1H, 3,8 Hz); 5,97 (dd, 2H); 6,03 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 6,85 (s, 1H).
IR (KBr) , ν , cm
IUaX
3560, 2245, 1725, 1590, 1235, 1128.
Beispiel 28
dl-[1a,2a,33,4ß]-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (XIh)
OCH.
CH3O
OCH.
Xa
OCH-
XIh
Eine Lösung des Esters Xa (64 mg; 0,12 mM) in 5 ml trocke-
nem Benzol behandelt man unter Stickstoffatmosphäre mit Tributylζinnhydrid (0,12 ml, 045 mM) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (2 mg). Man erhitzt die Mischung 6 h am Rückfluß und rührt dann bei Raumtemperatur über Nacht. Man engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man 5% und 15% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man die Titelverbindung erhält, deren H-NMR-Spektrum mit dem Spektrum identisch ist, das von dem gemäß Beispiel 27 hergestellten Produkt aufgenommen wurde.
Beispiel
dl-[1a,2a,3ß,4ß]-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carboxylat (XIh)
— N
"CO2C2H5
OCH.
CH3O
OCH.
Xa
OCH.
XIh
Eine Suspension des Esters Xa (106 mg, 0,2 mM) in 10 ml 90%igem wäßrigem Methanol, das 0,08 ml konzentrierte HCl und 10 mg 10% Pd/C (55 Gew.-% in Wasser) enthält, hydriert man 24 h bei einem Wasserstoffdruck von 1 atm und läßt dann 5 Tage stehen. Durch Filtrieren durch
BAD ORDINAL
Diatomeenerde entfernt man den Katalysator. Man neutralisiert die Lösung mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung mit etwa pH 7 und zieht dann das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel, wobei man 20% Ethylacetat in Methylenchlorid als Eluierungsmittel einsetzt. Man erhält 40 mg der Titelverbindung, die mit dem Produkt identisch ist, das gemäß Beispiel 27 erhalten wurde.
10
Beispiel
30
dl-[1a,2a,3ß,4ß]-1,2,3,4-Tetrahydro-3-cyano-4-hydroxy-1 (3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (XIg)
OCH.
OCH.
CH.
Xc
XIg
Zu einer Lösung der Chlorisoxazolinsäure Xc (92 mg; 0,2 mM) in 50 ml Lösungsmittel (enthält 36 ml Methanol, 10 ml Methylenchlorid und 4 ml Wasser) gibt man 30 mg Nickelborid und hydriert die Mischung auf einer Parr-Apparatur 15 h, wobei der anfängliche Wasserstoffdruck 40 psi (2,76 bar) beträgt. Man filtriert den Katalysator mit Diatomeenerde ab und engt das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ein, wobei man 9 0 mg der Titelverbindung erhält, die mit dem Produkt des Beispiels 25 identisch ist.
1 Beispiel
dl-[1α,2α,3ß,4ß]-1,2,3 ,4-Tetrahydro-3-aminomethy 1-4-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-naphthalin-2-carbonsäure (XIi)
CN
CK3O
OCH-
OCH.
XIg
CH
OCH.
OCH. XIi
Eine Lösung des Hydroxynitrils XIg (0,50 g; 1,2 mM) in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei 00C und unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,16 g; 4,2 mM) in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 16 h bei Raumtemperatur zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe (nach und nach) von 0,16 ml Wasser, 0,16 ml 15%ige Natriumhydroxidlösung und 0,48 ml Wasser. Man filtriert das Präzipitat ab und entfernt das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck. Man säuert die wäßrige Lösung mit 0,1N HCl mit pH 6 an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über MgSO. und engt ein, wobei man die Titelverbindung (0,12 g; 24%) erhält. Einen Teil dieser Probe löst man in Methanol/Methylenchlorid (1:4) und gibt auf eine Festphasenextraktionskassette von Silika. Man wäscht die Säule mit 4 ml Methanol und eluiert die Aminosäure mit 10% Essigsäure in Methanol (2 ml). Man zieht das Lösungsmittel ab und trocknet den erhaltenen Feststoff im Hochvakuum bei 78°C, wobei man die Titelverbindung als Essigsäuresalz erhält.
Analyse für C 22H25NO8 CH 3 COOH'H2O:
56 C 6 H 2 N
ber.: 56 ,57 6 ,13 2 ,75
gef.: ,85 ,28 ,68
H-NMR (CDCl3, 6): 6,84 (s, 1H); 6,32 (s, 1H); 6,05 (s, 2H); 5,88 (d, 2H); 4,86 (bp, 1H); 4,10 (bp, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,73 (s, 6H); 3,26 (bp, 2H); 3,13 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,30 (m, 1H);
20
Beispiel 32
dl-Epipodophyllotoxin (I)
— N
OCH.
25
Xc
Zu einer Lösung der Chlorisoxazolinsäure Xc (200 mg; 0,43 mM) in 100 ml CH3OH/H2O/CH2C12 (7:1:3) gibt man Nickelborid (60 mg; 0,86 mM) und hydriert die Suspension in einer Parr-Apparatur 18 h bei einem Wasserstoffdruck von 40 psi (2,76 bar). Man gibt Platinoxid (200 mg; 0,88 mM) zur Lösung und hydriert die Suspension weiter 2 h bei 40 psi (2,76 bar). Dünnschichtchromatographisch (5% MeOH in CH2Cl2) stellt man fest, daß die als Ausgangsverbin-
dung eingesetzte Säure (R- = 0,48) verschwunden ist und eine hochpolare Komponente (Rf = 0,07) aufgetreten ist. Man filtriert den Katalysator mit Hilfe eines Diatomeenerdekissens ab und engt das Filtrat zu einem Sirup ein„ Den Sirup löst man in 7 ml 50%iger Essigsäure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man Natriumnitrit (200 mg; 2,9 mM) das in 8 ml Wasser gelöst ist. Nach 4-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur gibt man eine wäßrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) vorsichtig zu und extrahiert die Reaktionslösung mit 5 χ 30 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über Na-SO-, filtriert und engt ein, wobei man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (84 mg) erhält, der dünnschichtchromatographisch homogen ist.
1H-NMR (CDCl3, 5): 2,86 (m, 1H); 3,29 (dd, 1H, 5,1 Hz, 14,1 Hz); 3,75 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 4,38 m, 2H); 4,63 (d, 1H, 5,1 Hz), 4,88 (t, 1H, 3,4 Hz); 6,00 (d, 2H); 6,29 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,89 (s, 1H).
Obige Spektraldaten stehen in Einklang mit den in J. Med. Chem. 22, 215 (1979) angegebenen Daten für Epipodophyllotoxin.
1 Beispiel 33
dl-Epipodophyllotoxin (I) OH
CH3O'
OCK.
OCH-
XIg
OCH-
Eine Lösung des Hydroxynitrils XIg (0,25 g; 0/59 mM) in 7 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoff zu einer gekühlten Lösung von Lithiumaluminiuinhydrid (0,08 g; 2 mM) in 2 0 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 16 h bei Raumtemperatur. Man beendet die Umsetzung durch Zugabe von 1:1 (V/V) Essigsäure in Wasser (10 ml) und entfernt das Tetrahydrofuran bei vermindertem Druck. Eine Lösung von Natriumnitrit (200 mg; 2,9 mM) in 1 ml Wasser gibt man zum Rückstand und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man gibt eine gesättigte wäßrige NaHCO.,-Lösung zu, um die saure Lösung zu neutralisieren und extrahiert die Mischung dann mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte trocknet man über MgSO. und engt zum gelben Epipodophyllotoxin (I) (0,21 g 87%) ein, das als hellbrauner Schaum anfällt; das 1H-NMR-Spektrum ist identisch mit dem des gemäß Beispiel hergestellten Epipodophyllotoxins.
y&i
Beispiel
34
Wiederholt man das allgemeine Verfahren der Beispiele 1, 2, 10, 11, 17, 20, 23 und 32 aufeinanderfolgend, wobei man jedoch statt des in Beispiel 1 eingesetzten 3,4,5-Trimethoxy-3',4'-methylendioxychalkons XXIIa eine äquimolare Menge einer Verbindung der Formel
XXIIb-XXIIg
einsetzt, worin
Verbindung R
XXIIb XXIIc XXIId XXIIe XXIIf XXIIg
H H
OCH, OCH,
OCH,
OCH. OCH. OCH.
OCH.
-OCH2O-
H OCH,
OCH, OCH,
CH. CH, CH, CH. CH. CH.
H H H H H H
bzw.
bedeuten (diese Verbindungen stellt man nach dem in Synthesis, 647-650 (1980) beschriebenen allgemeinen Verfahren her) ,
dann erhält man eine Verbindung der Formel:
XIIb-XIIg
worin
Verbindung R1 R2 R4 R5 R6
XIIb H OCH3 H CH, H
XIIc H OCH3 OCH3 CH3 H
XIId OCH3 OCH3 H CH3 H
XIIe OCH3 OCH3 OCH3 CH, H
XIIf -OCH2O- OCH3 CH^ H
XIIg OCH-, H H CH0 H
bedeuten.
5 Beispiel 35
dl-(ia,2a,3ß,4ß)-1 ,2,3 ^-Tetrahydro-S-cyano-^-hydroxy-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)naphthalin-2-carbonsäure
(Xi g)
0 —
OCK.
CH,
OCH.
Xd
OCH.
XIg
Eine Mischung aus der festen Bromxsoxazolxnsäure Xd (160 mg, 0,316 mM) und trockenem Natriumhydrid (39,2 mg; 1,22 mM) behandelt man unter Stickstoff mit 8 ml trocknem Tetrahydrofuran. Man rührt die erhaltene Suspension 10 Min. bei Raumtemperatur und dann 2 Min. bei 6 00C und kühlt auf -78°C ab. Man gibt dann langsam n-Butyllithium (1,6 M in Hexan = 0,22 ml = 0,35 mM) langsam während eines Zeitraumes von 1 Min. mit einer Spritze zu, wobei man am Anfang eine rote Lösung erhält, die nach Ende der Zugabe gelb gefärbt ist. Man rührt die Mischung 5 Min. bei -78°C, entfernt dann das Kühlbad und läßt die Bestandteile während 3 bis 5 Min. auf 00C erwärmen. Dann rührt man 3 Min. bei 0 C. Nach erneutem Kühlen auf -78 C gießt man die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 50 ml 6%-iger wässriger Ammoniumchlorid-
lösung, 20 ml 5%-iger Chlorwasserstoffsäurelösung und 40 ml Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit 5 30 ml Wasser und 30 ml Kochsalzlösung, trocknet über MgSO. und engt mit einem Rotationsverdampfer ein. Anschließend flash-chromatographiert man an Silikagel (5 bis 15 % Methanol in Ethylacetat) und erhält die Titelverbindung (124 mg), deren -HNMR-Spektrum mit dem überein-10 stimmt, das von der Verbindung des Beispiels 25 aufgenommen * wurde.
20
25
30
35

Claims (1)

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
COOR-
OR5
worin
1
R und R , unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Nxedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen eine Methylendioxygruppe bilden können, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt, R und R , unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel Villa
CH3O
COOR3
OCH-
Villa
OR5
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R und R einen oder zwei Substituent(en) enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Säureadditionssalze davon.
Verbindungen nach Anspruch 3, worin R eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und R eine Methylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IXa
"COOR3
IXa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
sowie die Säureadditionssalze davon.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R und R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl,
sowie die Säureadditionssalze davon.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin R eine Diphenylmethylgruppe und R eine Methylgruppe bedeuten.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel X 35
0-H
'"'COOR3
1
worin R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4 R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Trimethylsilylgruppe oder eine Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring des Restes R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Säureadditionssalze davon.
9. Verbindungen nach Anspruch 8 mit der allgemeinen Formel Xa
Ο—Ν
""COOR3
Xa
CH3O
OCH.
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Trimethylsilylgruppe oder eine Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der PhenyIring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Säureadditionssalze davon.
10,
Verbindungen nach Anspruch 9, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine PhenyIniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet und
R ein Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Trimethylsilvl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet,
wobei der Phenylring von R , R und R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Säureadditionssalze davon.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R eine Diphenylmethylgruppe, R eine Methylgruppe und R ein Bromatoin bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R ein Wasserstoffatom, R eine Methylgruppe und R ein Chlorato: bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon.
eine Ethyl-
5 7
R eine Methylgruppe und R ein Bromatoin be-
13. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R gruppe,
deuten.
14. Verbindungen nach Anspruch 10, worin R ein Wasserstoff atom, R eine Methylgruppe und R ein Bromatom bedeuten, sowie die Säureadditionssalze davon.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel XI
""COOR3
XI
1 2
worin R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4 5 R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, und
R eine Cyano-, Aminomethyl-, Formyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, sowie die Salze davon.
16. Verbindungen nach Anspruch 15 mit der allgemeinen Formel XIa
OCH,
XIa
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie die Säureadditionssalze davon.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin R ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte
Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet,
wobei der Phenylring von R und R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Säureadditionssalze davon.
18. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R eine Diphenylmethylgruppe und R eine Methylgruppe bedeuten.
19. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R eine Ethyl· gruppe und R eine Methylgruppe bedeuten.
20. Verbindungen nach Anspruch 17, worin R ein Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe bedeuten sowie die Säureadditionssalze davon.
21. Verbindungen nach Anspruch 15 mit der allgemeinen Formel XIb
H2NH2
COOR3
OCH.
OR5
XIb
9 3812278
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten,
sowie die Salze davon.
22. Verbindungen nach Anspruch 21, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalky lgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenylmethylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R und R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Salze davon.
23. Verbindungen nach Anspruch 22, worin R ein Wasserstoffatom und R eine Methylgruppe bedeuten, sowie die Salze davon.
24. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
tOOR3
R6
XIV
OR5
worxn
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen, R- ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe
bedeutet, 4 6
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome substituiert ist.
25. Verbindungen nach Anspruch 24 mit der allgemeinen Formel XIVa
COOR3
OCH,
XIVa
OR5
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und
g R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome substituiert ist.
36.1227
η Di-
26. Verbindungen nach Anspruch 25, worin R einen phenylmethylrest, R einen Methylrest und Methylrest bedeuten.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel XVI
p2 ^>" ^T '"tOOR3 XVI
worin
1 2
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxystehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
sowie die Säureadditionssalze davon.
28. Verbindungen nach Anspruch 27 der allgemeinen Formel XVIa
30
worin
R ein Wasserstoffetorn oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
sowie die Säureadditionssalze davon.
29. Verbindungen nach Anspruch 28, worin R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe oder eine Diphenyimethylgruppe bedeutet und
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe, eine am Ring substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe bedeutet,
3 5 wobei der Phenylring von R und R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, sowie die Säureadditionssalze davon.
30. Verbindungen nach Anspruch 29, worin R eine Ethylgruppe und R eine Methylgruppe bedeutet.
31. Verbindungen nach Anspruch 29, worin R eine Diphenylrnethylgruppe und R eine Methylgruppe bedeuten.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII
XII
10
20
1 worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen,
4 5
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeuten, oder der pharmazeutisch verträglichen Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) einen Isoxazolring der allgemeinen Formel X
25 30
35
worin
R , R , R , R , R und R die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen und
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIc
""COOR3
XIc
spaltet / worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
(b) das Nitril der Formel XIc zu einer Verbindung der allgemeinen Forml XId
CH2NH2
COOR-
XId
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder einem Salz
davon selektiv reduziert und, falls R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, diese Carboxylschutzgruppe entfernt, so daß man eine Verbindung der Formel XId erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, und
(c) die Verbindung der Formel XId durch Diazotierung des Aminrestes und durch anschließende Bildung eines Lactons zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
20
worin R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, cyclisiert.
33. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII gemäß Anspruch 32, da -
durch gekennzeichnet, daß man
außerdem ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
30 35
''"COOR3
IX
worin R ein Wasserstofffatom oder eine Carboxyl schutz-
R2,
R4.
R5 und R6 die in
gruppe bedeutet und R , Anspruch 3 2 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
Θ Θ = N—O
XX
worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, in einem inerten Lösungsmittel zu einem Isoxazol der allgemeinen Formel X
worin R , R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
34. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel X
ORIGINAL INSPECTED
1 worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für Methylendioxy stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
4
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet und R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Cyano-, Trimethylsilyl-, Phenylsulfonyl- oder Phenoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Phenylring von R einen oder zwei Substituenten enthalten kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Niedrigalkyl, Halogen, Niedrigalkoxy und Trifluormethyl, dadurch gekennzeichnet, daß man ein cis-Olefin der allgemeinen Formel IX
'""COOR3
IX
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Nitriloxid der allgemeinen Formel XX
R7-C = N:—0
XX
worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem inerten wäßrigen oder organischen Lösungsmittel oder einem wäßrig-organischen Lösungsmittelgemisch bei etwa -200C bis zur Rückflußtemperatür des Lösungsmittels stereoselektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel X umsetzt und gewünschtenfalls und selektiv von einer Verbindung der Formel X, worin R eine Carboxy!schutzgruppe bedeutet, diese Schutzgruppe entfernt und eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel erhält
— N
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
35. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIc
ORIGINAL INSPECTED
'""COOR3
XIc
ι 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für einen Methylendioxyrest stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe
bedeutet,
4 6
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und R ein Wasserstoffatorn oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
sowie der Additionssalze davon,
dadurch gekennzeichnet, daß man den Isoxazolring einer Verbindung der allgemeinen Formel X
COOR-5
worin R ein Halogenatom bedeutet und R
R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch selektive Reduktion spaltet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIc erhält.
36. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI
VI
OOR·
worin
ι
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder für eine Methylendioxygruppe stehen, R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cyclopropy1verbindung der allgemeinen Formel XIII
COOR·
XIII
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit mindestens 0/5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens einer katalytischen Menge eines Säureanhydrids der folgenden allgemeinen Formel
O
(RyC-)O0
worin R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet/ die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome substituiert ist? in einem inerten organischen Lösungsmittel cyclisiert, bis man im wesentlichen das trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel VI
IT ~ s vi
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält.
37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 1 Äquivalent der Lewis-Säure und etwa 1-2 Äquivalente des Säureanhydrids einsetzt.
38. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
COOR3
OR5
worm 12
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R ein Wasserstoffatorn oder eine Carboxy!schutzgruppe bedeutet, 4
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, sowie
der Säureadditionssalze davon,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einen Alkohol der allgemeinen Formel (VII)
COOR"
VII
worin R ein Wasserstoffatom oder eine CarboxyI-schutzgruppe, R eine Phenolschutzgruppe und R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Säure zu einem Transolefin der allgemeinen Formel (VIII)
COOR"
VIII
12 3 4 5
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dehydratisiert und, falls man ein cis-Olefin herstellen möchte,
b) das trans-Olefin der Formel (VIII) mit einer starken Base bei niedrigen Temperaturen in einem inerten organischen Lösungsmittel und durch anschließendes Quenchen mit Säure zu einem cis-Olefin der allgemeinen Formel (IX) epimerisiert
IX
12 3 4 5 6
worin R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und gewünschtenfalls und selektiv eine Deblockierung durchführt- wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) erhält, worin R ein Wasserstoff-5
atom und R eine Phenolschutzgruppe oder R ein Wasserstoffatom und R eine Carboxyschutzgruppe bedeuten.
39. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
XVI 25
12
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
3812278
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein trans-Aryltetralon der allgemeinen Formel (VI)
COOR"
(VI)
durch Enolat-Quenchen zu einem cis-Aryltetralon der allgemeinen Formel (XVI) epimerisiert.
40. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
COOR-
xrv
worin 1
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R ein Wasser stoff atom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolsehutζgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclopropylverbindung der allgemeinen Formel (XIII)
I - υ I >- UUUK
XIII
worin
R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Behandeln mit mindestens 0,5 Äquivalenten einer Lewis-Säure und mindestens
1 Äquivalent eines Säureanhydrids der allgemeinen Formel
(R^C-)-0
worin
9 R eine Phenyl- oder Niedrigalkylgruppe bedeutet, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome ausgewählt unter Fluor, Chlor und Brom,
in einem inerten Lösungsmittel cyclisiert, bis man im wesentlichen eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) erhält
COOR"
XIV
worin
12 3 4 5 6 R,R,R,R,R,R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
41. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XId)
XId
worm 1
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,und
R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
36Ί2278
dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Nitril der allgemeinen Formel (XIc)
OH
'""COOR3
XIc
42.
wor in
R,R,R,R,R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder ein Salz davon selektiv reduziert und falls R eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, die Carboxylschutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XId) erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIc
COOR"
XlC
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder zusammen für einen Methylendioxyrest stehen, 3
R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
sowie der Additionssalze davon,
dadurch gekennzeichnet, daß man den Isoxazolring einer Verbindung der allgemeinen
Formel X
15
η 12 3 4
worin R ein Halogenatom bedeutet und R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Metallierung spaltet, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIc erhält.
43. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
36Ί2278
IX
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen,
R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet,
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI)
XVI
worin
R , R , R , R , R und R die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen, selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)
XVII
reduziert und
diese Verbindung in Gegenwart einer Säure zu einem cis-Olefin der allgemeinen Formel (IX) dehydratisiert.
44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
XII
worm
12
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasser-
stoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten oder gemeinsam für eine Methylendioxygruppe stehen, 4 6
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe bedeuten und
R ein Wasserstoffatom oder eine Phenolschutzgruppe bedeutet,
oder der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon,
dadurch gekennzeichnet,
1^ daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XId)
worm
1 O O A C £Z
R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Be-
deutungen besitzen,
durch Diazotieren des Aminrestes und durch anschließende Bildung eines Lactons zyklisiert, wobei man, falls R in der Verbindung (XId) eine Schutzgruppe bedeutet, diese Schutzgruppe vor der Diazotierung
entfernt, so daß man eine Verbindung (XId) erhält, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
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