KR900001547B1 - 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR900001547B1
KR900001547B1 KR1019840000865A KR840000865A KR900001547B1 KR 900001547 B1 KR900001547 B1 KR 900001547B1 KR 1019840000865 A KR1019840000865 A KR 1019840000865A KR 840000865 A KR840000865 A KR 840000865A KR 900001547 B1 KR900001547 B1 KR 900001547B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzo
carboxylic acid
formula
quinolizine
piperazinyl
Prior art date
Application number
KR1019840000865A
Other languages
English (en)
Other versions
KR840007878A (ko
Inventor
쓰토무 이리구라
사토시 무라야마
후지오 이이누마
Original Assignee
코오린 세이야꾸 가부시기가이샤
하기하라 히데시
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코오린 세이야꾸 가부시기가이샤, 하기하라 히데시 filed Critical 코오린 세이야꾸 가부시기가이샤
Publication of KR840007878A publication Critical patent/KR840007878A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR900001547B1 publication Critical patent/KR900001547B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 신규하고 유용한 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체, 상기 화합물의 항박테리아제로서의 용도 및 제조방법에 관한 것이다.
1962년 레서 등에 의해 개발된 날리디시 산(Nalidixic acid)은 그림-음성의 호기성 박테리아에 대해서 강력한 활성을 갖는 항박테리아제로 널리 공지되어 있다. 날리디산과 관련된, 많은 새로운 퀴놀린 화합물은 최근 수년동안 개발되기 시작하였다. 그리고 상기 유도체들 가운데 하나로 개발된 노르플록사신(norfloxacin)은 그람-음성뿐 아니라 그람-양성의 호기성 박테리아에 대해서도 우수한 활성을 갖는다.
본 발명자들은 호기성 박테리아 뿐만 아니라 편성 혐기성 박테리아에 대해서도 강력한 항박테리아 활성을 갖는 화합물을 개발하기 위해 광범위한 연구를 수행한 결과, 날리디시산 및 노르플록사신과 같은 종래의 화합물에 비해 호기성 박테랑 및 편성 혐기성 박테리아에 대해 보다 넓은 항박테리아 스펙트럼 및 더 큰 효능을 갖는 새로운 화합물을 발견하게 되었다.
즉, 본 발명에 따른 신규의 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)의 8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(이하 화학식(Ⅰ)로 약칭한다), 그 수화물 및 그의 산 부가염이다 :
Figure kpo00001
본 발명의 화학식(Ⅰ)은 그람-음성 및 그람-양성 호기성 박테리아와 그람-음성 및 그람-양성 편성 혐기성 박테리아에 대해 매우 넓은 항박테리아 활성 스펙트럼을 나타낸다. 따라서, 화학식(Ⅰ)은 항박테리아제로서 실제적으로 유효할 뿐만 아니라 사람의 질병에 대한 치료제로서 또한 물고기 및 동물에 대한 치료약과 농업용 화학 약품용의 신규의 의약에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 8-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산 (이하 화학식 Ⅱ로 약칭한다)의 환원반응 (예컨대, 팔라듐, 니켈 및 플라티늄과 같은 촉매의 존재하에서 수소에 의한 촉매성 환원반응이나, 아연, 주석, 철 및 알루미늄 아말감과 같은 금속에 의한 환원반응이나, 염형태로 존재하는 제1주석 이온, 제1철 이온과 같은 금속 이온에 의한 환원반응)에 의해 제조되는데, 이중 실온 및 상압하에서, 아세트산내에서 차콜상의 팔라듐 존재하에서의 수소에 의한 촉매성 환원반응에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
Figure kpo00002
또한, 출발물질인 화학식(Ⅱ)도 또한 신규의 화합물로서 하기의 방법에 의해 제조된다. 즉, 화학식(Ⅱ)는 9-플로오로-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-8-( 1-피페라지닐)-1H, 5H-벤조[ij] 퀴놀리진 -2-카르복실산(이하 화학식(Ⅲ)으로 약칭한다)이나 그의 산 부가염을 p-니트로벤질 할라이드(이하 화학식(Ⅳ)로 약칭한다. 바람직하기로는 브로마이드, 클로라이드이다)와 적합한 용매(예 : N, N-디메틸포름아미드), 실온 내지 사용된 용매의 비점까지의 온도 범위에서, 바람직하게는 산수용체(예 : 트리에틸아민)의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00003
하기의 바람직한 구체예를 들어 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
[실시예 1]
8-[4-(4-피페라지닐)-1-피페라지닐]-9 플루오로-6, 7-디히드로-5-메틸 -1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅱ)의 제조.
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)내의 9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-8-(1-피페라지닐)-1-옥소-1N,5N-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅲ), 히드로클로라이드(1.1g), p-니트로벤질브로미이드(화학식(Ⅳ)(1.87g) 및 트리에틸아민(1.46g)의 혼합물을 80∼90℃의 온도에서 10시간 동안 교반하면서 가열한다. 용매를 증발시킨후, 물을 잔류물에 부가하고 수용성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 건조할때까지 증발시킨다. 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드와 에탄올의 혼합물(2 : 1)로 재결정화시켜 0.83g(수득율 : 60%)의 8-[ 4-(4-니트로벤질) -1-피페라지닐]-9-플루오로-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅱ)을 얻는다. (엷은 황색의 침상 결정체, 융점 = 230∼233℃ (분해).
원소분석 C25H25FN4O5
계산치 : C : 62, 49, H : 5. 24 N : 11, 66
설측치 : C : 62, 59, H : 5, 11, N : 11, 82
[실시예 2]
8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화학식 1)의 제조.
아세트산(25ml)과 차콜상의 10% 팔라듐(0.2g)이 혼합된 화학식 (2) (0.71g)을 실온 및 상압하에서 일정한 (계산된) 부피의 수소로 수소화시킨다. 이 일정한 부피를 갖는 수소가 완전히 포화된 후, 차콜상의 팔라듐을 여과하고 여액을 농축시켜 건조상태로 한다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 10%의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성된 침전물을 수집하여 건조시키고 전개용매로 클로로포름과 에탄올의 혼합물(10 : 1)을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 정제된 생성물은 에탄올로 재결정화시켜 0.25g(수득율 : 37.1 %)의 8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6, 7-디히드로 -5-메틸 -1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅰ)을 얻는다. (엷은 황색의 침상 결정체, 융점 = 215. 5 ∼ 217.5℃(분해).
원소분석 C25H27FN4O3ㆍ1/3H2O
계산치 : C : 65, 77, H : 6. 11, N : 12, 27
설측치 : C : 65, 92, H : 5. 93, N 12. 21
[실험예 1]
본 발명의 화학식(Ⅰ)에 대한 항박테리아 활성은 호기성 박테리아 및 편성 혐기성 박테리아에 대한 표준 아가 희석액 스트리크 방법( standard agar dilution streak method)에 의해 분석한다(Chemotherapy Vol. 22, No. 6. pp. 1126 ∼ 1128(1974) : Vol. 27, No. 3, pp. 559 ∼ 560(1979), 결과는 하기 표 1과 2에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00004
[표 2]
Figure kpo00005
상기 표 1 및 표 2로부터, 화학식(Ⅰ)의 활성은 그람-음성 및 그람-양성의 편성 혐기성 박테리아와 그람-양성 호기성 박테리아에 대한 날리디시 산과 노르플록사신의 활성 그리고 그람-양성의 호기성 박테리아에 대한 날리디시 산의 활성보다 크다는 것을 알 수 있다. 상기에 기재한 것처럼, 본 발명의 화합물은 양호기성 박테리아 및 편성 혐기성 박테리아에 대해 보다 넓은 강력한 항박테리아 스펙트럼을 나타내며, 특히
항박테리아제로서 보다 유효하다.

Claims (1)

  1. 8-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산이나 그의 산부가염을 환원시킴을 특징으로 하는, 8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오르-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진 -2-카르복실산, 그의 수화물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
KR1019840000865A 1983-02-22 1984-02-22 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법 KR900001547B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58028135A JPS59155381A (ja) 1983-02-22 1983-02-22 ベンゾキノリジンカルボン酸誘導体及びその製造法
JP28135 1983-02-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR840007878A KR840007878A (ko) 1984-12-11
KR900001547B1 true KR900001547B1 (ko) 1990-03-12

Family

ID=12240322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840000865A KR900001547B1 (ko) 1983-02-22 1984-02-22 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4599418A (ko)
JP (1) JPS59155381A (ko)
KR (1) KR900001547B1 (ko)
AU (2) AU2457884A (ko)
CA (1) CA1225091A (ko)
DE (1) DE3406235C2 (ko)
ES (1) ES8600274A1 (ko)
FR (1) FR2541278B1 (ko)
GB (2) GB8404223D0 (ko)
IT (1) IT1173336B (ko)
SE (1) SE459809B (ko)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472405A (en) * 1982-11-12 1984-09-18 Riker Laboratories, Inc. Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
JPH08775B2 (ja) * 1986-05-22 1996-01-10 協和醗酵工業株式会社 魚類のパスツレラ属細菌性類結節症治療剤
US6750224B1 (en) 1999-05-07 2004-06-15 Wockhardt Limited Antibacterial optically pure benzoquinolizine carboxylic acids, processes, compositions and methods of treatment
EP1175217B8 (en) * 1999-05-07 2009-03-18 Wockhardt Limited (s)-benzoquinolizine carboxylic acids and their use as antibacterial agents
US6514986B2 (en) 2000-11-22 2003-02-04 Wockhardt Limited Chiral fluoroquinolone arginine salt forms
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US7217696B2 (en) * 2002-02-28 2007-05-15 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
WO2003079980A2 (en) * 2002-03-19 2003-10-02 A & D Bioscience, Inc. Caboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
US20050255038A1 (en) * 2002-04-12 2005-11-17 A And D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof
EP1549323A2 (en) * 2002-05-07 2005-07-06 A & D Bioscience, Inc. Conjugates comprising central nervous system active drug
US6664267B1 (en) * 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
WO2005023805A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
JP2018528260A (ja) * 2015-07-28 2018-09-27 ビオーム バイオサイエンシズ プライベート リミティド 抗菌性治療薬及び予防薬

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4416884A (en) * 1978-04-12 1983-11-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazinylbenzoheterocyclic compounds
JPS6019910B2 (ja) * 1979-10-11 1985-05-18 大塚製薬株式会社 ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造法
JPS5630964A (en) * 1979-08-22 1981-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation
NO156828C (no) * 1980-11-10 1987-12-02 Otsuka Pharma Co Ltd Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser.
AT380250B (de) * 1980-12-18 1986-04-25 Otsuka Pharma Co Ltd Verfahren zur herstellung benzoheterocyclischer verbindungen
JPS57145862A (en) * 1981-03-06 1982-09-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Quinolinecarboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US4599418A (en) 1986-07-08
SE8400853L (sv) 1984-08-23
CA1225091A (en) 1987-08-04
FR2541278A1 (fr) 1984-08-24
JPS59155381A (ja) 1984-09-04
ES529962A0 (es) 1985-10-01
DE3406235A1 (de) 1984-10-11
GB2138806A (en) 1984-10-31
IT8419740A0 (it) 1984-02-22
GB8404691D0 (en) 1984-03-28
AU559156B2 (en) 1987-02-26
GB2138806B (en) 1986-05-21
SE8400853D0 (sv) 1984-02-17
KR840007878A (ko) 1984-12-11
AU2483284A (en) 1984-08-30
AU2457884A (en) 1984-08-30
IT1173336B (it) 1987-06-24
GB8404223D0 (en) 1984-03-21
DE3406235C2 (de) 1994-12-22
ES8600274A1 (es) 1985-10-01
FR2541278B1 (fr) 1986-09-26
JPH0412268B2 (ko) 1992-03-04
SE459809B (sv) 1989-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR900001547B1 (ko) 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법
US4382892A (en) Benzoxazine derivatives
US4399134A (en) Pyrroloquinoline and benzoquinolizine compounds and antimicrobial compositions
KR930005002B1 (ko) 피리돈카복실산 유도체의 제조방법
US4499091A (en) 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
FR2463771A1 (fr) Procede de preparation de derives d'acide quinoleinecarboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne
FR2555584A1 (fr) Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives
Hu et al. Antitumor agents. 123. Synthesis and human DNA topoisomerase II inhibitory activity of 2'-chloro derivatives of etoposide and 4. beta.-(arylamino)-4'-O-demethylpodophyllotoxins
EP0090424B1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
KR910005850B1 (ko) 이미다조[1,5-a]피리미딘 유도체의 제조방법
JPH0256358B2 (ko)
IL33783A (en) Pteridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6237628B2 (ko)
JPH0717608B2 (ja) ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
DE2322576A1 (de) Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung
KR930003611B1 (ko) 퀴놀론 카복실산 유도체의 제조방법
US4169201A (en) Novel ester precursor intermediates and antipodes for the preparation of 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil
EP0101951A1 (en) 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof
US3751408A (en) Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions
US4293695A (en) Furonaphthyridine compounds
DE2820637A1 (de) Fortimicin-derivate und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller infektionen
US3839356A (en) 3-(substituted amino)-1h-isoindoles
US3816450A (en) Pteridine derivatives and method
US3647785A (en) Novel 3-indolylaliphatic acid anhydrides
US4517191A (en) 1-Amino-1,8-naphthyridine compounds useful as bactericides

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030206

Year of fee payment: 14

EXPY Expiration of term