KR900001547B1 - 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 신규하고 유용한 벤조퀴놀리진 카르복실산 유도체, 상기 화합물의 항박테리아제로서의 용도 및 제조방법에 관한 것이다.
1962년 레서 등에 의해 개발된 날리디시 산(Nalidixic acid)은 그림-음성의 호기성 박테리아에 대해서 강력한 활성을 갖는 항박테리아제로 널리 공지되어 있다. 날리디산과 관련된, 많은 새로운 퀴놀린 화합물은 최근 수년동안 개발되기 시작하였다. 그리고 상기 유도체들 가운데 하나로 개발된 노르플록사신(norfloxacin)은 그람-음성뿐 아니라 그람-양성의 호기성 박테리아에 대해서도 우수한 활성을 갖는다.
본 발명자들은 호기성 박테리아 뿐만 아니라 편성 혐기성 박테리아에 대해서도 강력한 항박테리아 활성을 갖는 화합물을 개발하기 위해 광범위한 연구를 수행한 결과, 날리디시산 및 노르플록사신과 같은 종래의 화합물에 비해 호기성 박테랑 및 편성 혐기성 박테리아에 대해 보다 넓은 항박테리아 스펙트럼 및 더 큰 효능을 갖는 새로운 화합물을 발견하게 되었다.
즉, 본 발명에 따른 신규의 화합물은 하기 화학식(Ⅰ)의 8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(이하 화학식(Ⅰ)로 약칭한다), 그 수화물 및 그의 산 부가염이다 :
Figure kpo00001
본 발명의 화학식(Ⅰ)은 그람-음성 및 그람-양성 호기성 박테리아와 그람-음성 및 그람-양성 편성 혐기성 박테리아에 대해 매우 넓은 항박테리아 활성 스펙트럼을 나타낸다. 따라서, 화학식(Ⅰ)은 항박테리아제로서 실제적으로 유효할 뿐만 아니라 사람의 질병에 대한 치료제로서 또한 물고기 및 동물에 대한 치료약과 농업용 화학 약품용의 신규의 의약에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 8-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[ij] 퀴놀리진-2-카르복실산 (이하 화학식 Ⅱ로 약칭한다)의 환원반응 (예컨대, 팔라듐, 니켈 및 플라티늄과 같은 촉매의 존재하에서 수소에 의한 촉매성 환원반응이나, 아연, 주석, 철 및 알루미늄 아말감과 같은 금속에 의한 환원반응이나, 염형태로 존재하는 제1주석 이온, 제1철 이온과 같은 금속 이온에 의한 환원반응)에 의해 제조되는데, 이중 실온 및 상압하에서, 아세트산내에서 차콜상의 팔라듐 존재하에서의 수소에 의한 촉매성 환원반응에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
Figure kpo00002
또한, 출발물질인 화학식(Ⅱ)도 또한 신규의 화합물로서 하기의 방법에 의해 제조된다. 즉, 화학식(Ⅱ)는 9-플로오로-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-8-( 1-피페라지닐)-1H, 5H-벤조[ij] 퀴놀리진 -2-카르복실산(이하 화학식(Ⅲ)으로 약칭한다)이나 그의 산 부가염을 p-니트로벤질 할라이드(이하 화학식(Ⅳ)로 약칭한다. 바람직하기로는 브로마이드, 클로라이드이다)와 적합한 용매(예 : N, N-디메틸포름아미드), 실온 내지 사용된 용매의 비점까지의 온도 범위에서, 바람직하게는 산수용체(예 : 트리에틸아민)의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00003
하기의 바람직한 구체예를 들어 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
[실시예 1]
8-[4-(4-피페라지닐)-1-피페라지닐]-9 플루오로-6, 7-디히드로-5-메틸 -1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅱ)의 제조.
N,N-디메틸포름아미드(50㎖)내의 9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-8-(1-피페라지닐)-1-옥소-1N,5N-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅲ), 히드로클로라이드(1.1g), p-니트로벤질브로미이드(화학식(Ⅳ)(1.87g) 및 트리에틸아민(1.46g)의 혼합물을 80∼90℃의 온도에서 10시간 동안 교반하면서 가열한다. 용매를 증발시킨후, 물을 잔류물에 부가하고 수용성 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 건조할때까지 증발시킨다. 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드와 에탄올의 혼합물(2 : 1)로 재결정화시켜 0.83g(수득율 : 60%)의 8-[ 4-(4-니트로벤질) -1-피페라지닐]-9-플루오로-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅱ)을 얻는다. (엷은 황색의 침상 결정체, 융점 = 230∼233℃ (분해).
원소분석 C25H25FN4O5
계산치 : C : 62, 49, H : 5. 24 N : 11, 66
설측치 : C : 62, 59, H : 5, 11, N : 11, 82
[실시예 2]
8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6,7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화학식 1)의 제조.
아세트산(25ml)과 차콜상의 10% 팔라듐(0.2g)이 혼합된 화학식 (2) (0.71g)을 실온 및 상압하에서 일정한 (계산된) 부피의 수소로 수소화시킨다. 이 일정한 부피를 갖는 수소가 완전히 포화된 후, 차콜상의 팔라듐을 여과하고 여액을 농축시켜 건조상태로 한다. 잔류물을 소량의 물에 용해시키고 10%의 수산화나트륨 용액으로 중화시킨다. 생성된 침전물을 수집하여 건조시키고 전개용매로 클로로포름과 에탄올의 혼합물(10 : 1)을 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 정제된 생성물은 에탄올로 재결정화시켜 0.25g(수득율 : 37.1 %)의 8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6, 7-디히드로 -5-메틸 -1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산(화합물 Ⅰ)을 얻는다. (엷은 황색의 침상 결정체, 융점 = 215. 5 ∼ 217.5℃(분해).
원소분석 C25H27FN4O3ㆍ1/3H2O
계산치 : C : 65, 77, H : 6. 11, N : 12, 27
설측치 : C : 65, 92, H : 5. 93, N 12. 21
[실험예 1]
본 발명의 화학식(Ⅰ)에 대한 항박테리아 활성은 호기성 박테리아 및 편성 혐기성 박테리아에 대한 표준 아가 희석액 스트리크 방법( standard agar dilution streak method)에 의해 분석한다(Chemotherapy Vol. 22, No. 6. pp. 1126 ∼ 1128(1974) : Vol. 27, No. 3, pp. 559 ∼ 560(1979), 결과는 하기 표 1과 2에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00004
[표 2]
Figure kpo00005
상기 표 1 및 표 2로부터, 화학식(Ⅰ)의 활성은 그람-음성 및 그람-양성의 편성 혐기성 박테리아와 그람-양성 호기성 박테리아에 대한 날리디시 산과 노르플록사신의 활성 그리고 그람-양성의 호기성 박테리아에 대한 날리디시 산의 활성보다 크다는 것을 알 수 있다. 상기에 기재한 것처럼, 본 발명의 화합물은 양호기성 박테리아 및 편성 혐기성 박테리아에 대해 보다 넓은 강력한 항박테리아 스펙트럼을 나타내며, 특히
항박테리아제로서 보다 유효하다.

Claims (1)

  1. 8-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오로-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진-2-카르복실산이나 그의 산부가염을 환원시킴을 특징으로 하는, 8-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐]-9-플루오르-6, 7-디히드로-5-메틸-1-옥소-1H, 5H-벤조[ij]퀴놀리진 -2-카르복실산, 그의 수화물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
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