DE3406235A1 - Benzochinolizincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Benzochinolizincarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3406235A1 DE19843406235 DE3406235A DE3406235A1 DE 3406235 A1 DE3406235 A1 DE 3406235A1 DE 19843406235 DE19843406235 DE 19843406235 DE 3406235 A DE3406235 A DE 3406235A DE 3406235 A1 DE3406235 A1 DE 3406235A1
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Description

Die Erfindung "betrifft neue und pharmazeutisch wertvolle Benzochinolizincarbonsäurederivate, die sich als antibakterielle Wirkstoffe eignen. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie
Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung. 10
Die von Lesser et al im Jahre 1962 entwickelte Nalidixinsäure wurde als antibakterielles Mittel mit starken Wirksamkeiten gegen gram-negative aerobe Bakterien bekannt. Während der letzten Jahre wurde eine Anzahl von Chinolonverbindungen entwickelt, die sich von Nalidixinsäure ableiten. Norfloxacin stellt ein Beispiel dar, welches verbesserte Eigenschaften nicht nur gegenüber gram-negativen sondern auch gegenüber gram-positiven aeroben Bakterien
zeigt.
20
Die Erfinder stellten sich die Aufgabe, Verbindungen zu entwickeln, die nicht nur eine starke antibakterielle Wirk samkeit gegenüber aeroben Bakterien aufweisen, sondern auch gegenüber obligaten anaeroben Bakterien. Dabei wurden neue Verbindungen entwickelt, die in überraschender Weise eine stärkere Wirksamkeit und ein breiteres antibakterielles Spektrum sowohl gegen aerobe Bakterien als auch gegen obligate anaerobe Bakterien aufweisen, verglichen mit den bekannten Verbindungen, wie Nalidixinsäure oder Norfloxacin.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind 8-/4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,SH-benzo/ij/chinolizin-a-carbonsäure (nächstehend als Verbindung I abgekürzt), sowie ihre Hydrate und Säureadditionssalze, der nachstehenden Formel:
CH2-N N
Verbindung (I)
Die erfindungsgemäße Verbindung I zeigt ein bemerkenswert breites antibakterielles Spektrum bei der Wirksamkeit gegenüber sowohl gram-negativen als auch gram-positiven aeroben Bakterien sowie auch gram-negativen und grampositiven obligaten anaeroben Bakterien. Deshalb findet Verbindung I ihre praktische Anwendung als antibakterielles Mittel, das in neuen Arzneimitteln eingesetzt werden kann. Diese können zur Behandlung von Erkrankungen bei Mensch und Tier eingesetzt werden, beispielsweise auch in der Landwirtschaft.
2Q Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Reduktion von 8-/^4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,5H-benzo/l j/-chinolizin-2-carbonsäure (nachstehend als Verbindung II abgekürzt) hergestellt. Die Herstellung erfolgt vorzugsweise durch kata-Iytisehe Reduktion mittels Wasserstoff, in Gegenwart von Katalysatoren, wie Palladium, Nickel oder Platin, oder durch Reduktion mittels Metallen, wie Zink, Zinn, Eisen oder Aluminiumamalgam, oder durch Reduktion mittels Metallionen, beispielsweise unter Verwendung von Zinn++- und Eisen++-Ionen, z.B. in Form ihrer Salze. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion katalytisch, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladiumauf Kohle in Essigsäure unter Normaldruck und bei Raumtemperatur.
L J
O2N-<f V
cHz
COOH
Verbindung(i)
CH3
Verbindung(ilJ
Die erfindungsgemäße Ausgangsverbindung II stellt auch eine neue Verbindung dar. Diese wird vorzugsweise gemäß dem nachstellenden Verfahren hergestellt: 9-Fluor-6,7-dihydro~5-niethyl-1-oxo-8-(1~piperazinyl)-1H,5H-benzo/lq^- chinolizin-2-carbonsäure (nachstehend als Verbindung III abgekürzt), oder ihre Säureadditionssalze werden mit einem p-Nitrobenzylhalogenid (nachstehend als Verbindung IV abgekürzt) in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wobei man Verbindung II erhält. Beispielsweise wird als Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur der eingesetzten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triäthylamin.
CH2X-
Verbindung(II)
Verbindung(III) Verbindung fIV )
X bedeutet hierbei ein Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor-, Jod- oder Bromatom. Vorzugsweise werden Bromide und Chloride eingesetzt. *.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
- 6 Beispieli
Herstellung von 8-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/ij/chinolizin-2-carbonsäure (Verbindung II)
Ein Gemisch von 1,1g 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-8-(1-piperazinyl)-1-0X0-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure-hydrochlorid (Verbindung III), 1,87 g p-Nitrobenzylbromid iV und 1,46 g Triäthylamin in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird 10 Stunden auf 80 bis 900C erhitzt und gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand wird mit Wasser versetzt. Das wäßrige Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Ν,Ν-Dimethylformamid und Äthanol (2:1) umkristallisiert. Man erhält 0,83 g (60 %) 8-/4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, SH-benzo/iQ^chinolizin^-carbonsäure (Verbindung II) in Form von blaßgelben Nadeln vom F. 230 bis 233°C (u.Zers.)
CHN Ber. für:C25H25FN4O5 62,49 5,24 11,66
Gef.; 62,59 5,11 11,82
Beispiel 2
Herstellung von 8-/4-(4-Aminobenzyl)~1-piperazinyl7-9-fluor-6,7~dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure (Verbindung I)
0,71 g von Verbindung II werden mit 0,2 g Palladium-(10 #)-auf-Kohle und mit 25 ml Essigsäure versetzt. Das Gemisch wird mit dem vorberechneten Volumen Wasserstoff unter Normaldruck und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Meng.e V/a ss er st off wird
Palladium-auf-Kohle abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst und mit einer lOprozentigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Der entstehende Rückstand wird abgetrennt, getrocknet und säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel wird ein Gemisch von Chloroform und Äthanol (10:1) eingesetzt. Das gereinigte Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,25 g (37,1 %) 8-/ZU (4-Aminobenzyl)-1-piperazinylj-g-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,5H-benzo/ij7chinolizin-2-carbonsäure (Verbindung I), in Form von blaßgelben Nadeln vom
F. 215,5 bis 217,50C (unter Zers.).
CHN
15 Ber. für: C25H27FN^C 3^-N3H2O 65, 77 6, 11 12, 27
Gef.: 65, 92 5, 93 12, 21
Vergleichsversuch
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung I wird nach der Standard Agar-Verdünnungsmethode (^Standard agar dilution streak method"gemäß Chemotherapy Bd. 22, Nr. 6, S. 1126 - 1128 (1974) und
Bd. 27, Nr. 3, S. 559-560 (1979)) bestimmt. 25
Die Ergebnisse gehen aus den nachstehenden Tabellen I und II hervor.
L J
Tabelle I
Antibakterielle Wirksamkeit gegen aerobe
Bakterien
10
15
20 25
Stämme : ' Gram Minimale
tion		 Hemmkonz entra-
- in yg/ml		 NFLX
Verb. I i NA 0,20
Bacillus subtilis PCI219 + 0,05 6,25 0,78
Staphylococcus aureus 209P + 0,05 100 3,13
Streptococcus pyogenes IID692 + 0,20 >100 1,56
Streptococcus pyogenes S-8 + 0,10 >100 3,13
Streptococcus faecalis IID682 + 0,39 >100 0,05
Escherichia coli NiHJ JC-2 0,20 3,13 0,05
Escherichia coli ATCC10536 0,20 3,13 0,05
Proteus vulgaris IFO3167 0,78 3,13 0, 10
Salmonella enteritidis IID604 1,56 12,5 0, 05
Shigella sonnei IID969 0,39 1,56 0, 7 8
Pseudomonas aeruginosa V-I 12,5 100 1, 56
Pseudomonas aeruginosa IFO12689 - 25 >100
30 35
NA : Nalidixinsaure NFLX: Norfloxacin
Tabelle II
Antibakterielle Wirksamkeit gegen anaerobe Bakterien
~1
10
15 20 25 30
Stämme Gram Minimale
tion		 Hemmkonz entra
in jig/ml 		NFLX
Bacteroides fragilis GM7000 Verb. I NA > 25
Bacteroides fragilis 0558 1,56 > 25 >25
Bacteroides distasonis 8503 0,78 >25 12,5
Bacteroides thetaiotaomicron
0661
Bacteroides vulgatus		 3,13 >25 in in
(N (N
Λ Λ .
Bacteroides bivius - 6,25
0,78		 ν ν
to to
Ui Ui 		>25
Bacteroides melaninogenicus
GAI0410		 1,56 >25 6,.25
Fusobacterium necrophorum
S-45		 0,78 >25 3,13
Fusobacterium varium - 0,20 >25 >25
Fusobacterium nucleaturn 12,5 >25 25
Eubacterium limosum + 1,56 >25 6,25
Propionxbacterium acnes 11828 + 3,13 25 1,56
Peptococcus maggnus + 3,13 >25 1,56
Clostridium difficile + 0 20 >25 >25
Clostridium perfringens + 12,5 >25 1,56
Clostridium ramosum + 0,39 12,5 >25
1,56 >25
35
NA : Nalidixinsäure
NFLX : Norfloxacin
- 10*-"
Wie aus den Tabellen I und II hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen I aktiver, verglichen mit Nalidixinsäure und mit Norfloxacin, gegenüber obligaten anaeroben Bakterien (sowohl gram-negativen als auch grampositiven Bakterien) und gegenüber gram-positiven aeroben Bakterien.und sind wirksamer als Nalidixinsäure gegenüber gram-positiven aeroben Bakterien. Vie vorstehend erläutert, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen demnach ein weitaus breiteres potentielles antibakterielles Spektrum gegenüber sowohl aeroben als auch obligaten anaeroben Bakterien auf und eignen sich insbesondere als antibakterielle Wirkstoffe zur Verwendung bei Mensch und Tier sowie in der Landwirtschaft.
L J

Claims (5)

  1. ANN-RAUH
    VOSSIUS -VOSS I US -.TAUCIM WER: H^U N EMANN RAUH
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 · 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O89) 47ΛΟ75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX B-29 453 VOPAT D
    u.Z.: S 868 (PT/kä) 21. Februar 1984
    Case: 8481
    KYORIN SEIYAKCJ KABUSHIKI KAISHA
    Tokyo, Japan
    BENZOCHINOLIZINCARBONSÄOREDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG
    Patentansprüche 15
    M.j 8-/2*-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinylZ-g-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-OXO-1H,5H-benzo/iq7-chinolizin-2-carbonsäure sowie ihre Hydrate und Säureadditionssalze.
  2. 2. 8-/5-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl7-9-fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo/lo7-chinolizin-2-carbonsäure sowie ihre Säureadditionssalze.
  3. 3, Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, ihrer Hydrate oder Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung nach Anspruch 2 oder ihre Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise reduziert.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2 oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man 9-Fluor-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-8-(1-piperazinyl )-1H,5H-benzo/lj7-chinolizin-2-carbonsäure oder ihre Säureadditionssalze mit einem p-Nitrobenzylhalogenid in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, umsetzt.
    L j
    • » W
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    1
  5. 5. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 sowie ihrer Hydrate und Säureadditionssalze, zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Mensch und Tier.
    L J
DE3406235A 1983-02-22 1984-02-21 Benzochinolizincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung Expired - Lifetime DE3406235C2 (de)

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