DE3401763A1

DE3401763A1 - Tabakrauchersatzzubereitung zur verabreichung durch die nase

Info

Publication number: DE3401763A1
Application number: DE19843401763
Authority: DE
Inventors: Ove Birger Fernö; Stig Karl Artur Helgertz; Corfitz Bengt Ingvar Helsingborg Ohlsson
Original assignee: Leo Helsingborg AB; Leo AB
Current assignee: Pfizer Health AB
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-01-19
Publication date: 1984-07-26
Also published as: US4579858A; IL70577A0; IT8467061A0; CH663154A5; SE8400045L; FI73869B; IT1178834B; FR2539627A1; FI840241A0; JPH0532017B2; FR2539627B1; SE461698B; FI840241A; SE8400045D0; DE3401763C2; JPS59135878A; GB8301659D0; IL70577A; FI73869C; CA1217317A

Description

Aktiebolaget Leo Helsingborg, Schweden

Tabakrauchersatzzubereitung zur Verabreichung durch die Nase

Beschreibung

In der Veröffentlichung US Surgeon General's 1979 Report on Smoking and Health wurde geschätzt, daß in den Vereinigten Staaten von Amerika allein etwa 350 000 Todesfälle jährlich durch Krankheiten verursacht werden, die mit dem Rauchen von Zigaretten zusammenhängen. Tatsächlich wird ein übermäßiges Zigarettenrauchen nunmehr als eines der hauptsächlichen Gesundheitsprobleme in der Welt angesehen. Das Vorteilhafteste, das ein starker Raucher tun kann, ist daher die Verminderung oder vorzugsweise das vollständige Aufhören mit dem Rauchen. Die Erfahrung zeigt jedoch, daß die meisten Raucher dieses äußerst schwierig finden. Es ist die allgemeine Ansicht, daß diese Schwierigkeit aus der Tatsache resultiert, daß starke Raucher von Nikotin abhängig sind, das eines der Risikofaktoren im Tabakrauchen ist. Die wichtigsten Risikofaktoren sind jedoch Substanzen, die während der Verbrennung des Tabaks gebildet werden, wie Kohlenmonoxid, Teerprodukte, Aldehyde und Cyanwasserstoff— säure.

Ein Weg zur Verminderung des Rauchens würde natürlich die Schaffung von Nikotin in einer Form oder Art sein, die anders als beim Rauchen verabreicht wird. Es gibt verfügbare Tabakprodukte, die zu diesem Zweck benutzt werden können, wie Kautabak und Schnupftabak, wobei das letztgenannte Material sowohl durch die Nase wie auch durch den Mund verabreicht werden kann. Tabakprodukte dieser Art sind jedoch nicht ohne schädliche Nebenwirkungen, wie Krebsbildung, und sind nicht überall gesellschaftsfähig. Ein bereits bestehendes Produkt, das den genannten Zweck der Verabreichung von Nikotin in weniger schädlicher und in der

Gesellschaft besser akzeptierbarer Weise erfüllt, ist ein Kaugummi mit Nikotingehalt. Nikotin enthaltende Kaugummis sind nicht neu. In den US-PSen 865 026 und 940 521 wurden bereits früher Beispiele für Bemühungen in dieser Richtung veröffentlicht. In jüngerer Zeit erschienen die US-PSen 3 877 468, 3 901 248 und 3 845 217, wobei die dort genannten Produkte nunmehr in internationalem Maßstab auf dem Markt erschienen. Diese Produkte kombinieren ein Nikotin enthaltendes, kationisches Ionenaustauscherharz, das komplex in einer Pflanzengummenbasis vorliegt, vorzugsweise zusammen mit einem Puffer, der den pH-Wert des Speichels oberhalb des normalen physiologischen pH-Wertes aufrechterhält. Diese Zubereitungen haben einen erheblichen Erfolg gehabt, jedoch gibt es starke abgehärtete Raucher, die sich nicht mit dem Ersatz von ihren üblichen Rauchergewohnheiten durch Nikotin enthaltende Kaugummis abfinden können, und wenigstens teilweise wendet sich die vorliegende Erfindung an solche Gewohnheitsraucher. Eine andere Rauchergruppe, an die sich die vorliegende Erfindung insbesondere richtet, sind solche mit künstlichen Zähnen oder solche, für die ein Kaugummiersatz nicht zweckmäßig ist.

Es erscheint besonders schwierig, andere Tabakrauchersatzstoffe zu finden, die äquivalent oder genauso wirksam wie die ebengenannten Kaugummiersatzstoffe sind, wobei die Aerosol-Zubereitungen der GB-PSen 1 528 391 oder 2 030 (Gildermeister und Smith), die in den Mund des Verbrauchers eingesprüht werden, schwerlich das Problem lösen können und tatsächlich nur als bloße Ausschmückung einer Anregung gelten müssen, die schon 1967 gemacht worden ist von A. Herxheimer et al, Lancet 1967, Bd. II, Seite 754-5.

Andere Zubereitungen von Nikotin wurden für verschiedene Zwecke vorgeschlagen. Zum Beispiel wurde von Hutchinson et al in der US-PS 3 870 797 die Verwendung bestimmter

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Nikotinzubereitungen für die Behandlung bestimmter Gemütskrankheiten vorgeschlagen. Hutchinson et al haben jedoch keineswegs irgendwelche Zubereitungen vorgeschlagen, die geeignet wären, die Zwecke der vorliegenden Erfindung zu erfüllen, und sie rieten auch nicht eine Verabreichungsweise an, .wie sie erfindungsgemäß vorgeschlagen wird.

In der DE-OS 2 313 996 (Unilever) sind bestimmte wasserlösliche leicht absorbierbare Schnupfpulver und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, jedoch sind diese nur Extrakte von Tabakaroma in Kombination mit festen wasserlöslichen Adsorptionsmitteln. Solche Schnupfpulverersatzstoffe verfärben vermutlich weniger die Zähne, Finger usw., tragen aber auch nichts zur Lösung des der Erfindung zugrunde liegenden Problems bei und machen sicherlich keinerlei Vorschläge für eine diesbezügliche Lösung, die gesellschaftlich akzeptabel ist.

Eine gesellschaftlich und toxikologisch vertretbare Verabreichungsweise für Nikotin würde die Verabreichung direkt in die Nasenhöhle in einer Art und Weise sein, die nicht den gesellschaftlich abzulehnenden Aspekten den Schnupfens unterworfen ist. Vor der vorliegenden Erfindung hat jedoch keine Lösung dieser Richtung existiert und, soweit bekannt, wurde bisher diesbezüglich nichts vorgeschlagen. Verschiedene Gründe oder Vorurteile sprechen gegen eine derarige Lösung. Hierzu führt die Tatsache, daß Nikotin einen sehr starken Geschmack und Geruch hat, aus welchem Grund es a priori nicht zulässig erscheint, Nikotin direkt in die Nasenhöhle zu applizieren. Im Fall von Schnupftabak ist zu berücksichten, daß das Nikotin in einer Matrix von Tabak eingelagert ist, aus welcher es langsam bei Kontakt mit der Nasenschleimhaut herausgelöst wird. Dieses Herauslösen und dementsprechend auch die Absorption des Nikotins in das Blut ist ausreichend langsam, daß die Absorption in der Tat häufig durch

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das Zumischen von feingemahlendem Schnupftabakzusätzen beschleunigt wird, einschließlich Substanzen, wie Pottasche oder Kalk, um den pH-Wert und die Absorptionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Wenn Nikotin selbst direkt auf die Nasenschleimhaut gebracht wird, würde es natürlich nicht von der Tabakmatrix begleitet sein, die im Schnupftabak vorliegt, und würde demgemäß nicht durch das langsame Freisetzen und die langsame Absorption von Nikotin gekennzeichnet sein, wie dies im Schnupftabak in Abwesenheit von pH-Wert-steigernden Bestandteilen der Fall ist. Wahrscheinlich ist es so, daß, wenn jemand vor der vorliegenden Erfindung den Versuch gemacht hätte, Nikotin direkt auf die Nasenschleimhaü't zu bringen, sei es in der Form wässriger Lösungen oder in anderer Form, der extrem starke Geruch und Geschmack und darüber hinaus die starken lokalen hierdurch verursachten Reizungen einen derartigen Versuch zur Entwicklung eines annehmbaren Ersatzstoffes für Schnupftabak zunichte gemacht hätten, oder, wie es Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, die Entwicklung eines durch die Nase verabreichbaren Ersatzstoffes für das Rauchen verhindert hätte. Vor der Erfindung hätte ein Versuch falls jemand daran gedacht hätte, einen Tabakrauchersatzstoff zu schaffen, der in Richtung des Schnupftabaks liegt, zweifellos scheitern müssen, nicht nur wegen der vollständigen gesellschaftlichen Unannehmbarkeit des Schnupftabaks, sondern auch wegen der Tatsache, daß Schnupftabak selbst mit der gesellschaftlichen Ablehnung bei den Tabakgebrauchern selbst in keiner Form beliebt ist.

Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, daß das Problem zur Schaffung eines Ersatzstoffes für das Rauchen dadurch gelöst werden kann, daß eine Tabakrauchersatzzubereitung für die direkte Anwendung auf die Nasenschleimhaut geschaffen und angewendet wird in der Form

— 'S —

■einer wässrigen Nikotinlösung, die bestimmte definierte Grenzmengen Nikotingehalt, bestimmte definierte Grenzen des pH-Wertes und bestimmte andere Eigenschaften auf- ' weist, die in Kombination in einer wässrigen Nikotinlösung und mit einer Anwendungsmethode nicht nur das notwendige Nikotin zur Befriedigung des Gebrauchers und einer gesellschaftlich akzeptablen Verabreichungsweise bietet, sondern auch eine angemessene Toleranz bei dem Gebraucher schafft, welchem die Nikot.inlösung durch die Nase verabreicht wird. Dementsprechend wurde eine neue wesentliche Lösung des alten Problems des Rauchens gefunden und Zubereitungen und ein Verfahren gemäß der Erfindung geschafffen.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Tabakrauchersatzstoffes, der direkt auf die Nasenschleimhaut verabreicht werden kann. Weiteres Ziel ist die Schaffung eines Tabakrauchersatzstoffes in Form einer wässrigen nikotinhaltigen Lösung. Weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer solchen nikotinhaltigen wässrigen Lösung, die bestimmte vorgeschriebene Eigenschaften des Nikotingehalts, des pH-Wertes,. der Viskosität und des Volumens hat. , für sich und in' Kombination, wodurch eine neue, durch die Nase verabreichbare Tabakrauchersatzzubereitung zur Anwendung bei der Behandlung von Menschen geschaffen wird, die diese Zubereitung benötigen oder wünschen, die Gewohnheit des Rauchens aufzugeben. Weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Verabreichungsmethode für Nikotin für einen Menschen als Tabakrauchersatzstoff, wobei direkt eine wässrige Nikotinlösung' in den Nasenraum verabreicht wird. Andere Ziele der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung und sind auch dem Fachmann geläufig.

Zusammenfassend umfaßt die Erfindung das Folgende:

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Eine Tabakrauchersatzzubereitung zur direkten Anwendung in die Nase, hauptsächlich bestehend aus einer wässrigen Lösung von Nikotin oder einem physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalz von Nikotin mit einem pH-Wert von 2 bis 6, die 10 bis 0,5 Gew.-% Nikotin, berechnet als freie Base enthält, und ein nasenverträgliches Verdickungsmittel enthält und eine Viskosität von nicht weniger als 100 cP besitzt und gegebenenfalls einen weiteren Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nasenverträglichem Puffer, Emulgatoren, Konservierungsmitteln, Aromamitteln und Antioxidantien enthält.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Tabakrauchersatzzubereitung zur Anwendung direkt in die Nase,bestehend hauptsächlich aus 0,05 bis 0,5 cm einer wässrigen Lösung von Nikotin oder einem physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalz von Nikotin mit einem pH-Wert von 2 bis 6, die 10 bis 0,5 Gew.-% Nikotin, berechnet als freie Base, enthält und ein nasenverträgliches Verdickungsmittel enthält und eine Viskosität von nicht weniger 100 cP hat, in Form einer Dosierungseinheit, die etwa 0,5 bis 5 mg Nikotin je Dosierungseinheit liefert, insbesondere 1 bis 4 mg Nikotin je Dosierungseinheit, und die vorzugsweise eine Viskotität von nicht weniger als 1000 cP, insbesondere etwa 3000 bis 4000 cP hat, und vorzugsweise eine wirksame Menge eines nasenverträglichen Puffers mit einer Pufferwirkung im Bereich, der pH-Werte 2 bis 6, vorzugsweise im Bereich der pH-Werte 4 bis 6 aufweist und vorzugsweise ein Verdickungsmittel besitzt, das ein nasenverträgliches natürliches, halbsynthetisches oder synthetisches Polymerisat ist oder wobei das Verdickungsmittel eine nasenverträgliche ölige Substanz ist, die aus der Ölphase einer Emulsion besteht, vorzugsweise eine Zubereitung, die ebenfalls ein Emulgiermittel enthält, insbesondere einen pH-Wert von 3 bis 5 hat, wobei die Zubereitung insbesondere eine solche ist, die 5 bis 1 Gew.-% Nikotin, vor-

zugsweise eine Zubereitung, die 4 bis 2 Gew.-% Nikotin aufweist und vorzugsweise ein Volumen von 0,05, z. B. wenigstens 0,1 bis 0,3 ml hat und vorzugsweise eine Viskosität von nicht mehr als 6000 cP besitzt, wobei eine derartige Zubereitung auch eine wirksame Menge eines nasenverträglichen Konservierungsmittels enthalten kann, wobei eine derartige Zubereitung ebenfalls eine wirksame Menge eines nasenverträglichen Geschmacksstoffes besitzt und wobei diese Zubereitung auch eine wirksame Menge eines nasenverträglichen Antioxidationsmittels enthält, insbesondere eine Zubereitung, wobei diese in einer Dosierungseinheitsform innerhalb eines Kunststoffbehälters vorliegt, der einen in ein Nasenloch einschiebbaren Halsteil mit begrenztem Volumen in Nachbarschaft zu einer Ausstoßöffnung aufweist und eine mit Druck beaufschlagbare Kammer von relativ größerem Volumen und in Verbindung mit dem Halsteil besitzt, wobei die Zubereitung sich in dem Halsteil befindet und eine ausreichende Viskosität hat, an diesem Ort bis zur Verabreichungszeit zu bleiben oder in einem Behälter, mit einem in ein Nasenloch einführbaren Behälterhals, der so dimensioniert ist, daß er eine Dosierungseinheit enthält und wobei ein Behälter in Form einer ausdrückbaren Flasche die relativ größere, mit Druck beaufschlagbare Kammer darstellt, und der die Dosierungseinheit enthaltende Hals einen Teil eines Behälters für mehrere Dosierungseinheiten darstellt.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft eine Verabreichungsmethode für eine Tabakrauchersatzzubereitung an einen Benutzer für die Zwecke, den Rauchwunsch des Benutzers zu verringern und somit beizutragen, daß die Gewohnheit des Rauchens aufgegeben wird, wobei dieses Verfahren darin besteht, dem Gebraucher intranasal eine Tabakrauchersatζzubereitung gemäß obiger Definition zu verabreichen.

Die Erfindung wird durch die beigefügten Zeichnungen erläutert, worin bedeuten:

Fig. 1 eine Aufsicht auf einen Kunststoffbehälter für eine Dosierungseinheit, die verwendet werden kann, um die erfindungsgemäße Zubereitung aufzunehmen, in der gewöhnlichen Form, wie sie als Mehrfachbehälter aus einem Kunststoff-Formprozeß hervorgeht, wobei die Enden offen sind,

Fig. 2 die Ansicht auf den Boden eines Einzelbehälters gemäß Fig. 1,

Fig. 3 eine Aufsicht auf einen Behälter für eine

Dosiereinheit, wie er verwendet werden kann, um die erfindunsgemäße Zubereitung aufzunehmen, geschlossen am Ende und gefüllt mit der Zubereitung gemäß der Erfindung,

Fig. 4 eine Seitenansicht auf den Behälter gemäß Fig. 3,

Fig. 5 eine Ansicht auf das Ende des Behälters gemäß Fig. 3,

Fig. 6 eine Aufsicht auf einen Behälter in Form einer Quetschflasche, wie er verwendet werden kann, um die erfindungsgemäße Zubereitung aufzunehmen, mit einem Hals, der eine Dosierungseinheit einer Zubereitung gemäß der Erfindung abgibt, mit aufgeschraubter Kappe,

Fig. 7 eine Aufsicht auf den Behälter gemäß Fig. 6,

Al

Pig. 8 eine Seitenansicht, teilweise im Schnitt längs der Linie 8-8 ■ Behälter von Fig. 6,

längs der Linie 8-8 von Fig. 6, auf den.

Fig. 9 eine Vorderansicht des Behälters von Fig. 6 mit entfernter Kappe, teilweise im Schnitt, wobei die am Halsteil anhaftende Zubereitung dargestellt ist,

Fig. 10 Eine Seitenansicht des Behälters von Fig. 6 mit entfernter Kappe, teilweise im Schnitt, wobei die Zubereitung am Hals anhaftet, und

Fig. 11 die Aufsicht auf einen anderen Typ des Behälters für Dosierungseinheiten, der verwendet werden kann, um die erfindungsgemäße Zubereitung aufzunehmen.

In den Zeichnungen sind alle wesentlichen Teile numeriert, und die gleichen Zahlen werden für die gleichen Teile benutzt, wobei die gleichen Elemente in verschiedenen Ausführungsformen sich durch den Faktor 10 unterscheiden. Fig. 1 zeigt bei 10 einen Behälter für Dosierungseinheiten in Mehrfahrausführungsform, wie sie durch ein Spritzverfahren hergestellt wird, wobei das Ende des Behälters am Boden 11 offen ist. Fig. 2 zeigt eine Aufsicht auf den Boden eines Behälters für Dosierungseinheiten, abgetrennt von der Mehrfachanordnung gemäß Fig. 1. Der Behälter für Dosierungseinheiten ist mit 10 bezeichnet, der offene Boden mit 11, der Hals mit 12 und die Austrittsöffnung 13 ist sichtbar. Die gleichen Elemente sind in den Fig. 3, 4 und 5 erkennbar, wobei die Druckkammer 14 des Behälters für Dosierungseinheiten 10 bezeichnet ist und ebenfalls die Wärme- und Druckdichtung 15, wie sie zum Schließen des Bodens 11 verwendet wird.

In Fig. 6 ist eine zweite Ausführungsform wiedergegeben, die einen Quetschbehälter für mehrere Dosierungseinheiten darstellt, der mit 20 bezeichnet ist, und eine Druckkammer 24, einen Hals 22 und eine Kappe 26 aufweist. Die gleichen Elemente sind in den Fig. 7 und 8 dargestellt, wobei in Fig. 8 eine Zubereitung "C" im Inneren der Druckkammer und eine Emissionsöffnung 23 und eine hervorstehende Rippe 27 zum Abschließen gegen das Innere der Kappe 26 und einen Durchgang 28 mit einem Durchmesser, der im Verhältnis zur Viskosität der Zubereitung "C" sowie zur gewünschten Dosismenge steht, dargestellt ist.

Die Fig. 9 und 10 zeigen die gleichen Elemente, erläutern aber auch die Zubereitung "C", die innerhalb des Durchgangs 28 im Hals 22 des Behälters anhaftet.

Fig. 11 zeigt einen weiteren Behälter für Dosierungseinheiten, der eine weitere Ausführungsform der Erfindung darstellt, bei 30, wobei die Druckkammer 34 eine Dichtung an einem Ende hat und der Hals 32 durch eine Kappe 36 am anderen Ende geschlossen ist.

In Fig. 1 ist ein Behälter für Dosierungseinheiten mit offenen Enden gezeigt, der aus einem Material, wie Polyethylen, Polypropylen, Polystyrol oder dgl. besteht und geeignet ist für die Verwendung gemäß der Erfindung, wobei dieser Behälter aus der gewöhnlichen Kunststoff-Formpresse in Mehrfachform austritt. Diese Mehrfachform wird in Einzelbehälter aufgeteilt, wie in Fig. 3 dargestellt. Die Behälter werden mit einer Zubereitung gemäß der Erfindung durch den Boden gefüllt, und das Ende wird durch Anwendung von Wärme und Druck verschlossen, wobei die gefüllten Behälter für Dosierungseinheiten fertiggestellt werden. Erfindungsgemäß umfaßt ein derartiger Behälter vorzugsweise einen Halsteil für Dosierungseinheiten, angrenzend an die Ausstoßöffnung . in Verbindung mit einer

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relativ größeren Kammer, auf die Druck aufgebracht werden kann. Um dazu beizutragen, daß die Zubereitung im Halsteil in Form einer Dosierungseinheit im Behälter verbleibt, insbesondere, wenn die Zubereitung eine minimale Viskosität hat, kann und ist häufig der Durchgang zwischen der druckbeaufschlagten Kammer und dem. Halsteil teilweise mit einem Vorsprung oder Ring oder einer Reihe von sich nach innen erstreckenden Vorsprüngen oder Fingern unterbrochen, die gewöhnlich an der Verbindung zwischen der druckbeaufschlagten Kammer und dem Halsteil angeordnet ist bzw. sind. Beim Aufbringen von Druck auf die druckbeaufschlagte Kammer des Behälters für Dosierungseinheiten wird die Dosierungseinheit der erfindungsgemäßen Zubereitung, deren Viskosität ausreicht, daß sie an dem Halsteil des Behälters für Dosierungseinheiten anhaftet, durch die Ausstoßöffnung in den Nasengang des Benutzers ausgestoßen.

In Fig. 6 ist ein Behälter als Quetschflasche für viele Dosierungseinheiten dargestellt, der für die Verwendung gemäß der Erfindung geeignet ist. Dieser besitzt einen Halsteil, der für die Aufnahme einer Dosierungseinheit derart angepaßt ist, daß beim Umdrehen des Behälters in umgekehrter Senkrechtstellung der Halsteil für die Dosierungseinheiten sich mit der Zubereitung gemäß der Erfindung „ füllt . Wenn der Behälter in die aufrechte Stellung zurückgeführt wird, hat die Zubereitung eine ausreichende Viskosität, um am Halsteil des Behälters anzuhaften. Um die Zubereitung dazu zu bringen, daß sie im Halsteil des Behälters für Dosierungseinheiten verbleibt, insbesondere wenn sie eine minimale Viskosität hat, kann der Durchgang zwischen der druckbeaufschlagten Kammer und dem Halsteil teilweise mit einer Kugel oder einem Ring oder einer Reihe von sich nach innen erstreckenden Vorsprunge<ioder Finger unterbrochen sein, die gewöhnlich an der Verbindung zwischen der druckbeaufschlagten Kammer und dem Halsteil angeordnet ist. Beim

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Aufbringen von Druck auf die druckbeaufschlagte Kammer der Quetschflasche in üblicher Weise wird die Dosierungseinheit der Zubereitung durch die öffnung am Ende des Halsteils der Druckflasche direkt in den Nasengang des Benutzers verabreicht. Bei Zubereitungen mit sehr hohen Viskositäten ist es vorteilhaft,eine kleine Kapillare oder ein Loch in der Kappe gerade oberhalb der Austrittsöffnung vorzusehen, damit mit einem einzelnen Druck der Quetschflasche der Hals für die Dosierungseinheiten mit der gewünschten Zubereitung gefüllt werden kann, bevor die Kappe entfernt und die Zubereitung in den Nasengang verabreicht wird. Viele verschiedene Formen von Dosierungseinheiten oder Behälter mit Mehrfach-Dosierungseinheitsformen mit einem Halsteil für Dosierungseinheiten können mit gleicher Leichtigkeit verwendet werden und die Behälter für Dosierungseinheiten oder mehrere Dosierungseinheiten mit einem Halsteil für Dosierungseinheiten sind hier lediglich als Beispiel wiedergegeben und nicht zur Begrenzung, wie sich dem Fachmann ohne weiteres ergibt.

Obwohl eine Beschränkung bezüglich irgendeiner Theorie der Erfindung nicht vorgenommen werden soll oder eine Erklärung gegeben werden soll, warum die erfindungsgemäße Zubereitung von einem Benutzer physiologisch toleriert werden kann, wird angenommen, daß das Einhalten des vorgeschriebenen pH-Wertbereichs gemäß der Erfindung dazu beiträgt, daß das Nikotinion in Form eines Salzes und nicht in der Form der freien Base zur Verfügung gestellt wird, was bei normalen physiologischen pH-Werten von 7 oder in dessen Nähe für die Verabreichung auf die Schleimhaut tolerierbar ist. Bei einem pH-Wert von 7 oder darüber liegen mehr als 10 % des Nikotingehalts in Form der freien Base vor und die Absorption geschieht so schnell, daß unerwünschte physiologische Effekte beobachtet werden, häufig einer ernsthaften Natur. . Starke lokale Reizungen, wie Brennen, intensives Niesen und dgl. werden häufig erfahren. Beim Aufrechterhalten von pH-Wertbereichen gemäß der Erfindung, d. h.

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von etwa 2 bis 6, werden unerwünschte Reizungen und physiologische Reaktionen selten angetroffen und sind wesentlich weniger schwerwiegend. Es wird angenommen, daß dies auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die Absorption von Nikotin in das System in protonierter Form, d. h. als Salz, viel langsamer geschieht, als dies der Fall ist, wenn das Nikotin in nicht-protonierter Form vorliegt, d. h. als freie Base. Gemäß dieser Theorie der Erfindung ergibt der physiologische pH-Wert der Schleimhaut eine Umwandlung des Salzes in die freie Base mit niedriger Geschwindigkeit, so daß übermäßige Mengen nicht in Kontakt mit der Nasenschleimhaut vorliegen. Da das Salz langsam in die freie Base durch den physiologischen pH-Wert der Nasenschleimhaut überführt wird, werden kleine Mengen, die vom Benutzer toleriert werden können, für die Absorption verfügbar gemacht. Dementsprechend ist das Aufrechterhalten■der pH-Wertbereiche in den wässrigen Nikotinzubereitungen gemäß der Erfindung innerhalb der vorgeschriebenen Bereiche kritisch und für die Erfindung wesentlich.

Im allgemeinen umfaßt somit die Erfindung wässrige Nikotinzubereitungen, die für die Verabreichung direkt zur Nasenschleimhaut des Benutzers geeignet sind, sowie ein Verfahren zur Verabreichung von Nikotin an einen Benutzer als Ersatz für das Tabakrauchen, wobei das Verfahren die Stufe des Anwendens direkt auf die Nasenschleimhaut in der Nasenhöhle einer derartigen eben beschriebenen physiologischen unbedenklichen, wässrigen Nikotinzubereitung besteht.

Gemäß den breiteren Grundsätzen der Erfindung beträgt das Volumen der Zubereitung in einer Dosierungseinheit im

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wesentlichen 0,05 bis 0,5 cm der wässrigen Lösung von Nikotin oder eines physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzes von Nikotin, und der pH-Wert sollte zwischen 2 und 6 liegen, und die Zubereitung sollte von 10 bis herunter zu etwa 0,5 Gew.-% je Volumen Nikotin, berech-

net als freie Base, enthalten, und die Viskosität der Zubereitung sollte nicht weniger als 100 cP betragen. Diese Viskosität kann zweckmäßig durch Verwenden von physiologisch unä/äie nasale Anwendung unbedenklicher Verdickungsmittel erreicht werden,wie im weiteren näher ausgeführt wird. Einzelne Dosierungen gemäß der Erfindung sollten etwa 0,5 bis 5 cm Nikotin je Dosierungseinheit liefern, und dieses ist eine einfache Beziehung, die leicht zwischen der Konzentration der Nikotinlösung und der verabreichten Menge bewirkt werden kann, wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist.

Bei einem pH-Wert von etwa 6 liegt ungefähr 1 % des Nikotins in Form der freien Base vor, während der Rest des Nikotins in Form des Nikotiniumions vorliegt, d. h. in Form eines Salzes mit irgendeiner Säure, die verwendet wird, um den vorgeschriebenen pH-Bereich der Zubereitung gemäß der Erfindung zu bewirken. Bei Erhöhung des pH-Wertes liegt sogar weniger Nikotin in Form der freien Base vor, wobei praktisch alles Nikotin in Form des Nikotiniumions bei den niedrigeren pH-Werten vorliegt. Gemäß Merck Index, 9. Auflage, ist der pH-Wert einer 0,05molaren Lösung von Nikotin 10,2. Somit ist die freie Base Nikotin tatsächlich eine Base und ohne Einstellung des pH-Wertes liegt eine Lösung des freien basischen Nikotins nicht nur außerhalb des Erfindungsbereichs, sondern ist auch ungeeignet für die Verwendung gemäß der Erfindung.

Erfindungsgemäß kann entweder natürliches oder synthetisches Nikotin verwendet werden oder es kann ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon verwendet werden. Natürliches Nikotin, wie es im Tabak vorkommt,» ist bevorzugt. Pharmakologischunbedinkliche Salze umfassen z. B. Nicotinhydrogentartrat, Nicotintartrat, Nicotinhydrochlorid, Nicotindihydrochlorid, Nicotinsulfat usw. Viele solche Salze sind bekannt.

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Weiterhin wird erfindungsgemäß ein saurer pH-Wert bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen aufrechterhalten. Zum Aufrechterhalten eines pH-Wertes innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs und zusätzlich zu Puffern, die gemäß der weiteren Offenbarung verwendet werden können, kann eine Säure, vorzugsweise eine Säure des gerade genannten Typs oder Zitronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure oder ähnliche pharmakologisch unbedenkliche Säuren für die Salzbildung mit dem Nikotin verwendet werden. Wenn das Salz selbst nicht richtig in dem genannten pH-Wertbereich liegt, kann eine Modifizierung in üblicher Weise durch Anwenden einer Säure, einer Base oder eines Puffers bewirkt werden.

Hinsichtlich des verwendeten Lösungsvolumens in der Form der Dosierungseinheit sollte gesagt werden, daß dieses Volumen ausreichend sein sollte, um in die Nasenhöhle einzutreten und Kontakt mit der Nasenschleimhaut für eine Zeitspanne aufrechtzuerhalten, die für die Absorption in den Blutstrom des Benutzer ausreicht^ aber nicht eine solche Menge betragen sollte, die ein übermäßiges Auslaufen auftreten läßt. Offenbar sollte die Menge nicht so groß sein, daß wesentliche Mengen der Lösung in den Hals des Benutzers laufen, da dies nicht Gegenstand der Erfindung ist und zudem Wirkungen erzeugt und eine verminderte Toleranz immer resultiert, wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen mit der Mundhöhle in Berührung kommen. Dementsprechend ist es nicht erwünscht, daß die Zubereitungen in Kontakt mit der Mundhöhle kommen und das Volumen der Zubereitung in einer Dosierungseinheit angewendet wird, und der Benutzer mit einer Dosierungseinheit behandelt wird, was gemäß der Erfindung derart geschieht, daß ein Kontakt mit der Mundhöhe nicht auftritt.

Darüber hinaus sollte die Menge Nikotin in der Lösung nicht wesentlich von der Definition von 10 bis 0,5 Gew.-%

je Volumen Nikotin abweichen. Die prozentuale Gewichtsmenge je Volumen Nikotin wurde als zwischen 10 und 0,5 liegend definiert in einer absteigenden Skala im Gegensatz zu der Feststellung des Volumens in aufsteigender Reihenfolge, d. h. 0,5 bis 5 cm , um der Tatsache Rechnung zu tragen, das Ziel der Erfindung ist, eine wirksame Menge Nikotin je Dosierungseinheit zu erhalten, d. h. zwischen 0,5 und 5 mg, vorzugsweise 1 bis 4 mg Nikotin je Dosierungseinheit. Dies wird leicht bewerkstelligt durch die Verwendung eines ausgewählten Volumens und einer relativen Konzentration Gewicht je Volumeneinheit von Nikotin, wie sich für den Fachmann leicht ergibt.

Im folgenden werden die Aspekte, die mit dem Puffer und der Viskosität zusammenhängen, näher erläutert.

Die Kombination des Volumens zur Zubereitung der Konzentration von Nikotin in Zubereitungen schafft offensichtlich die gewünschte Dosierungseinheit Nikotin, die gemäß der Erfindung zwischen etwa 0,5 und 5 mg je Dosierungseinheit liegt.Bei der Schaffung solcher Dosierungen ist es einfach, das Volumen und die Konzentration zu berechnen, um eine Dosierung aufzufinden, die innerhalb des gewünschten Bereichs liegt. Vom praktischen Standpunkt ist es jedoch häufig der Fall, daß die Gesamtmenge der Zubereitung in einem bestimmten Behälter, insbesondere in einem Behälter für Dosierungseinheiten, nicht aus dem Behälter beim Gebrauch ausgespritzt wird. In einem solchen Fall muß eine Kompensation durch Anwenden eines höheren Volumens durchgeführt werden, damit das Ausspritzen und die Anwendung eines ausreichenden Volumens für die Schaffung einer Dosis innerhalb des gewünschten Bereichs möglich wird. Tatsächlich wurde gefunden, daß bei einer Zubereitung gemäß der Erfindung je nach der verwendeten Viskosität eine erhebliche Menge häufig an der Innenseite des Behälters für Dosierungseinheiten anhaftet und dort

bei der Anwendung und Aufbringung verbleibt. Aus diesem Grunde ist es häufig notwendig, durch Erhöhung des Volumens der verwendeten Zubereitung hierfür einen Ausgleich zu schaffen. Je nach der Art und Konfiguration des Behälters für Dosierungseinheiten kann eine Erhöhung des Volumens der Zubereitung im Behälter auch bis zu 200 % durchgeführt werden, um sicherzustellen, daß die gewünschte Dosis bei erhöhter Verabreichung erzielt wird, was häufig als erwünscht gefunden wurde.

Solche Situation ist natürlich bei niedrigeren Volumenbereichen ausgeprägter als bei den höheren Volumenbereichen, da die Menge, die aus einem bestimmten Behälter verteilt wird, gewöhnlich zu der Menge Material in dem Behälter in bezug steht,. Obwohl daher ein überschüssiges Volumen empfohlen wird, um die gewünschte Dosis bei der Verabreichung zu erreichen, ist zu bemerken, daß eine übermäßig große Nikotindosis bestimmt nicht empfohlen wird, so daß das Volumen und die Konzentration mit der Menge korreliert werden müssen, die in einer Dosierungseinheit oder von einer nicht-ortsfesten Einheit abgegeben werden, um eine Nikotindosis innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs zur Verfügung zu stellen. Derartige Bezüge sind einfache Berechnungen für den Fachmann, der mit normalen Beziehungen bei der Abgabe von Zubereitungen aus Behältern mit Dosierungseinheiten oder Mehrfachdosierungen vertraut ist.

Es ist zu bemerken, daß gemäß früheren Forschern, die sich mit der schnellen Absorption von Nikotin in der Mundhöhle beschäftigt haben, die Nikotinlösung einen alkalischen pH-Wert haben sollte (A. H. Beckett et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, Bd. 24, Seite 115-120, 1972). Im Gegensatz zur Meinung dieser Forscher wurde gefunden, daß der pH-Wert der erfindungsgemäßen Zubereitungen für den erfindungsgemäßen Zweck bei relativ niedrigen pH-

Wertbereichen gehalten werden muß, aus den bereits genannten Gründen und auch, um die extrem starken und unangenehmen Geschmacksreaktionen zu vermeiden, die auftreten, wenn der pH-Wert sogar nur schwach alkalisch ist.

Dementsprechend stellt die Erfindung einen neuen Weg zur Schaffung eines Tabakrauchersatzstoffes dar, der sowohl gesellschaftlich annehmbar als auch in ganz unvorhergesehener Weise nicht nur vom Benutzer gut toleriert wird, sondern auch eine zufriedenstellende Absorption ergibt, wobei Gehalte im Blut erhalten werden, die in der Tat ähnlich denjenigen sind, die nach dem Rauchshvon Zigaretten erhalten werden, so daß das Gefühl der Nikotxnbefriedigung vom Benutzer, der dessen bedarf, erzielt wird.

Wie festzustellen ist, sollten die Zubereitungen, d. h. die Nikotinlösungen gemäß der Erfindung eine Viskosität nicht unter 100 cP haben. Der Grund für dieses Erfordernis der Viskosität ist der, daß die Lösung an der Schleimhaut anhaftet nach der Einführung in den Nasenraum und kein übermäßiges Abfließen durch das Nasenloch oder, wie bereits erläutert, in die Mundhöhle hervorbringt. Die notwendige Viskosität von 100 cP oder darüber wird leicht auf verschiedene Weise erreicht, was dem Fachmann geläufig ist. Z. B. können physiologisch oder für die nasale Anwendung unbedenkliche Verdickungsmittel verwendet werden. Diese können in Form der üblichen Verdickungsmittel vorliegen oder sie können in Form der ölphase einer Emulsion vorliegen. Praktisch alles Nikotin wird in der wässrigen Phase einer Emulsion bleiben, ganz gleich, ob eine öl-in-Wasser- oder eine Wasser-in-öl-Emulsion verwendet wird für den Zweck, die gewünschte Viskosität zu erhalten.

Zu den zahlreichen Verdickungsmitteln, die verfügbar und bei der nasalen Anwendung unbedenklich sind, können die natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeri-

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sate genannt werden, von denen Beispiele die folgenden sind: Gummiarabikum, Cellulose, Methylcellulose und PoIy-(ethylenoxid). Gemische solcher Polymeren können gegebenenfalls verwendet werden. Weitere repräsentative Verdickungsmittel können sein: Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder dgl. Natrium- und andere Salze der Carboxymethylcellulose können auch verwendet werden. Mikrokristalline Cellulose, die praktisch in Wasser unlöslich ist, kann verwendet werden zur Bildung einer Suspension. Demgegenüber sind die vorher genannten Cellulosederivate wasserlöslich. Zusätzliche Verdickungsmittel' können umfassen Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und dgl. Ganz gleich, ob das Verdickungsmittel ein natürliches, halbsynthetisches oder synthetisches Polymerisat oder ein Verdickungsmittel eines anderen

ι
Typs ist, ist es ^Lediglich notwendig, daß es physiologisch und für die nasale Anwendung tolerierbar ist und daß es innerhalb der pH-Wertbereiche stabil ist, die erfindungsgemäß für die Zubereitung gelten.

Wenn eine Emulsion für Verdickungszwecke verwendet wird, wie vorher erwähnt, kann dies entweder eine öl-in-Wasser- oder eine Wasser-in-öl-Emulsion sein. Die ölphase der Emulsion kann irgendein geeignetes Mineralöl, tierisches · oder pflanzliches Öl sein, einschließlich Paraffine, Vaseline, Lanolin, Bienenwachs, Erdnußöl, Olivenöl, Rizinusöl oder dgl. Es gibt zahlreiche öle und andere Stoffe, die die Ölphase von einer bestimmten Emulsion bilden können und bekannt sind, und alle diese können leicht verwendet werden, solange sie physiologisch und für die nasale Anwendung unbedenklich und innerhalb der für die erfindungsgemäßen Zubereitungen verwendeten pH-Wertbereiche stabil sind.

Wenn die Emulgierung als Mittel des Verdickens einer erfindungsgemäßen Zubereitung verwendet wird, wird ein

-2Q-

Emulgiermittel vorteilhaft verwendet. Bei der Verwendung eines Emulgiermittels kann jedes Emulgiermittel, das innerhalb der pH-Wertbereiche der erfindungsgemäßen Zubereitung stabil ist, physiologisch und für die nasale Anwendung annehmbar ist, verwendet werden. Zusätzlich kann die Emulgierung als Mittel zur Verdickung der erfindungsgemäßen Zubereitung zusammen mit einem Verdickungsmittel verwendet werden, das in der Wasserphase einer solchen Emulsion angewendet werden kann. In diesem Fall können die vorstehend genannten Verdickungsmittel für diesen Zweck eingesetzt werden.

Wenn ein Emulgiermittel verwendet werden, kann dies z. B. Cholesterol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenfettsäureester, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat und dgl. sein.

Emulgiermittel jedes Typs können verwendet werden, jedoch sind die nicht-ionischen Emulgatoren gegenüber den kationischen und anionischen Emulgatoren bevorzugt. Amphothere Emulgatoren, wie Lecithin, können auch verwendet werden.

Wenn Verdickungsmittel verwendet werden, wird die normale an sich bekannte Verfahrensweise verwendet, ganz gleich ob es sich um normale Verdickungsmittel handelt, oder das Verdicken durch Emulgierung erreicht wird. Es werden keine besonderen Probleme angetroffen. Wie vorher erwähnt, sollte die Viskosität der erfindungsgemäßen Zubereitungen derart sein, daß die Zubereitung beim Verabreichen in den Nasengang in Kontakt mit der Nasenschleimhaut über eine ausreichende Zeitspanne steht, um eine Absorption des Nikotins durch die Nasenschleimhaut in den Blutstrom des Benutzers zu gestatten. Zu diesem Zweck sollte die Menge der Verdickungsmittel, welchen Typs auch immer, derart sein, daß die Zubereitung eine ausreichende Viskosität hat, damit sie nicht übermäßig abläuft oder sich in nachteiliger Weise

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in der Mundhöhle durch die Rückseite des Nasengangs ablagert. Vom Standpunkt der numerischen Werte sollte die Menge Verdickungsmittel, die verwendet wird, derart sein, daß sie eine Viskosität von nicht weniger als 100 cP, Vorzugsweise nicht weniger als 1000 cP und vorzugsweise etwa 3000 bis 4000 cP beträgt. Bei höheren Viskositäten, wie vorher angegeben und unter Hinweis auf die Zeichnungen, wird die Zubereitung gemäß der Erfindung vorzugsweise in einem Behälter für Dosierungseinheiten oder einem Behälter für mehrere Dosen mit einem Hals für eine Dosierungseinheit aufgehoben und nach dem Einbringen in den Behältern in dem Hals des Behälters behalten, bis die Anwendung erfolgt. Dies ist besonders vorteilhaft, insoweit es eine Verabreichung einer Dosierungseinheit in den Nasenraum in zweckmäßiger Weise gestattet,und die Viskosität der Zubereitung wird nicht nur in Kontakt mit der Nasenschleimhaut über eine ausreichende Absorptionsdauer gehalten, sondern es wird auch ermöglicht, daß die Zubereitung zweckmäßig durch den Behälter für Dösierungseinheiten der verwendet wird oder durch einen entsprechenden Behälter für mehrere Dosierungseinheiten mit einem Hals für eine Dosierungseinheit abgegeben wird.

Wie bereits erwähnt, ist die Absorption von Nikotin bei einem niedrigen pH-Wert relativ langsam. Die Dauer für den pH-Wert-Anstieg durch die Tätigkeit des normalen physiologischen pH-Werts der Nasenschleimhaut kann weiter durch Anwendung von Puffermitteln in der Nikotinlösung verlängert werden. Es ist nicht immer notwendig, insbesondere, wenn die Lösung ursprünglich einen relativ niedrigen pH-Wert hat, d. h. einen pH-Wert im niedrigen Bereich gemäß der Erfindung, z.B. 2 bis 5. Wie bereits erwähnt, ist der bevorzugte pH-Wertbereich 3 bis 5 und Puffer, die ein wirksames Puffern innerhalb des Bereichs von 2 bis 6 und vorzugsweise von 4 bis 6 bewirken, sind demgemäß bevorzugt. Wie leicht zu verstehen ist, ist die Gegenwart eines Puffers vorteilhafter

und erwünscht, wenn der Anfangs-pH-Wert der Zubereitung relativ hoch liegt im akzeptablen Bereich, aus dem Grunde, daß es nicht erwünscht ist, daß der pH-Wert der Lösung zu schnell durch die Tätigkeit der Nasenschleimhaut in einen basischeren Bereich klettert, in dem die Toleranz ernsthaft vermindert ist und unerwünschte Reize verstärkt werden.

Am anderen Ende des Bereichs, z. B. bei einem pH-Wert 4, wobei nur etwa 0,01 % des Nikotins im nichtprotonxerten absorbierbaren Zustand vorliegen und die anderen 99,9 % als 'protonierte Nikotiniumkationen existieren, ist die Gegenwart eines Puffers weniger wichtig.

Hinsichtlich des Puffers wird dann, wenn einer verwendet wird, dieser gewöhnlich in einer Menge unter etwa 5 Gew.-%, am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,5 und 3 Gew.-%, verwendet, obwohl in bestimmten Umständen die Menge des Puffers noch höher sein kann, z. B. bis zu etwa 10 Gew.-%.

Hinsichtlich der Puffersubstanzen, die physiologisch und für die nasale Verwendung unbedenklich sind, sind verschiedene Stoffe verfügbar, von denen alle verwendet werden können.^ Z. B. können anorganische, wasserlösliche Phosphate besonders gut für die Anwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen adaptiert werden. Andere Puffer, die mit gleicher Leichtigkeit verwendet werden können, sind Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Mischungen mit ihren wasserlöslichen Salzen. Ungezählte andere Puffersubstanzen, die physiologisch und für die nasale Anwendung unbedenklich sind, sind an sich bekannt, und diese können gegebenenfalls ebenfalls verwendet werden.

Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Zubereitungen ebenfalls ein Aromamittel umfassen. Dieses kann von jeder gewünschten Art oder von jedem Typ sein, soweit es physio-

logisch und für die nasale Anwendung unbedenklich ist und mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung bei denverwendeten pH-Wertbereichen verträglich ist. Menthol ist ein besonders bevorzugtes Aromamittel, jedoch zahlreiche andere können verwendet werden, wie die üblichen essentiellen öle, einschließlich Wintergrünöl, Pfefferminzöl, Nelkenöl oder Krauseminzöl oder Honig, Feigen, Licorice, Vanille oder dgl.

Wenn kein Aromamittel zugesetzt wird, ist die erfindungsgemäße Zubereitung durch einen leichten Nikotingeruch gekenn-· zeichnet wegen des nicht-ionisierten Nikotins, das, wie vorher erwähnt, von niedrigeren zu höheren pH-Wertbereichen, wie sie in der erfindungsgemäßen Zubereitung vorliegen, erheblich schwankt.

Ein Konservierungsmittel kann ebenfalls gegebenenfalls in der erfindungsgemäßen Zubereitung vorliegen und kann von jeder geeigneten Art sein, sofern es nur physiologisch und für die nasale Anwendung unbedenklich, und stabil innerhalb der pH-Wertbereiche der erfindungsgemäßen Zubereitung ist. Die Gegenwart eines Konservierungsmittels ist besonders vorteilhaft, wenn- der pH-Wert der Lösung oberhalb etwa 4 liegt. Typische geeignete Konservierungsmittel umfassen Alkylparabene, wie Methylparaben und Propylparaben, Benzoesäure, Sorbinsäure, Chlorcresol, Chlorhexidin oder dgl. Wenn ein Konservierungsmittel verwendet wird, wird es allgemein in normalen Mengen, gewöhnlich in einem Bereich zwischen etwa 0,01 und 1,0 %, gewöhnlich in der Größenordnung von 0,1 Gew.-%, verwendet.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch ein Antioxidationsmittel enthalten, das mit den anderen Bestandteilen verträglich ist und physiologisch und für die nasale Anwendung unbedenklich und unter den pH-Bedingungen stabil ist. Repräsentative Antioxidantien umfassen u. a. Ascorbin-

säure, Natriumbisulfit, butyliertes Hydroxyanisol, butylierte Hydroxytoluole und dgl. Eine erhebliche Zahl von Antioxidationsmitteln haben weite Verwendung in Nahrungsmitteln gefunden, und jedes von diesen anerkannten Antioxidationsmitteln, welches die Erfordernisse erfüllt, wie sie im vorstehenden genannt wurden, kann verwendet werden. Wenn ein Antioxidationsmittel verwendet wird in der erfindungsgemäßen Zubereitung, ist es gewöhnlich in einer Menge zwischen etwa 0,001 und 1,0 Gew.-%, allgemein in der Größenordnung von 0,01 bis 0,1 Gew.-% verwendbar.

Zahllose Aromastoffe, Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel sind an sich bekannt, sowohl in der pharmazeutischen Industrie, wie in der Nahrungsmittelindustrie, und jeder von diesen Stoffen, die die angegebenen Erfordernisse der physiologis'chen Unbedenklichkeit und Stabilität bei den pH-Bereichen der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfüllen, wenn sie verträglich mit den anderen Bestandteilen sind, können leicht verwendet werden.

In den folgenden Beispielen ist das verwendete Nikotin reines natürliches Nikotin als Base oder als Salz davon. Das verwendete Wasser kann destillisiert oder entionisiert sein. Die Viskosität der Lösungen und Emulsionen wird bei Raumtemperatur mit einem Rotations-Viskometer Brookfield bestimmt und wirdyW (Centipoise) bei 12 U/min wiedergegeben. Das Volumen der fertigen Lösung, die in die nicht-stationären Dosierungsbehälter eingefüllt werden, wird derart berechnet, daß die Nikotindosis wie im Beispiel angegeben erzielt wird. Bei den Behältern für mehrfache Dosiseinheiten ist der Halsteil derart, daß die Nikotindosis, die verabreicht wird, der in den Beispielen genannten Dosis entspricht. Das Gesamtvolumen der in den Behältern für mehrere Dosiseinheiten eingefüllten Lösung beträgt etwa zwei Drittel des Volumens.

Die folgenden Präparationen und Beispiele sind lediglich als Beispiel angegeben und nicht als beschränkend aufzufassen.

Beispiel 1

Nikotin 10 g

Natriumdihydrogenphosphat NaH^PO-.H^O 10 g Hydroxypropylmethylcellulose

(Methocel E4M, TM) 20 g

Salzsäure auf pH 4

Wasser auf . 1000 cm

3
Das Nikotin wird in 500 cm Wasser zusammen mit dem Phosphatdas als Puffer wirkt, gelöst. Der pH-Wert wird mit 5n-Salzsäurelösung eingestellt.

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in 300 cm Wasser bei etwa 60°C dispergiert.

Die Nikotinlösung wird unter Rühren zur warmen Celluloseaufschlämmung gegeben, das Gemisch abkühlen gelassen und das Volumen mit Wasser auf 1000 cm aufgefüllt. Die Viskosität der Lösung beträgt, wie gefunden wurde, etwa 3900 cP.

Die Lösung wird in verfügbaren Einzeldosierungseinheiten oder Behälter für mehrere Dosierungseinheiten eingefüllt, die eine gegebene Dosis von entweder 1 mg oder 0,5 mg Nikotin abgeben.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch die Menge Nikotin durch 40 g ersetzt, und die Menge von Phosphat durch 20 g und der pH-Wert auf 6 eingestellt.

Zur Zubereitung werden 80 mg Menthol als Aromamittel sowie 1 g Ascorbinsäure als Antioxidationsmittel und 1 g Methyl-p-hydroxybenzoat als Konservierungsmittel zugegeben.

Die Viskosität beträgt, wie gefunden wurde, 3800 cP. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 abgefüllt, so daß eine gegebene Dosis entweder 4 mg oder 2 mg Nikotin beträgt.

Beispiel

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch die Menge Nikotin durch 50 g und die Menge Phosphat durch 30 g ersetzt.

Zu der Zubereitung wird 1 g Pfefferminzöl zugegeben. Die Viskosität beträgt, wie gefunden wurde, etwa 3900 cP. Die Lösung wird wie im Beispiel 1 abgefüllt, so daß eine gegebene Dosis entweder 5 mg oder 2,5 mg Nikotin beträgt.

Beispiel

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch die Menge Nikotin durch 100 g ersetzt, das Phosphat weggelassen und der pH-Wert auf 2 eingestellt.

Zu der Zubereitung werden 1 g Wintergrünöl und 0,1 g

butyliertes Hydroxyanisol zugegeben. Die Viskosität betrug, wie gefunden wurde, 3600 cP. Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 abgefüllt, so daß die gegebene Dosis 5 mg Nikotin beträgt.

Beispi el

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch die Nikotinmenge durch 20 g ersetzt und das Natriumdihydrogenphosphat durch 10 g Natriummonohydrogenphosphat, Na₃HPO₄, 2H₂O ersetzt.

Die Viskosität wird mit 3900 cP gefunden.

Die Lösung wird gemäß Beispiel 1 abgefüllt, so daß die gegebene Dosis entweder 2 mg oder 1 mg Nikotin beträgt.

Beispiel

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird kein Phosphat zugegeben. Die Viskosität wird mit etwa 4000 cP gefunden. Die Lösung wurde gemäß Beispiel 5 abgefüllt.

Beispiel

Es wurde die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch kein Phosphat zugesetzt und der pH-Wert auf etwa 5 eingestellt und als Antioxidationsmittel 1 g Natriumbisulfit,als Konservierungsmittel 1 g Natriumbenzoat und als Aromastoff 1 g Vanille zugesetzt.

Die Viskosität wurde mit etwa 4000 cP gemessen. Die Lösung wurde gemäß Beispiel 5 abgefüllt.

Beispiel 8

Es wurde die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch die Menge Hydroxypropylmethylcellulose durch 22 g ersetzt.

Die Viskosität der Lösung betrug etwa 5900 cP. Die Lösung wurde gemäß Beispiel 1 abgefüllt.

Beispiel 9

Die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde die Menge Hydroxypropylmethylcellulose durch 18 g ersetzt.

Die Viskosität betrug etwa 3000 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 1 abgefüllt.

BeispieliO

Es wurde die Verfahrensweise des Beispiels 1 wiederholt, jedoch wurde die Menge Hydroxypropylmethylcellulose durch 16 g ersetzt.

Die Viskosität betrug etwa 1900 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 1 abgefüllt.

Beispiel 11

Die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt,

• ι

jedoch wurde die Menge Hydroxypropylmethylcellulose durch 14 g ersetzt.

Die Viskosität betrug etwa 1200 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 1 abgefüllt.

Beispiel 12

Es wurde die Verfahrensweise des Beispiels 1 wiederholt, jedoch wurde die Hydroxypropylmethylcellulose durch 20 g Hydroxypropylcellulose (Klucel MF, TM) ersetzt.

Die Viskosität wurde mit etwa 4200 cP gemessen. Die Lösung wurde gemäß Beispiel 1 abgefüllt.

Beispiel 13

Es wurde die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1 wiederholt, jedoch die Hydroxypropylmethylcellulose ersetzt durch 15g Poly-(ethylenoxid) (Polyox WSR-301, TM).

Die Viskosität betrug etwa 3200 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 1 abgefüllt.

10	g
5	g
20	g
5	g
1000	cm

Beispiel 14

Nikotin

Natriumdihydrogenphosphat NaH₃PO.* H^O Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose
(Avicel RC 591, TM)
Sorbinsäure
Salzsäure auf pH 6
Wasser auf

Avicel RC 591, TM wird in 800 cm Wasser dispergiert. Die Dispersion wurde in einer Kolloidmühle vom Typ Collovelox gemahlen. In der Dispersion ist das Nikotin zusammen mit dem Phosphat gelöst, das als Puffer wirkt, und die Sorbinsäure wirkt als Konservierungsmittel.

Der pH-Wert ist auf 6 mit 5n Salzsäure eingestellt, und das Volumen wird mit Wasser auf 1000 cm aufgefüllt.

Die Viskosität der erhaltenen Lösung hatte, wie gefunden wurde, etwa 2000 cP.

Die Lösung wurde abgefüllt in Einzeldosierungseinheiten oder Behälter für mehrere Dosierungseinheiten, die eine vorgegebene Dosierungseinheit von entweder 1 mg oder 0,5 mg Nikotin abgeben.

20	g
20	g
21	g
1000	cm

Beispiel 15

Nikotin

Natriumhydrogenphosphat NaH-PO .· H₃O

Natriumcarboxymethylcellulose (Cellugel 3000, TM) Salzsäure auf pH 4 Wasser auf

Das. Nikotin wird in 900 cm Wasser zusammen mit dem Phosphat gelöst, das als Puffer wirkt. Die Natriumcarboxymethylcellulose wird zugegeben und unter Rühren gelöst. Der pH-Wert auf etwa 4 mit 5n-Salzsäure eingestellt.

Das Volumen auf 1000 cm mit Wasser aufgefüllt. Die Viskosität beträgt etwa 1800 cP.

Die Lösung wird in Einzeldosierungseinheiten oder Behälter für mehrere Dosierungseinheiten abgefüllt, die eine vorgegebene Dosierungseinheit von etwa 2 mg oder 1 mg Nikotin abgeben.

Beispiel 16

Das Verfahren gemäß Beispiel 15 wird wiederholt, jedoch wird die Natriumcarboxymethylcellulose durch 30 mg Methylcellulose (Methocel A4M, TM) ersetzt.

Die Viskosität wurde mit etwa 4500 cP gemessen. Die Lösung wird wie im Beispiel 15 abgefüllt.

Vd

Beispiel 17

Das Verfahren von Beispiel 15 wurde wiederholt, jedoch die Natriumcarboxymethylcellulose durch 15g Hydroxyethylcellulose (Cellosize QP 4400, TM) ersetzt.

Die Viskosität betrug etwa 3500 cP.

Die Lösung wurde wie im Beispiel 15 abgefüllt.

Beispiel 18

20	g
15	g
20	g
1000	cm

Nikotin

Weinsäure (natürlich)

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M, TM)

Wasser auf

Das Nikotin wird in 500 cm Wasser zusammen mit der Weinsäure gelöst.

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in etwa 300 cm Wasser bei etwa 60°C gelöst. Die Nikotinlösung wird unter Rühren zur waremen Celluloseaufschlämmung zugegeben und das Gemisch wird abkühlen gelassen.

Das Volumen wird mit Wasser auf 1000 cm aufgefüllt. Der

pH-Wert der Lösung betrug etwa 4.

Die Viskosität der Lösung betrug etwa 3900 cP.

Die Lösung wird in Einzeldosierungseinheiten oder Behälter für mehrere Dosiseinheiten von entweder 2 mg oder 1 mg Nikotin abgegeben.

- 30 -

Beispiel 19

Das Verfahren gemäß Beispiel 18 wird wiederholt, jedoch die Weinsäure durch 12,3 g Bernsteinsäure ersetzt.

Der pH-Wert betrug etwa 5.

Die Viskosität betrug etwa 3800 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt.

Beispiel 20

Das Verfahren gemäß Beispiel 18 wird wiederholt, jedoch die Weinsäure durch 26,3 g Milchsäure (90 %) ersetzt.

Der pH-Wert betrug etwa 4.

Die Viskosität betrug etwa 3900 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt.

Beispiel 21

Das Verfahren gemäß Beispiel 18 wird wiederholt, jedoch die Weinsäure durch 12,9 g Zitronensäure ersetzt. Der pH-Wert wurde mit etwa 5 gefunden.

Die Viskosität betrug etwa 3800 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt.

-H-

r\

Beispiel 22

Das Verfahren gemäß Beispiel 18 wurde wiederholt, jedoch die Menge Weinsäure durch 25 g ersetzt.

Der pH-Wert wurde mit 5n-Natronlauge auf 4 eingestellt/ was heißt, daß in der Lösung etwa 10 g der Weinsäure als Puffer wirkten.

Die Viskosität betrug etwa 3900 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt.

Beispiel 23

Das Verfahren gemäß Beispiel 18 wurde wiederholt/ jedoch die Weinsäure durch 32.3 g Bernsteinsäure ersetzt.

Der pH-Wert wurde auf etwa 5 mit 5n-Natronlauge eingestellt, was bedeutet, daß in derLösung etwa 20 g Bernsteinsäure als Puffer wirkten.

Die Viskosität wurde mit etwa 3800 cP gemessen. Die Lösung wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt.

Beispiel 2 4

Die Verfahrensweise gemäß Beispiel 18 wurde wiederholt, jedoch die Weinsäure durch 56,3 g Milchsäure (90 %) ersetzt.

Der pH-Wert wurde auf etwa 4 mit 5n-Natronlauge eingestellt, was bedeutet, daß in der Lösung etwa 30 g

Milchsäure den Puffer darstellen. Die Viskosität betrug etwa 3900 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt. Beispiel 25

Das Verfahren gemäß Beispiel 18 wurde wiederholt, jedoch die Weinsäure durch 42,9 g Zitronensäure ersetzt.

Der pH-Wert wird auf etwa 5 mit 5n-Natronlauge eingestellt, was bedeutet, daß in der Lösung etwa 30 g Zitronensäure als Puffer wirken.

Die Viskosität betrug etwa 3800 cP.

Die Lösung .wurde gemäß Beispiel 18 abgefüllt.

Beispiel 26

Nikotinhydrogen-(+)-tartrat,

C₁₀H_{1 4}N₂ (C₄H₅O₆) f 2H₂O

(entsprechend 20 g Nikotinbase) 61,44 g

Hydroxypropylmethylcellulose
(Methocel E4M., TM) 20 g

Wasser auf 1000 cm

Das Nikotinsalz wird in 500 cm Wasser gelöst.

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in 300 cm Wasser von etwa 60⁰C gelöst. Die Nikotinlösung wird unter Rühren zur

warmen CeIluloseaufschlämmung gefügt, das Gemisch abkühlen

3 gelassen und das Volumen mit Wasser auf 1000 cm aufgefüllt.

Der pH-Wert der Lösung betrug etwa 3 und die Viskosität 3700 cP.

Die Lösung wurde in einzelne Dosierungseinheiten oder Behälter mit mehreren Dosierungseinhexten abgefüllt, wobei eine Dosierungseinheit von entweder 2 mg oder 1 mg Nikotin erhalten wurde.

Beispiel 27

Das Verfahren gemäß Beispiel 26 wird wiederholt, aber das Nikotinhydrogen-(+)-tartrat durch 42,96 g Nikotin-(+)-tartrat ersetzt (C. H. .N«, C₄H₆Og- 2H₂O), entsprechend 20 g Nikotinbase.

Der pH-Wert der Lösung wird auf etwa 4 mit Weinsäure eingestellt. Die Viskosität betrug etwa 3900 cP.

Die Lösung wurde wie im Beispiel 26 abgefüllt.

Beispiel 28

Das Verfahren gemäß Beispiel 26 wurde wiederholt, aber das Nikotinhydrogen-(+)-tartrat durch 24,5 g Nikotinhydrochlorid, C₁₀H₁₄N₂* HCL, ersetzt, entsprechend 20 g Nikotinbase.

Der pH-Wert der Lösung wurde auf etwa 4 mit 5n-Salzsäure eingestellt.

Die Viskosität betrug etwa 3900 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 26 abgefüllt.

-V-

Beispiel 29

Das Verfahren gemäß Beispiel 26 wurde wiederholt, aber das Nikotinhydrogen-(+)-tartrat durch 29 g Nikotindihydrochlorid, C₁₀H₁₄N₃, 2HCl, ersetzt, entsprechend 20 g Nikotinbase.

Der pH-Wert der Lösung betrug etwa 3. Die Viskosität betrug etwa 3700 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 26 abgefüllt.

Beispiel 30

Das Verfahren gemäß Beispiel 26 wurde wiederholt, aber das Nikotinhydrogen-(+)-tartrat ersetzt durch 52,1 g Nikotinsulfat (C₁₀H₁4N₃)₂, H₃SO₄, entsprechend 20 g Nikotinbase.

Der pH-Wert der Lösung betrug etwa

Die Viskosität betrug etwa 3700 cP.

Die Lösung wurde gemäß Beispiel 26 abgefüllt.

Beispiel 31

( Nicotin	A. <	Natr iumd ihydrogenphos phat	20 g
		NaH₂PO₄, H₂O
	Salzsäure auf pH 4	15 g
	Wasser auf
	Petrolatum	785 g
B. *	Weißwachs	42,5 g
	Lanolinanhydrid	30 g
	Sorbitansesquioleat (Arlacel 83, TM)	22,5 g
Mineralöl	20 g
100 g

Die Mischung A wurde gemischt und die erhaltene Lösung auf etwa 70 C erhitzt. B wurde geschmolzen und bei etwa 70°C vermischt. B wurde dann zu A unter beständigem Rühren und Abkühlen auf Raumtemperatur zugegeben.

Die Viskosität der erhaltenen Wasser-in-öl-Emulsion wurde mit etwa 1400 cP gefunden. Die Emulsion wurde in einzelne Dosierungseinheiten oder Behälter für mehrere Dosierungseinheiten abgefüllt, die eine Dosierungseinheit von entweder 2 mg oder 1 mg Nikotin abgaben.

Beispiel 32

Nicotin 20 g

Weinsäure 25 g Natriumhydroxid auf pH 4

Propylenglykol 10 g

Sorbitol 70 % 40 g

Wasser auf 710 g

Mineralöl 170 g

Isopropylmyristat 50 g

B. < Weißwachs 10 g Polyoxyethylensorbitantrioleat

(Tween 85, TM) 30 g

Sorbitansesquioleat (Arlacel 83, TM) 30 g

A wird gemischt und der pH-Wert der Lösung, die erhalten wurde, wird auf etwa 4 mit 5n-Natronlauge eingestellt, was bedeutet, daß in der Lösung etwa 10 g Weinsäure einen Puffer darstellt. Die Lösung wird auf 70°C erhitzt. B wird geschmolzen und auf 70 C erwärmt. B wird dann zu A unter beständigem Rühren zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt.

Die Viskosität der erhaltenen Öl-in-Wasser-Emulsion wurde mit 2200 cP gemessen.

Die Emulsion wurde in einzelne Dosierungseinheiten oder Behälter für mehrere Dosierungseinheiten abgefüllt, die eine Dosierungseinheit von etwa 2 mg oder 1 mg Nikotin abgeben.

*q -

4*3,

10	g
10	g
100	g
17	g
1	g
0	,6 g
1000	cm

Bei spiel 33

Nicotin

Weinsäure (natürlich) Polyethylenglykol 4000

Hydroxyethylcellulose (Cellosize QP 4400)

Sorbinsäure

Aromastoffgemisch Wasser auf

pH auf 5 mit Natriumhydroxid

Das Nikotin wird in 500 cm Wasser zusammen mit der Weinsäure gelöst.

Die Hydroxyethylcellulose wird in 300 cm Wasser bei etwa 60 C gemischt. Die Nikotinlösung wird unter Lösung zur warmen Celluloseaufschlämmung gemischt und das Gemisch abkühlen gelassen.

Die Verabreichung einer Zubereitung gemäß der Erfindung :an einen Benutzer als Ersatzstoff für Tabakrauchen umfaßt die Stufe der Anwendung einer Zubereitung gemäß der Erfindung auf die Nasenschleimhaut in der Nasenhöhle des Benutzers. Der Benutzer hält lediglich den Kopf in aufrechter Stellung, was gegenüber einer nach hinten geneigten Stellung bevorzugt ist, um den unnötigen Eintritt der Zubereitung in die Mundhöhle durch den rückwärtigen Nasendurchgang zu vermeiden. Während Druck auf die mit Druck zu beaufschlagende Kammer eines Behälters mit Dosierungseinheiten, in dem die erfindungsgemäße Zubereitung enthalten ist, ausgeübt wird, vorzugsweise auf den Hals, der in die Nase eingeführt wird, wird die Dosierungseinheit zweckmäßig in den Nasenweg ausgedrückt und in Kontakt mit der Nasenschleimhaut gebracht. Wenn die Zubereitung derart abgepackt ist, ist der Behälter für Dosierungs-

-H-

einheiten gewöhnlich anfangs geschlossen durch eine kleine Kunststoff-Anhangskappe, die vor der Verabreichung entfernt werden muß, wie dies gewöhnlich der Fall ist. Wenn die erfindungsgemäße Zubereitung in einem Behälter mit mehreren Dosierungseinheiten abgepackt ist, wobei der Hals eine Verteilvorrichtung für eine Dosierungseinheit enthält, wird die gleiche Verfahrensweise durchgeführt. Natürlich können auch andere Verabreichungswege nutzbar gemacht werden, wie die Verwendung eines Tropfers, einer Spritze oder dgl., jedoch ist die Verabreichung in einem Behälter für Dosierungseinheiten gemäß der vorhergehenden Beschreibung eine bevorzugte Art der Abfüllung und Arbeitsweise gemäß der Erfindung. Nachdem eine kurze Zeit gewartet worden ist, im allgemeinen weniger als 10 min, steigt der Nikotingehalt im Blut des Benutzers erheblich an und wird nach Verabreichung einer Dosierungseinheit von 2 mg Nikotin einen Stand zwischen 10 und 20 ng erreichen, was etwa äquivalent den Gehalten im Blut ist, wie sie nach "dem Rauchen einer normalen Zigarette erhalten werden (vgl. 0. Fernö in World Smoking & Health, Bd. 5 (1980), Seite 24-29). Schwere Raucher oder süchtige Raucher haben das Gefühl der Raucherbefriedigung beim Verabreichen einer erfindungsgemäßen Zubereitung, und die Verabreichung an Gebraucher, die eine solche Verabreichung benötigen oder diese wünschen, wird leicht durchgeführt, selbst wenn es sich um Träger von Gebissen handelt.

Bei einer Verfahrensweise nach der Verabreichungsmethode nach der Erfindung können alle beispielsweise genannten Zubereitungen verwendet werden. Sie werden gut toleriert, insbesondere bei niedrigen pH-Wertbereichen und insbesondere wenn ein Puffer vorhanden ist, sogar bei höheren pH-Werten. Die Viskosität hält die Zubereitung in Kontakt mit der Nasenschleimhaut für eine angemessene Absorptionszeit.

Repräsentative Tests bei schweren oder gewohnheitsmäßigen Rauchern wurden durchgeführt unter Verwendung von Zubereitungen gemäß den vorstehenden Beispielen.

Bei einem derartigen Test bei gelegentlichen Zigarrenrauchern unter Verwendung von Zubereitungen der vorstehenden Beispiele-, nämlich von Beispielen 5 und 6, wurden die folgenden Blutgehalte nach der Verabreichung der auf die Nasenschleimhäute der beiden Versuchspersonen entsprechend einer einzelnen Dosierungseinheit von 2 mg Nikotin (0,1 ml) erhalten.

Zeit (min) nach Verab reichung	Nikotingehalt (ng/ml) im Blut bei 2 mg Nikotin gemäß Beispiel 6 Beispiel 5 Versuchsperson 1 Versuchsperson 2	1,3
1	1,0	2,4
2,5	7,3	4,1
5	16,0	8,5
7,5	14,7	15,8
10	14,4	13,1
15	11,1	10,3
20	9,8	7,7
30	7,3	6,1
45	7,2	4,9
60	5,8

Die Nikotingehalte im Blut vor Beginn des Versuchs betrugen weniger als 1 ng/ml bei beiden Versuchspersonen.

Wie sich aus den Zahlen der Tabelle ergibt, wird innerhalb 5 und 10 min ein wirksamer Nikotingehalt im Blut von etwa 16 ng/ml erzielt, wobei die Gehalte beider Versuchspersonen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen tatsächlich Nikotingehalte im Blut erzeugen, die etwa denjenigen gleichwertig sind, die beim Rauchen einer normalen

Zigarette erhalten werden. In beiden Fällen erfuhren die Versuchspersonen nicht nur die erhöhten Nikotingehalte im Blut, sondern fanden es auch möglich, während längerer Zeit nach der Verabreichung dem Rauchen zu entsagen.

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Claims

Patentansprüche

1. Tabakrauchersatzzubereitung zur Verabreichung direkt in die Nase, hauptsächlich bestehend aus einer wässrigen Lösung von Nikotin oder von einem physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalz von Nikotin mit

einem pH-Wert von 2 bis 6, die 10 bis 0,5 Gew.-% Nikotinberechnet als freie Base, enthält, sowie ferner enthaltend ein nasenverträgliches Verdickungsmittel mit einer Viskosität von nicht weniger als 100 Centipoise sowie gegebenenfalls enthaltend einen weiteren Bestandteil, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus nasenverträglichen Puffern, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Aromastoffen und Antioxidationsmittel.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen nasenverträglichen Puffer mit einer
Pufferwirkung im Bereich der pH-Werte 2 bis 6, vorzugsweise 4 bis 6, enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 1, vorzugsweise 4 bis 2 Gew.-% Nikotin enthält.

4. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Verdickungsmittel enthält, das ein natürliches oder synthetisches Polymerisat
ist.

5. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine ölige Substanz enthält,
die aus der ölphase einer Emulsion, gegebenenfalls

in Kombination mit einem Emulgiermittel besteht.

6. Zubereitung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Viskosität von 1000 bis 6000, vorzugsweise 3000 bis. 4000 Centipoise, hat.

7. Zubereitung nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus hauptsächlich

0,05 bis 0,5, vorzugsweise 0,1 bis 0,3 cm einer wässrigen Lösung von Nikotin oder einem physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalz von Nikotin mit einem pH-Wert von 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 5, in Form einer Dosierungseinheit besteht, die 0,5 bis 5 mg je Dosierungseinheit, insbesondere 1 bis 4 mg, Nikotin je Dosierungseinheit abgibt.

8. Zubereitung nach den vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in'Dosierungseinheiten vorliegt, die sich in einem nichtortsgebundenen Kunststoffbehälter mit einem Hals befinden, welcher in ein Nasenloch einführbar ist und ein begrenztes Volumen aufweist, das sich in Nachbarschaft einer Ausstoßöffnung befindet, wobei der Behälter weiterhin aus einer zusammendrückbaren Kammer mit relativ größerem Volumen besteht, das in Verbindung mit dem Halsteil steht, wobei die Zubereitung sich in dem Halsteil befindet und eine ausreichende Viskosität hat, um hierin bis zum Gebrauch zu verbleiben.

9. Zubereitung nach Anspruch 8, dadurch, gekennzeichnet, daß der Behälterhals, der in ein Nasenloch eingeführt werden kann, so dimensioniert ist, daß er eine Dosierungseinheit enthält und daß ein Behälter in Form einer zusammendrückbaren Flasche, die die relativ größere druckbeaufschlagte Kammer darstellt, wobei der die Dosierungseinheit enthaltende Hals den Teil eines Behälters für mehrere Dosierungseinheiten darstellt, vorliegt.