JPS59135878A - 鼻投与用喫煙代替物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

喫煙とＲ康についてのコー　、ニス、す〜ジョンジエネ
ラルズ１９ノ９レポート（ＵＳ　ｓｕｒｇｅｏｎＣ１ｅ
ｎｅｒａｌ’ｓ　ｒｅｐｏｒｔ　）には、米国のみで約
３５０　、０００名の死亡が１部年紙巻きたけこ喫煙に
関連する疾病により生じていると見積もられている。事
実、過、　　度の喫煙は今一や全世胃で＋、要な健ｌ東
問題の１９と認識されている。従って、ヘビ〜スモーカ
ーがなしつる菫も自利なことは、喫煙ｌｒ減Ｅ）　１．
、またばｙｆましくは見金にやめることであろ１、シか
しながら、経験は、大多数の喫煙者がこれはイ１ヌめで
困傭と認め−Ｃいること娶示し２ている。この困難さは
−＼ビースモーカ〜がたはこの煙中の危険な因子の１つ
であると考えられている二−コチンに依イｖ：　ｌ、て
いるという事実から生じろことが一般に受は文才ｔ　ｃ
）　ｉじ（いる。しかしながら、最も車、要な危険因子
は、／ことえは一酸化炭素、タール生成物、アル・？ヒ
ト類およびＨ酸のようなたばこの燃焼の間に形成ずイ）
′（勿賀である。 喫煙ン減少させる１つの方法は、もちろん、喫煙以外の
形または様式でニコチンを提供することであろう。この
１」的に使用できる人手［７っるたばこ製品、たとえば
噛みたはこおよび嗅ぎたばとがあり、後者物置は林およ
びＬ１腔経路を経て投与［２うる。しかしながらこの型
のたばこ製品は、たとえば瘤のような可読効果な１〜で
はなくて、２そしてｔ（：公的によ〈受ｔ〕入れられて
はいない。よ１７低い有得性でそしてより社会的に蛍は
入れられる様式で二：１チンケ提供する上記目的をかな
える１つの既に存在し−Ｃいる製品は、ニニコチンチュ
ーインガムである。ニコチン含有チューインガムはυＦ
規ではない。米国肋許第８６５，０２６号および第９４
０＋５２１号は、この線に沿った古い時代の努７Ｊの１
＋１１である。しかしながら、よｌ）最近、米国ｌ持許
第３，８７７，４６８号、第３．９０１．２４８号およ
び第３．８４５，２１７号が現れ、そしてそれら６つの
特許の饅背の製品は今や国際的規模で商品化されている
。−それら製品は、ガム基剤中に、好ま１、　＜は唾液
の、ｌ−４ケその正常な生理学的Ｐｌ（以にに維持する
緩雨化剤と一緒で、ニコチン含有カチオン交換樹脂向合
体を組合せろ。それら組成物はかなりの成功を得たが、
シ、かじ、もちろん、彼等の通常の喫煙習慣χニコチン
含有チュー　インガムに置換すること？採用しえない′
１π習喫煙者があり、そして少くとも部分的に、本発明
が指向するそ゛れら習慣的喫煙者がある。本発明が特に
指向する他の群の１梁煙者は義歯７有する者、およびチ
ューインガム代替物が適当でない者である。 ここに記載したチューインガム代替物と均等または同じ
ほど有効な他の喫煙代替物ケ見出すのは特に困難である
ようであり、そｌ〜て使用者の１」中に噴霧するのに適
合するギルｒ−マイスター（Ｇｉｌｄｅｒｍｅｉｓｔｅ
ｒ　）　’ｆ：たはスミス（Ｓｍｘｔｈ　）の英国特許
第１，５２８，３９１号または第２．０３０，８６２号
のエアロデル組成物は殆んどこの問題に対゛ｊ−ζ）回
答にならず、そし７て事実上１９６７年はどσ〕初期に
なされた示唆の単な４）特定の延長であるらしい〔バー
　クスハイマ−（Ａ、　Ｈｅｒｘｌｌｅｉｍｅｒ　）等
、ランセットＬａｎｃｅｔ　）　１９６７、［７５４〜
７５５）。 ニコチンの他の組成物が各種のｌ］的で示唆されている
。たとえば、ハッチンソン（Ｈｕｔｃｈｉ丁１１’ｆＯ
ｒ＋）専は、米国特許第５，８７０，７９４号においで
、ある種の情緒疾病の治療のためのある種のニコチン組
成物の使用乞示唆１−ている。しかし７ながら、ハツチ
ンソン等は、本発明の目的の達成のために適当などのよ
うな組成物も全く示唆しておらず、彼等はここに言土れ
る投ｑの様式も示唆ｌ−でぃない。 ユニレバー（Ｕｒ＋１ｌｅｖｅｒ　）は、１９７４年１
Ｕ月１０１４に発行されたドイツ公開公報第２，３１３
，９９６号中において、ある柚の水溶性で容易に吸収さ
れる嗅剤粉木およびそ才１らの製造法ケ開示（〜てい゛
るが、それらは固体の水溶性吸着剤と組合され／こたば
こ香気の抽出物のみを含んでいる。そ−のような嗅剤代
替物は、おそらく、歯、指等乞変色させる傾向はより少
ないが、ここで青嵐される問題に関する限り伺も貢献ぜ
ず、そして確かにそれに関する社会的に受は人ｉ１もれ
る浴液を示唆していない ニコチンを投与する１つの社会的および毒物学的に受は
入れられる）５法は、嗅剤の社会的に受げ入ね

【二）れ
ない…１で悩まない方法および形で群、腔内にそれケ面
接投与する方法によるものであろう。 し２かしながら、本発明以前にはその線に沿った溶液は
育在せず、そして我々の知識の及ぶ限りでは従来（”Ｊ
も示唆されていブよい。いくつかの理由および予想は、
そのような溶液に反対する。それらの中には、ニコチン
は非常に強い味および臭気乞イＪするという」ｌ夾があ
り、そ−の理由で、ニコチンケ算腔内に面接通用するこ
とは、先験的に実行すり態とは思われなかった。嗅剤の
場合、ニコチンは、／ζはこの基質中に合体しており、
鼻粘膜との接触に際しそれからゆっくり放出され４）こ
とが理解されろであろう。この放出、そして従って牛た
、面直中へび）ニコチンの吸収は、吸収がＰｌ（および
吸収の速度Ｙ増加′するために倣イ１１１に磨砕した嗅
へ４こ＆、Ｉこゲ、たとえばカリまたは石灰のような物
質ゲｔ（む添加剤と混合することにより、事実Ｌ７ばし
ばｌ、Ｊ進されるのに充分に、ゆろマ・かである。もし
も２−コチンがぞれ自体で連粘瞭に内接投与され４）な
らば、それはもちろん嗅剤中に存在するたばこ基質を随
伴ぜず、従ってＰＨヒ昇酸成分４１．在１−２ない嗅剤
における如きニコチンのゆるやかな放出および吸収を特
徴と１〜ないであろう。もしもｒｔｌｆ＋かが本発明に
先立って、水溶液または他のものの形でニコチン馨鼻粘
膜に直接投与することを試みたとしたならば、それは極
めて強い味および臭気、なかんずくそれによりもたらさ
れる強い局所感覚があり、それは嗅剤の受は入れらＩ’
Ｌ　７１；）代捧物、あるいはそれが本発明の目的であ
る喫煙の躬、に投−ｌジシつる代替′吻の開発への接近
策χ悪く運命づけるであろう。 本発明に先立って、もしも誰かがかつてそれ乞考えたと
したブよらば、嗅剤の線にヒ１）つて進む喫煙代替物へ
の接近策は、嗅剤の全体として社会的非受答性ばかりで
なくよだその社会的非受答性と全く離れて嗅剤それ自体
がどのような形でもたげこの使用者の間に普遍的でない
という事実の故に疑いなく失敗ケ予定さＡ１ていたよう
に思われる。 し、かし７ながら、今や篤りべきことには、喫煙の代替
物ケ提供゛する間亀は、ある限定された限界のニコチン
含１−１ある限定されたＰＨ限界およびある他のｌ侍敞
乞有するニコチン水溶液の形におけろ鼻粘ｊ［体への直
接適用のための喫煙代替物の提供および使用により解決
しうることが見出され、それは；−コチン水溶液および
治療方法を組合せるとき、患者の満足のために必要なニ
コチンおよび社会的に受は入れし）れる投ｔ−ｉ様式は
かりでｊよくまたニコチン溶（′イ（がが、に投与され
る患者の部分に充分な耐性？提供す４）。従って、艮り
存在し７でいた喫煙の問題に対する新らしいそして１４
を安ノ工Ｊψｒ決が兄出され、そして本発明の組成物お
よび方法により提供される。 躬、への直接適用のための喫煙代替組成物は、２から６
までのＰｔｌ値Ｙ有し、遊離塩基として削げドアて１０
から０，５％ｗ／’ｖのニコチン馨含角し、峙に受答し
つる濃化剤を含有し、そ■て１ｊＴ　ｌ　ｌ・、・チボ
アズ（ｃ　ｐ　）より低く７ヨい粘）ｕ　’＆　ｆｉし
、そＬ／Ｃ１ｉｊｉ意にまた鼻に受容しうろバッファー
、乳化剤、防腐剤、賦香剤および抗酸化剤からなる群か
ら選択される他の成分χ含有してもよいニコチンまたは
その生理学的に受容しうる酸付加塩の水溶液から基本的
になる。患者の喫煙に対する欲望乞減少させる方法は、
上記に示Ｌ７た喫煙代替組成物乞患者に投与する手段か
らなる１、 本発明の目的 本発明の目的は、鼻粘膜に直接投与しうろ７Ｉ「規な喫
煙代替物乞提供することにある。他の目的は、水↑’ｔ
ニコチン官有溶液の形におけろ七のような喫煙代替物ｌ
・提供することにある。本発明の他の目的は、個々にま
たは組合ぜにおいて、ニコチン含量、Ｐｈ３粘度および
容量のある規定された特徴乞南するそのようなニコチン
含有水浴液をＩｕ＋ｉ供することにあり、それによって
それケ必要としまたは喫煙詩慣ケ破ること乞９ノんでい
る患者の治療における便用のだめの新規な杯投与（契煙
代替組成物ケ提供することにある。更に本発明の伺加的
目的は、獅−通路中へのニコチンの水浴液の直接投与ゲ
含む患者に対１〜ニコナンヶ喫煙代替物として投与する
方法ケ提供することにある。本発明の他の目的は、以俊
開示が進行するにつれて明らかとなり、ぞ［７て本発明
の史に他の目的はこの技術分野において熟練している−
６には明らかであろう。 本発明の概−安 １翫′皮において、本発明は次のもの袈包含する：２か
ら６までのＰ１１値ゲ有１〜、遊醍塩基とし７で計算し
て１０から０．５％ｗ／’ｖまでのニコチンを７（崩し
、ハ、に受容しうる祷化剤乞含有し、そしてＩＯ［Ｊセ
ンチホアズ（ｃｐ）より低くない粘度ゲ有し、−そ“１
〜て睡７ム（にまた鼻に受答しうるバツフ−ア　、乳化
剤、防腐剤、賦香剤および抗酸化剤から？、Ｃる群から
選択される他の成分乞含有してもよいニコチンまたはそ
の生理学的に受容（２うる酸伺加塩の水溶液から基本的
になる、鼻への直接適用のための喫煙代替組成物。 本発明の特異な態様は、０．０５から０．５ｍｆｔでの
ニコチンまたはその生理学的に受容［うろ酸イマ１加塩
の水溶液から基本的になり、２から６までのＰ）１値馨
有し、遊離塩基として計′ｓ、１〜て１０から０．５　
％　ｗ／ｖのニコチンχ含有し、鼻に受容１〜うろ１化
剤乞含有し、そして栄１位用液当り約０．５から５　ｍ
ｇまでのニコチン、特に単位用量二当り１〜４　ｍ９の
ニコチンを放出する用駄単位の形において１［ＪＯｃｐ
より低くない粘度を有し；好ましくは１００　（３ｃｐ
より低くない、を時に約、’）　０００−４０００　ｃ
ｐの粘度ヶ有し；好ましくは１．！（２から６までの範
囲内、好まし７くはＰＨ４から６までの範囲内で緩（ｉ
ｌｓ化効！Ｊ：￥有する鼻に受存しうるバッファーの有
効量を含有する鼻、への直接適用のだめの喫煙代替組成
物に関し：好ま（−＜はそのｍ化剤は鼻に受容しうる火
熱、半合成または合成ポリマーであり；あるいはその濃
化剤は乳剤の油層を構成する鼻に受容しうろ油性物質で
あり；好ましくはそのような組成物はまた乳化剤ケ包含
し；特に６から５までのｐｉｌｉｉｉ　Ｙ有し、；特に
そのような組成物は５から１％ｗ／ｖのニコチンを含有
し：特にそのような組成物は４かも２％＋７Ｊ／Ｖのニ
コチンを含有し；好ましくは０．０５たとえば少くとも
０．１から［１，３ｍｌまでの谷隈を治しぞＬ２て好ま
しくは６０υＯｃｐより高くない粘度７南し：そのよう
な組成物はまた有効量の屏、に受容しうろ防腐剤Ｚ含゛
ＩＪ１−え：そのような組成物はま／こ有効数の鼻に受
容しうる賦香料を含有しえ；そして−そのような組成物
はまた有効量の鼻に受容しうる抗酸化剤ケ含有し２え；
特に単位用り十形におけるものであるそのような組成物
は放出孔および頚部と連絡する比較的大容量の圧力適用
室に隣接する限定されたｈ４Ｊの鼻に挿入しうる碩部乞
有するプラスチック容器中にあり、そして該組成物は該
メロ部中に配：Ｉイされ、そして適用の時まで該位置乞
保持゛Ｊろのに充分な粘度のものであり；あるいは容器
中で単位用量を含イコするのに必安な大きさにｌ−だ鼻
に挿入しうろ谷器頚欠イｊｌ〜、そしてそのしぼり出し
びん容器は比較的大きな用力適用室乞構成１〜、中位用
計１・αはかぐ１〜て多数回用量容器の１部分χ構成す
る。 本発明の他の１．ｌＪ様は、患者の鼻内に１−記に開小
した如き喫煙代替組成物欠設）ｊすｂ１川蒙シ包ａする
、喫煙に対ずろ患者の欲望を・減↓〉させ、それにより
患者が喫煙習慣χ破ろのを助ける［１的でｍ者に喫煙代
替組成物を投り゛する方法に関する。 図面の筒中な記１ｄ（ 図面において： 第１図は、末端が開孔しており、プラスチック成型方法
から集合体で製造されろようなその通常形において本発
明の組成物乞含有するために使用しうる、単位用量プラ
スチック容器のゝ［面図である。 第２図は、第１図の１個の容器の底面図であく）。 第６図は、その末端が閉じられそして本発明の組成物ケ
充填（〜た本発明の組成物ケ含有するために使用しつる
単位用量容器の平面図である、第４図は、第６図の容器
の側面図である第５図は、第６図の容器の末端図である
。 第６図は、キャップＹＪ所に有し、本発明に従う組成物
のｌｉ′４．使用）ｉ乞放出するのに適合している頚ｆ
ｉＢを４ｊずろ、本発明の組成物を含有ず々）ために使
用しうるしぼ９出１．びん容器の平面図である。 第７図は、第６図の容器の上面図である。 第（３図は、第６図の線８〜Ｂに沿って部分的に切断し
た第６図の容器の側面図である。 第９図は、ギャップを取りはずし、部分的に切断し、頚
部に粘着１゛る組成物７示ず第６図の容器の止血図であ
る。 第１１〕図は、ギャップ０を取り除き、部分的に切断い
頚部に粘着ｉ〜た組成物娶示す第６図の容器の側面図で
ある。 第１１図は、本発明の組成物を含有するために使用しつ
る他の型の単位用量容器の平面図である。 図面についての特別の引用 すべてのＭ（要な部分に数字ライ」（〜、そして同じ数
字は全体を通して同じ部分に使用し、異った態様におけ
る同じ要素は１０の因子によって区別−する図面７今や
引用して、第１図は成型方法により製造され、その末端
がその底１１において開孔している〕４キ合体におけろ
単位用量容器を１０で示す。 第２図は、第１図に示した集合体配置から分離しまた単
位用量容器の底図面ケ示す。単位用量容器は１０で示さ
れ、ぞの開孔１氏１１、頚１２および放出孔１３が見ら
れる。それら同じ要素は第６図、第４図および第５図に
おいて見ることができ、学位用量容器１０の圧力室１４
、そしてまた底１１を密封するために使用される熱およ
び圧力封印１５が指示されている。 第６図には多数回用量しぼり出しびん容器である第２の
態様が２０で示され、圧力室２４　、ｌ１２２およびキ
ャップ２６を有する。同じ要素は第７図お、よび第８図
に示され、その後者の図（゛よ圧力室２４の内部の組成
物′Ｃ゛、放出孔２３、ギーＶツフ０２６の内（１１に
対し封印する上昇リプ２７、そして組成物”ｃ′の粘度
および所望の投与量に釣合った直径をイ］する通路２８
乞示す。 第９図および第１０図は同じ要素を示すがまた容器の憤
２２中の１也路２８に粘着する組成物”Ｃ“を説明する
。 第１１−は、封印３５ｖその１端に有する圧力室３４お
よびキャップ３６でその他端において密封された瑣３２
乞有する本発明の他の態様を構成する他の単位用量容器
ケ３０で示す。 第１図において、本発明に従う使用に適当であり、たと
えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン等の
ような物質の開孔末端単位用せ容器は、通常のプラスチ
ック成型から２１合体形で生じるように示されている。 この集合体成型は、たとえば第６図に示されろように個
々の容器に分離される。容器はその底部末端を通して本
発明の組成物で満たされ、そして末端は熱および圧力の
適用により密封されて充填された単位用量容器を提供す
る。本発明に従えば、そのような容器は、比較的大きな
圧力適用室と連絡する放出開孔と隣接する単位用量の頚
部を包含している。組成物が容器の単位用（武・頚部に
留まるのを助けく）目的で、特に組成物が最小の粘度乞
イ〕するとき、圧力適用室と頚部との間の通路は、通常
圧力適用室と頚部との間の結合部に位置するビーズまた
は環、あるいは一連の内部′＼突き出た突起または指状
物で部分的に妨′ガされえ、そしてし＆；ｒ　ｌ−ば妨
害される。単位用量容器のＥＥ力適用室への圧力の適用
に際し、示した如く単位役楽′１ダ器のｒｌ、　（ｉ″
Ｌ用晴θ）・＋１（４７ｆｌｌに枯骨するのに充分な粘
度のものであＲ＋　”）　ｔ＋＋（パゝ何ｔ’・（物の
単位用量は、放出孔を経て患＃　ｔ”　ＩＱ、　’Ｉ＋
内に村山されろ。 第６図には、本発明に従う使用に、南当な多数回用量し
ほり出しびＡ７容器が示されている。、ｉれは、容器の
」二部を下方垂直位１６に倒した１県に、’＋Ｊ″Ｌ用
量頚部が本発明に従う組成物で満たされるように単位用
量頚部有するのに適合した・頃部分を置体化する。容器
馨直立位置に戻した際に、組成物は容器の単位用量の頚
部に粘着するのに充分な粘度のものである。組成物が容
器の単位用量頚部に留まろのｌ′助ける目的で、特に組
成物が最小の枯度乞イ１するどき、圧力１丙用室と頚部
との間の通路は、通當圧力適用室と偵智ＩＳとの間の結
合部に位１崖するビーズまたは環、あるいは一連の内８
１Ｓへ突き出た突起または指状物で部分的に妨害されつ
る。常法でのし、ぼり出しびんの圧力通用￥への圧ｊＪ
の賦１ｊに際Ｌ、４１４成物の単１〜′１．用量は、し
７はり出ドアびんの単位用量・項部の末端において孔を
経て患者の躬腔中に直接投すされる。非常に品枯１隻の
組成物では、１〜ぼり出１−びんの１回のしぼり出しＹ
Ｍ’−ｆ容する目的で、小さな毛細管または穴ゲギへ・
ツブの放出孔のすぐ上に包含させて、キャップの取り除
きおよび鼻腔内へのその投与に先立し、所望の組成物で
単位相捕頚部を一満たすことが４〕利である。単位用量
・項部を有する容器の多種の異１〕だ単位用量形および
多数回用−・形は等しい容易さで使用でき、そ（７て単
位用凧碩部乞有する乍位用量容器または多数回用縫存器
は、この技術分野において熟練している者には直ちに明
らかであろうように、説明のためのみでそして限定のた
めではなくて、ここに本発明の総括的記述 本発明がどのような理ｉ楠に限定されるかけ、望まない
けれども、あるいは何故それが使用さｉｔ、　ｚ）患者
により生理学的に耐えられるかについて、本発明に従う
規定されたＰＨ範囲の維持は、屯営な生理的ＰＨの７あ
るいはその付近で粘膜に対する投ｌｊ、に耐えられない
遊離塩基の形よりはむしろその塩の形におけるニコチン
イオン乞４に供すると信じ［）ねる。Ｐ１１７またはそ
れ以トにおいて、ニコ千：含量の１０％以−ヒが遊離塩
基の形であり、−Ｖ：して吸収は１−ばしは重篤な性質
のものである悪い生理効果が観察されるほどに急速であ
る。強い局所感覚、たとえば灼焼感および強いくしやみ
等がしばしば経験される。しかしながら、本発明に従う
Ｐ１１範囲、即ち２〜６の維持で、悪い感覚および生理
的反応にしばしば遭遇することはなく、そｌ−でより悪
化度の低いものである。これはプロトン化形におシーｙ
る、即ちその塩としてのニコチンの組織への吸収が、ニ
コチンが非プロトン化形、即ち遊離塩基としてであると
きにＩ上し、よりゆっくり生じるというノＪＩ実に基く
ものと信じられる。本発明のこの理酬に従えば、粘膜の
生理的ＰＨは塩のψｊ離塩基への変換？よりゆっくりし
た速度で生じて、過刺敞は粘膜と接触して保柱しない。 塩は粘膜の生理的Ｐ１１により遊離１基にゆっくり変換
されるので、患者が暉］えうろ小石が吸収のために役立
ちつるように７よる。従って、本発明の水性ニコチン組
成物のＰＨ範囲の規定範囲内での維持は臨界的であり、
そして本発明の本質である、３ そこで、一般的に、本発明は患者の暴、粘膜に対する直
接投与に適当な水性ニコチン組成物、およびｌ→、ｌｆ
仝の枯１１Ｍ　Ｋここに記載したような生理学的に受答
しつる水性＝コヂン組成物ン直接適用する手段ケ包含す
るニコチン乞喫煙代替物として患者に投与する方法ケ含
む。 本発明のｉＪ広い原理に従えは、単位用量中の組成物の
’８−＃はニコチンまたはその生理学的に受容しうる酸
イ」加塩の水溶液０．０５から０．５ｍｌまでで基本的
にな４）ものでなければならず、Ｐ［１値は２から６ま
での間でなければ／よらず、そして組成物は遊離塩基と
して計算り、て１Ｕφから約０．ｂ％Ｗ／ｖまでのニコ
チン乞含有しなければ゛ならず、そし゛Ｃ組成物の粘度
は約１００ｃｐより低くてはならない。この粘度は、以
後に央に論述する如き生理学的および外的に受容しつる
濃化剤の使用に」こり便宜に得ることができろ。本発明
に従う１回用Ｍ単位は、単位用量当りニコチン約０．５
〜５　ｍＷ乞放出しなければならず、そしてこれは、こ
の技術分野において熟綽している者には容易に明ｒ）か
であ会如く、エゴチン溶液の濃度と投句され会１＝゛と
σ）　１ｔＡｌに容易にもたらされ４）単純な関係であ
る。 更に説明として、ＰＨ約６において、−ニコチンの約１
係のみが遊離塩基形であり、他方残りのニコチンはニコ
チニウムイオンの形、即ち塩の形でイうって、酸が本発
明の組成物の規定されたＰｌ）範囲ケもたらすために使
用しうろ。１・１］が減少′□Ｊ”　６につれて、遊離
塩基の形のニコチンは少なく／６「す、はぼすべてのニ
コチンがより低いＰｌ値においてｎ：１チニウムイオン
の形になる。メルク・インデックス（１・、Ｋｅｒｃｋ
　Ｉ工１（ｌｒ＋ｘ　）　９版に従えば、ニコチンのＯ
，ｆ１５モル溶液のＰＩ３は１０．２である。従って、
ニコチン所ＮＩ４塩基は実際に塩基であり、ぞしてＰＩ
３の調節なし２に、遊離塩基ニコチンの溶液は本発明の
範囲外でＡ６るばかりでなくまた本発明に従う使用に不
適当であイ）。 本発明に従屑ば、入熱または合成のニコチンのいずれか
、あるいはそれらの薬理学的に受容しつる塩が使用でき
ろ。たＱよこ中に存什するような天然二：：１ヂンが好
ま１−７い。薬理学的に受容しう７；）塩は、／（とえ
ばニコチン水素ター　）　ｌ／−１・、ニコチンター）
ｌ／−１・、ニコチンＫｈ　ｍ　塩、ニコチン硫塩１浚
塩、ニコチン硫酸塩等ｌ・包含する。多くのそのような
塩は知られている。 史に、本発明に従、えば、酸性ＰＩＪが本発明の組成物
中に維持される。規定の範囲内でのｐＨの維持のために
は、以後更に開示ずろ如く使用１−うるバッファ〜に加
えて、酸、好ましくはここに示した型の酸、あるいはク
エン酸、乳酸、コハク酸、リン酸または二＝１チン酸と
の塩形成のだめの類似の薬理学的（ｌこ受容しつる酸が
使用できる３、塙そ才］［１体がＰＩＩ範囲内で：ｉ＋
ａ当でないとき、常法で酸、塩基またはバッファーの使
用により変法ｉｒ行いう４）０単位用針形において便用
さ才する浴液の谷計に関［２て、この′ｄ駄が躬、腔し
こ入り、・什１５、て思考の面（Ｊｌｒ。 中への吸収のために充分な時間林粘７１！田と接即りを
糾持しなければならないが、過剰の流出（ｒｕｎ−ｏｆ
ｆ）が生じるような量であて）てはｔｃらない、ｉとは
１つまでもない。明らかに、Ｎばかなりσ）噴（”）溶
液が使用者の喉に流Ｆ７１−るｔｌど多くてはなｒ）−
１’、何故ならこれは本発明の目的ではなく、そして悪
い副作用および最小の耐性が本発明の組成物に対する［
−１腔の露出に対し當に生じるからであ４）。従って、
組成物が口腔と接触することは望ま１−２＜なく、そ【
〜で本発明に従う単位用量および磨者の４ＢｉｌＸ用叶
治療において使用される組成物の容量は口腔どのｖ、、
ｌ１１ 接触が生じないようなものでなければならない。 央に、溶液中のニコチンの量は１、・−コヂンの限定し
た１ｏ−ｏ、ｓチｗ／Ｖから著Ｌ−＜変化してはならな
い。ニーコチンのチｗ／ｖは、目的が単位用ｔｌ当りの
ニコチンの有効量、即ち単位用に当りニコチン［Ｊ、５
かも５　ｍＱまでの間、好ましくは１〜４　ｍｙを得る
ことにあるという小実乞強調するために、上昇する順序
における答址、即ち［１，０５から０．５ｍｌまでと対
照的に、減少し２でいく尺度で１０〜０．５の間である
と述べた。これは、この技術分野において熟練している
者によりもちろん容易に認識し２うるように、選択され
た容量およびニコチンの相対的１１：ｊ　％：　／容１
什一度ケ使用することにより容易に遂行される。 本発明のバッファーおよび粘度の態様は以後に更に′）
′；慮する。 組成物の拝承と組成物中のニコチンのｃ調度との組合せ
が、本発明に従い単位用量当り約０．５から５　ｍｉま
での間であるニコチンの所望の単位用ｔｌｔ与えること
は明らかであろう。そのような用量の提供において、用
量ン所望の範囲内で終らせろ容量および濃度を計算する
ことは簡単なことである。 しかし、なかも実施の立場からは、特定の容器、特に単
位用量容器中中の組成物のすべてが使用の際に容器から
射出されないことは、よくあることである。そのような
場合、所望の範囲内の用量を提供するのに充分な容量の
射出および利用を許容するように増加した容量を使用す
ることにより補償しなければならない。実際のところ、
本発明の組成物では、含まれる濃度に依存し、か７Ｉり
の量がしばしば単位用量容器σ）内側に粘着し、そして
使用および過用の際にそこに留まることが認められた。 この理由で、使用する組成物の６駄４′噌！Ｉｔ］　ｆ
ろことにより補償することが１〜はし＋ｉ　ト＊　り、
ｈ　５５、含まれる単位用量容器の性質および形状に色
合し５、投与の際所望用量？確実にするために、イ；器
中の組成物のｄ量の２００％はどの増加は、しばしば望
ましいことが見出された。 そのような事態は、特定の容器から分配される量が通常
容器中の物質の鼠に関係するので、より商い容量範囲に
比しより低い容量範囲においてより顕著である。従って
過剰の容量が投与に際し所望の用＝Ｘ提供するために推
奨されろけれども、ニコチンの過度の太吐は容置および
一度がニコチン用Ｆｊ’、　’ｇ：規定範、凹円で提供
するために単位用晴でまプζは使い債（−ψ位から分配
される鼠と関連するので、明ら力・に推奨できないこと
が」旨」１冷される。 その上う７よ関［糸はこの技術分野において熟練してい
る名にとって簡単な計−０であり、そして単位−または
多数１戸］−用＠谷器からの組成物の分配に言まれる正
常の相互関係に通じる。 １」腔中におけるニコチンの急、速な吸収に関係した従
来の研死者に従えば、ニコチンの溶液゛はアルカリ性Ｐ
ｌ］ケイｊしなけ才１ばならないことが認めら才する〔
ベゲツＩ−（Ａ、Ｈ，Ｂｅｃｋｅｔｔ　）等、ジーヤー
ナル・オー）’−ファーマシー・アンド・ファー−ｍ−
７コロシー（、Ｉｏｕｒｎｓｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　２４：１
１５〜１：、’０（１９７２））。それら研死者と全く
反対に、我々の発見は、我々の目的のためには、本発明
の組成物のＰＨは、既に述べた理由で、■−か１７また
Ｐｌｌが弱いアルカリ性であっ゛（も生じろ極めて強い
そして不快な味の反応を避け４）ために比較的低いＰ１
４範囲に維持しなければならないことである。 従って、本発明は、社会的知覚は入れられ、そして予訂
不１１Ｊ吐的に個々の人によりよ〈耐えら１（るＶよか
りでなくまた（１足な吸収χ−りえ、″基実、低件きた
はこの喫煙後に得られろと同様の血中水準ケ導いてニコ
チンのイ両足感がそれケ必要とすく）使用者に得られる
喫煙代替物への再）Ｊｔな方ルを提供１゛ろ。 粘　　度 認めうるように、本組成物、即ち＋究明（７）パ＝１チ
ン浴液は１１．ＪｔＪｃｐより低くはない粘度を：　イ
ー］’　ｌ−なければならない。この粘度要求の理由は
、浴液が層、腔に導入した後に粘膜に粘＊　ｌ、　、イ
＝してシ・す、腔を経て、逆に、既に述べたように、Ｌ
１腔内へ過ｍ！１１の流出乞導かないことである。１０
０ｃｐも［７くはそれ以上の必要な粘度は、この技術分
野において熟練している者により容易に理解しつる多数
の方法で容易に得られる、たとえば、生理学的または林
に受答される濃化剤が使用できる。それらは通常の濃化
剤の形におけるものでありえ、あるいはそれらは乳剤の
油層の形におけるものでありうろ。実際に、すべてのニ
コチンは乳剤の水性層中に留まり、水中油または油中水
乳剤のいずれかが必要な粘度を得る目的で使用される。 この技術において役立ちえ、そして鼻に受容される多数
の濃化剤の中で、天然、半合成または合成ポリマーを示
すことができ、その例はアラビアゴム　セルロース、メ
チルセルロースおよびポリ（エチレンオキザイド）であ
る。そのようなポリマーの混合物が、もしも所望ならば
使用ｌ、うろ。 更に、例示の濃化剤は、ヒドロキシチルセルロメチル士
ルロースのナトリウムおよび仙の塩がまた使用できる。 水に実際的に不溶の微結晶セルロースが懸濁液を形成す
るために使用しつる。反対に、先に記したセルロース誘
導体は水に可溶性である。付加ｄ１葎化剤は、ポリビニ
ールピロリドン、ポリエチレングリコール等暑包含しう
る。濃化剤が天然、半合成または合成ポリマー、あるい
は他の型の濃化剤であるとき、それは生理学的におよび
鼻に耐えうろこと、および本発明に従う組成物で含まれ
るｐＨ範囲内で安定であることのみが心安である。 先に述べたように、もしも乳剤χ濃化方法に使用するな
らば、これは水中油（○／Ｗ）または油中水（Ｗｌｏ　
）型のいずれかでありうる。乳剤の油層は任意の適当な
鉱物、動物または植物の油のいずれかでありえ、たとえ
ばパラフィン類、ワ（てリン、ラノリン、蜜ロウ、落花
生油、オリーメ油、ひまし油等を包含する。任意の特定
乳剤の油層乞構成しつる無数の油および他の物質がこの
技術分野において知られており、そｌ−てそれらが生理
学的におよび鼻に受容しつるものでありそ【〜で本発明
の組成物で使用されるｐＨ範囲内において安定である限
りにおいてそれらの任意のものが容易に使用できる。 乳化ケ本発明の組成物の濃化の手段とｌｙて使用すると
き、乳化剤が有利に使用される。乳化剤を使用するとき
、本発明の組成物のｐＨ範囲内で安定であり、そして生
理学的におよび鼻に受容Ｉ〜うる任意の乳化剤が使用で
きる。加えて、乳化は濃化剤と一緒で本発明の組成物乞
園化する手段として使用でき、それはそのような乳剤の
水層に使用し２うる。そのような場合、上記に示した濃
化剤がそのような目的に使用しうる。 乳化剤Ｚ使用するとき、それはたとえばコレスプロール
、ポリオキシェチレンノルビタン脂肪酸エステル、ホリ
オキシエチレンＪＪＷ　肪Ｈエステル、ステアリン酸す
ｌ−リウム、ラウリル蛇酸ナトリウム等でありうる。 任意の１〜すの乳化剤が使用できるが、非イオン性乳化
剤はカチオン性およびアニオン性の型より好ましい。両
性乳化剤、たとえばレシチンがまた使用しうる。 園化剤乞使用するとき、そしてそれらが通常σ）濃化剤
である場合、あるいは濃化が乳化によって行われる場合
、この技術分野における通常の方法が使用されろ。特別
の問題に出会うことはない。 先に述べたように、本発明の組成物の粘度は、治。 腔に投与する際に、ニコチンが鼻粘膜を経て患者の血流
中に吸収されるのを許容するのに充分な時間組成物を捗
粘膜との接触に維持するようでなければならない。この
目的のためには、濃化剤の皐は、どのような型のものケ
用いようと、組成物なそれが体腔の後部を経て目腔内に
不利に過度の流出またはそれ自体蓄積を生じらいのに充
分な粘度にしなければならない。数値の立場からは、使
用される副化剤の量は、１００ｃｐより低くはない、好
ましくは１Ｑ　ＯＯＣＩ）より低くはない、七し−て好
ましくは約３０００へ−４０００・・ｌ）の粘度ケ提供
するようなものでなければならない。より畠い粘度にお
いては、先にそして図面の７１！ｆ別の引用′で示した
ように、本発明の組成物はｉ４を位用扇ら（αを有する
単位用量答器または多数回用液答器中に有利に分配され
、そして容器に入れた１祭に、使用する）まで容器の頚
部にその位１ｆを維持する。とれは便宜な方法で鼻腔中
への単位用量の投Ｊｊケｄ′［容゛−４４）限りにおい
て特に有利であり、かくＩ〜て組成物の一度が吸収の生
じるのに光分な時間それ父林枯喚との接触に維持するば
かりでなくまたそれが使用されろ単位用量容器乞経て、
あるいは単位用量項を有する対応の多数回用険答器によ
り便宜に放出されること乞司能とする。 緩衝化剤 既に述べたように、より低い１旧において、ニコチンの
吸収は比較的ゆっくりである。躬、粘１換のＩＥ常な生
理的ＰＨの作用によりＰｌ（が増加するのにかかる時間
は、ニコチン溶液中に緩衝化剤を使用することにより史
に延長できる。これは常に必要というのではなく、特に
溶液がもともと比較的低いＰ［１即ち本発明に従い特定
したより低い範囲のＰ」またとえば２〜５を有するとき
には必要でない。既に述べたように、好ましいＰＨ範囲
は６〜５であり、従って２〜６、好ましくは４〜６の範
囲内で有効な緩衝化効釆乞提供する７ぐツファーが好ま
しい。容易に理解されつるように、バッファーの存在は
、溶液が鼻粘膜の作用によりより塩基性範囲に余りに急
速に上昇したｐ＋−Ｉ　Ｙ　自することは、その場合耐
性が著しく減少し、悪い感覚が悪化するので望ましくな
いという理由で、組成物の初期ＰＨが１受容しうろ範囲
内で比較的ＩＶもいときより１〕利でありそして望まし
い。 範囲内の他端、たとえはＰｌ４４においては、もちろん
、ニコチンの約０．０１％のみが非プロトン化吸収形に
おけるものであり、そｌ〜て他の９９．９　ｃＩＩがフ
０ロトン化二コチニウムカチオンとしてｈ在し、バッフ
ァーの存在は若干改装性が低い。 バッファーに関して、使用するときには、それは通常約
５束駄チ以下、最も好ましくは約シ１．５力・ら６重量
部までの間の量で使用憾れるが、ある状況においてはバ
ッファーの址は、より尚い、たとえば約１０重Ｍ係まで
であってもよい。 生理的におよび鼻に受容しうろ緩衝化物質に関する限り
、多数のものがこの技術分野において人手しえ、そして
それらの任意のもの７使用し２うろ。 たとえば、無機の水溶性リン酸塩は、本発明の組成物で
の使用に特によく通合する。等しい容易さで使用しうる
他の緩衝化剤は、それらの水溶性塩との混合物としてク
エン酸、リンゴ酸、乳酸、コ・・り酸、酒石酸ン包含す
る。生理学的におよび鼻（ｌこ受ン手しつる多数の他の
緩衝化物質がこの技術分野において知られており、そし
てそれらはまたもしもＤＩ望ならば使用１〜うろ。 賦Ｇ剤 もしも所望ならば、本発明のＡ１１ｔ成物はまた賦香剤
ケＪ有しう４）。これは生理学的におよびζ・ヲ、に受
容し２え、そ−Ｌ　−Ｃ１９４用するＰ１１範囲におい
て組成物の他の成分と相容性である限り、任１作の所望
の種類または型のものでありうる。メントールが特に好
まし、い賦り剤であるが、多数の他のもの、たとえば冬
緑油、ハツカ油、クローバ油またはスペアミント油を包
含する通常のイ’ｆｔ油、あるいは蜂蜜、いちじく（ｆ
ｉ、ｇｓ　）、がん−ぞう、ワユラ等ｔ・使用しうる３
、 賦香剤ｗ　、／＋０えないとき、本発明の組成物は、先
に示したように、本発明の組成物中に含ま第１ろより低
いＰＨ範囲からより篩い［・Ｉ］範囲に著１〜く変化し
つる非イオン化ニコチンに基き、僅かなニコチン臭を特
徴としている。 防腐剤 防腐剤がまた本発明の組成物中に［随意にイ１在しえ、
そＬ７て生理学問およびＪ、Ｓ、に受容１２え、−そ−
し、″Ｃ本発明の組成物のＰ（１範囲内で安定であ４）
という千件のみン満たせば任意の過当な型のものであり
うる。防腐剤のイメ在は、溶液のｐｌｌが約４以上−Ｃ
あるとき、特にイｊ利である。例／ｌｅの過当な防腐剤
は、アルキルパラベンたとえはメチルパラベンおよびプ
ロピルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、りＬ１０クレ
ソゞ−ル、クロロへキシジン’４”Ｊ”　包含′□＃”
”　’−）　０防腐剤ケ使用″′＃るとき１．それは一
般に１１．着なＮ１で、通常約０．０１から１．０％ま
での間、−・般（で０．１ｍｋ係の程Ｌ！（で使用され
Ｚ）。 抗酸化剤 本発明の組成物はまた、他の成分ど相容性であり、生理
学的におよび鱒に受容しつるものであり、そｌ〜で含ま
れるＰｌ（粂件−ト仄安定である抗酸化剤ケ含有しつる
。例示の抗酸化剤は、なかんすく、アスコルヒンｒｊ￥
、車ｎｆ’−ｂＲ，ｆｌｌ−ナトリウノ１、ブチル化ｌ
くドロキシアニンール、ブチル化ヒドロキシトルエン等
乞包含する。かなりの敢の抗酸化剤が′１２（晶におい
て広い用途？認められており、そして先に述べた鮫求に
適合する確立した抗酸化剤が使用できる。抗酸化剤ケ本
発明の組成物に使用するどき、それは約０．００１から
１．０％までの量゛で、一般に０．０１から０．１垂１
ｔ％までの程度で通常使用される。 多数の賦香剤、防腐剤および抗酸化剤がこ医薬および食
品産業の両方の技術分野においてよく知られており、そ
して生理学的受谷性捗よび本発明の組成物のＰ１１範囲
下でσ）安定性の規定した要求に適合し、そして他の成
分と相客１１′であるそれら型の物質の任意のものが容
易に使用しうる。 以下の実施例において、使用、したニコチンは純粋なニ
コチン塩基またはその塩である。使用した水は蒸留しｆ
、たは脱イオン化したものである。溶液および乳剤の粘
度は回転粘度計（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌｕｉｓｃｏｍｅ
ｔｅｒ　）、ブルックフィールド（Ｂｒｎｏｋｆｉｅｌ
ｄ）ｔ、ｖ’ｒで室温において測定し、そして１２　ｒ
、ｐ、ｍ。 においてｃｐ（センチポ″イズ）で示す。使い捨て中位
用ｍｌ容器中に分配しまた最終浴液のＷ　ｋ”４．’は
、実施例に示しプζ用量を辱えるようにｄｉ算−する３
、多故回用鼠容器においては、（：弧部は小したニコチ
ンの用量が実施例に／Ｊ’：　シた１つであ４）」、う
フエものである。 多数回用Ｗｌ　’ｚ＋器に分装置−，た浴液の怜容ｈ）
−は、その容量の約２／６である。 次の製剤および実施例は、説明のみのために示シフ、ソ
して限定と考えられるべきでは゛ない。 例　　１ ニコチン　　　　　　　　　　　　　　１シ１．Ｑリン
酸ジ水素ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４・）コｐ５１　　
　１Ｌ１．’？頃酸添加、ｐＨ４ 水　　　　　　　　：ＩＭ縫　　　全量゛　１０［団屑
ｌニコチンを、バッファーとして作用するリン酸塩と一
緒で水５００＋＋＋ｌＫ溶かす。ｐＨ’＆　５　Ｎ　Ｈ
（’ｆ溶液で１４１ｍ節する ヒドロキシプロピルメチルセルロースＹ水３００ｍ７！
に約６０度Ｃで分散させる。 ニーＪチン溶液乞温セルロース泥状物に攪拌しつつ加え
、混合物乞冷却いそして答量を水で１００　（ｍｌとす
る、俗（社のｔ古１湿−は約、ろ９υθＣｐと認められ
る。 浴液乞、使い捨て１同州ｂｔ　ｌ泣または多数回用五七
谷器に分自己し、−亡れらはニコチンｌ　ｍｙま／こは
１、　！、）ｍ９のいずれかのＪりｒ力ｌ用１１ケ放出
する。 例　　２ 列１に示した方法に従うが、ニコチンのけは４ｏｉＫ、
　　リン酸塩のｈトは２０９にｆ？ｊ換し、ぞしてｐＨ
は６に、＋１’Ｊ　Ｉ’ｆｌｌする。 この１１々Ｉ↓成物に、メントール８０　ＪＩＩＱ　ｆ
賦市剤として、１′スコルビン酸１ｙｌ￥仇鍍化削とし
て、そしてメヂル■）−ヒドロキンベン・戸ニー）　１
ｇ’！ｙｌｊＪＩｆＥ剤どして加える。 粘度はＡ：’Ｊ　３８００　ｃｐと認められる。溶液札
所定ｋｉがニコチン４　ｍｇまたは２ｍりのいずれかで
あるように、例１における如く分配４″る。 例３ １Ｍ１１にノＪクシた方法に従うが、ニコチンの耽は５
０ｇに、そしてリン酸塩の量は３０ｇに置換する。 このΔｄ↓成物１／ｃはっか油１ｇを加える。粘度は約
３９Ｃ１ｌＪｃｐと認められる。浴７１久乞、Ｊヅ［定
量がごニコチン５　ｒｎｙまたは２，５ｔｈｙのいずれ
か−（遂・）るように、例１における如く分配する。 １夕ｌＪ４ 例１に示（−だ方法に（ｆつが、ニコチンの猷は１００
．９にｔべ侯し、リン酸塩は排除し、そしてｐｌ（は２
に調節−する。 この組成物に苓緑油１１およびブチル化ヒドロギシアニ
ノールｆ１１ｇケ加える。活用”は約３６υＯｃｐと認
められる。溶液を、所定晴が５１を夕であるように、例
１における如く分配ず４）ｒ。 例　　５ 例１に示した方法に従うが、ニコチンのＩは２Ｕμに、
そしてリン［伎ジ水素ナトリウムはリン１峻士）水素ナ
トリウム、Ｎａ、２ＨＰｉＪ４・２Ｈ２０１ｆコＩにｌ
ｊｔ侯する。 粘Ｊ蜆は約３９０　ＯＣＴ’ｌと認められる。 溶ＮＩ　Ｙ、Ｔ’）ｒ’ｉ　ｉｉがユニ１チ、／　２ｍ
９　ｉたばｉ　ｍｙのいずれかであるように、例１にお
ける如く分配する。 例　　６ 例１にｚ」＜Ｌだ方法に従うが、リン酸塩の添加は拶り
勇℃する。ｆ占１与：は約４０００　ｃｐと認めら才ｌ
る。 浴液を：　１＋Ｉｌ　５如］６ける（！ＩＩ　＜分配−
」る７、例　　７ 例１に示した方１去に従うが、リン酸塩の添加は排除１
〜．１・）１は約５番Ｃｇｒ！　Ｘ４ｂ　Ｌ、重亜１し
「酸ナトリウム１．９ゲ抗酸佳剤として、安息香酸−ノ
−１−ＩＪウム１．９を防腐剤として、ぞし２でビニ９
１ｇ奢賦ｔ〒剤として加える。 粘度は約４００１Ｊｃｐと認められる。 沼液乞例５におけるθ［」＜分配ずろ。 例　　８ 例１に示し／こ）方法に従うが、ヒドロキシフ０ロビル
メチルセルロー　スの腋は２２ｇに［置換する。 注量７仮のｔｔ！ＴＩ隼は約５９１ＪＯｃｐと、＋怠め
られる。ど合液ケ例１における如く分配する。 例　　９ 例１に７１＜シ／こ方法に従うが、ヒドロキシプロビル
メチルセルロースの徹は１８Ｍに＃　換−ｔ“イ）、、
粘肢は約ろ［Ｊ　ＯＯＣＩＩＩと認められる。 浴液を例１におけるθ［」〈分配する。 例１０ 例１に小した方法に従うが、ヒドロキシプ０ｒｊピ。 ルメチルセルロースのｌイ１−は１　（’ｌ　、！Ｗ　
Ｋ置換ずイ〉、７粘朋は約１９００　ｃｐと認めＩ−）
１ｔろ１、溶液７例１におけろ如く分配”４−る、、例
１１ 例１に示した方法に従うが、ヒドロギシプ１】ビルメヂ
ルセルロースのセ１は１４．９　＋−こｐ’ｆ喚才４）
１゜粘度は約１２００ｃｐと１１．已められる。 浴液ゲ１５１１１における如く分配−４４）。 例１２ 例Ｉ　Ｋ　７１ｅ　シた方法に１疋うが、ヒドロキシフ
’　ｒｌビルメチルセルロースはヒドロキシゾロビルセ
ルｒ？−ス〔クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ　）　ＭＦ、、　
’門Ｖ４．］　２０　ｇに置換する。 粘度は約４２００　ｃｐと認められイ）。 溶液ケ例１における如く分配ずろ。 例１６ 例１に示した方法に従うが、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースはポリ（エチレンオキザイド）〔ポリオック
ス（Ｐｏ１ｙｏｘ　）　ＷＳＲ−３０１、１°Ｍ〕１５
、！ＶＫｔＲ，換する。 粘度は約３２００ｃｐと紹められる。 溶液ケ例１における如く分配ずろ。 例１４ ニコチン　　　　　　　　　　　　　　１０ｇリン酸ジ
水素ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４ＨＨ２０５，９ソルビ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ塩酸添加Ｐ
１１６ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　適姻、全ｉｔ１
０００ｍアビセルＲｃ５９１、Ｔ下Ａ乞水８００ゴに分
散スル。分ｉｔ　液’ｉコロイ々ゝル・ミル、型セロベ
ロックス（ｔｙｐｅＣｅｌｌ、ｏｖｅｌｏｘ　）で処理
する。分散液に、二：１ヂンＷバツフアーとして作用す
るリン酸塩および防腐剤としてのソルビン酸と一緒に溶
かした。 ｐＨを５　Ｎ　ＨＣｊ！で６に１１．１負＋）　ｌ〜、
イニして容量ケ水で１０００−とする。 生成した浴液の粘度は約２（ＪＵＯｃｐと認められる。 溶液を使い捨ての１同州針単位１には多数回用量容器に
分配し、それらはニコチン！＋！ｊｔたけ０．５ｍ９の
いずれかの所定単位用ｋｔ　’ｘ放出す４）。 例１５ ニコチン　　　　　　　　　　　　　　２０ｇリン酸ジ
水素すトリウノ１、ＮａＨ２ＰＯ４ＨＨ２Ｏ２Ｑ　９塩
酸添加ｐ１４４ 水　　　　　　　　　　　　　　適駄　　全組　　１０
００ｍ／ニコチン乞水９００中にバッファーとして作用
するリン酸塩と一緒に溶かす。カトリウム力ルボキシメ
チルセルロースを加え、そして攪拌により溶かす。Ｐｌ
（を５　Ｎ　Ｈ（Ｊで約４に調節する。 容量を水で１００　Ｑ　ｍｌにする。粘度は約１８００
Ｃｐと認められる。 溶ｔＰｊ、火１史い捨て１同州威嚇位または多数回用量
容器に分目己し、それらはニコチン２ｍｙまたは１〜の
いずれかの〕方定単位用址を放出する。 例１６ 例１りに示した方法に従うが、ナトリウムヵルボキシメ
チルセルロースンメチルセルロース〔メトセル（Ｍｅｔ
ｈｏｃｅｌ　）Ａ４ＭＸＴＭＪ　３　（Ｊ　ｇに置換す
る。 粘度は約４５００　ｃｐと認められる。 溶液を例１５におりる如く分配する。 例１７ 例１５に示した方法に従うが、ナ）　ＩＪウムヵルボキ
シメチルセルロースはヒドロキシエチルセルロース〔セ
ロザイズ（Ｃｅ１ｌｏｓｉｚｅ　）　ＱＰ　４４００゜
’Ｉ’Ｍ）１５ｇに置換する。 粘度は約３５００　ｃｐと認められる。 溶液を例１５における如く分配する。 例１８ ニコチン　　　　　　　　　　　　　　　２０．９酒石
酸　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ水　　　　　　
　　　　　　　：１Ｍ量　　　全ｉｔ　　１ｏｏｏｍｌ
ニコチンｔ１酒石酸と一緒で水５００　ｍｌに溶かす。 ヒドロキシデロビルメヂルセルロース’Ｙ水３００ゴに
約６０度Ｃで分散させる。ユニフチン溶液を温セルロー
ス泥状物に攪拌しつつ加え、そし“Ｃ混合物を冷却する
。 容量７水で１０００ｉとする。溶液のＰＨは約４と認め
られる。 溶液の粘度は約３９００　ｃｐと認められろ。 浴液を使い捨て１同州業単位または多数回用量容器に分
配し、それらはニコチン２〃ダまたはｌ　ｍｇのいずれ
かの所定単位用量ケ放出する。 例１９ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸はコノ・り酸１２
．３　、！ｉ’　Ｋｆｔｍｆ６゜…は約５と認められる
。 粘度は約３８００　ｃｐど認められる。 溶液ＹＩＩ／１１８における如く分配する。 例２０ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸は乳酸（９０％）
　２６．３　、Ｃ７に置換する。 Ｐｌ】は約４と認められる。 粘度は約３９００　ｃｐど認められろ。 溶液７例１８における如く分配する。 例２１ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸はクエン酸１２．
９μに置換する。 Ｐｌ４は約５と認められる。 粘度は約５８００　ｃｐと認められろ。 溶液７例１Ｂにおけろ如く分配する。 例２２ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸の量は２５ｙにＩ
Ｋ換した。 ＰＨを５　Ｎ　Ｎａ（用で約４に調節し、それは溶液中
に沖いて酒石酸約１０！ｊがバッファーを構成するとと
χ意味する。 粘度は約３９００　（ｌとｇｇめられ４）。 溶液ケ例１８に：ｔ、；＋−ｊ−る々（」ぐ分配する１
例２６ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸はコハク酸３２．
／）　ｇに置換する。 ＰＨを５　Ｎ　ＮａＯＨで約５に肖節し、それは浴液中
においてコハク酸約２０＆がバッファーゲ＋ｆ＋７成す
ることを意味する。 粘度は約３８００　ｃｐと認められる。 溶液７例１８における如く分配する。 例２４ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸は乳酸（９０％）
　５６．５９に置換する。 Ｐ１］χ５　Ｎ　ＮａＯＨで約４に調節し、それは溶液
中において乳酸約３０ｇがバッファー乞構成するζどを
意、味する。 粘度は約６９００と認められる。 溶液ケ例１８における如く分配する。 例２５ 例１８に示した方法に従うが、酒石酸はクエン酸４２．
９　ｇに置換する。 Ｐｔｌ　ｋ　５　Ｎ　ＮａＯＨで約５に調節し、それは
溶液中においてクエン酸３０．９がバッファーを構成す
ること欠意味する。 粘度は約３８００　ｃｐと認められろ。 溶液Ｙ例１８におけろ如く分配する。 例２６ にコチン塩基２０ｇに相当）　　　　　　６１．４４．
９ヒドロキシプロピルメチルセルロース 〔メトセル（Ｍｅｔｈ、ｏｃｅｌ）Ｅ４ＭＸＴＭ）　　
　　　２０　　ｇ水　　　　　　　　適量　全青　１ｏ
ｏｏ　　ｍ／！ニコヂン塩ケ水ｂ　ＯＯｍｌに溶かす。 ヒドロギシデロビルメチルセルロースχ水３００ｍ１に
約６０度Ｃで分散させる。ニコチン溶液を温セルロース
泥状物に攪拌しつつ加え、混合物を冷却し、そして容量
？水で１００９　ｍｅにする。 溶液の−１は約６と、そして粘度は約３７００ｃｐと認
められる。 溶液乞使い捨て１回用量単位または多数回用量容器に分
配し、それらはニコチン２雫または１ｍｇのいずれかの
所定単位用量ケ放出する。 例２７ 例２６に示した方法に従うが、ニコチン水素Ｏ→酒石酸
塩はニコチン塩基２０９に相当するニコチン（＋）酒石
酸塩４２．９６　ｇに置換する。 溶液のＰＨは歯石酸で約４に調節する。 その粘度は約６９００　ｃｐと認められる。 溶液ケ例２６における如く分配する。 例２８ 例２６に示した方法に従うが、ニコチン水素０−）酒石
酸塩はニコチン塩基２０ｙに相当するニコチン塩酸塩、
自ＯＨ工４Ｎ２　、Ｈｃｐ　２４．５９に置換する。 溶液のＰｌｌを５　Ｎ　ＨＣＪで約４に調節する。 その粘度は約３９００ｃｐと認められる。 浴液ン例２６における如く分配する。 例２９ 例２６に示した方法に従うが、ニコチン水素（→酒石酸
塩はニコチン塩基２Ｃ１に相当するニコチンジ塩酸塩、
Ｃ１゜Ｈ１４Ｎ２．２Ｈ（Ｉ４２９　ｇに置換する。 溶液のＰＨは約６でちる。 その粘度は約３７００　ｃｐと認められろ。 浴液ン例２６における如く分配する。 例６０ Ａ。 ニコチン　　　　　　　　　　　　　　２０ｇリン酸ジ
水素ナトリウム、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏｉ　５　ｇ塩
酸添加Ｐ）］　４ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｊ量　　全敗７
Ｂ５ｇ１３゜ ワセリン　　　　　　　　　　　　　４２．５　ｇ白ロ
ウ　　　　　　　　　　　　　　３０ｇ無水ラノリン　
　　　　　　　　　　２２．５．９鉱油　　　　　　　
　　１００９ Ａケ混合し、そして得られた溶液乞約７０度Ｃに加熱す
る。 ＢＹ熔融し、そして約７０度Ｃで混合する。 １１％”ついで連続振盪しながらＡに加え、そして室温
に冷却する。 生成Ｌ５たＷ１０乳剤の粘度は１４　Ｕ　Ｏｃｐと認め
られる。それケ使い捨て１同州鼠単位または多数回用量
容器に分配し、それらはニコチン２　ｍ？または１７Ｉ
ｌりのいずれかの所定単位用Ｍヶ放出する。 例６２ Ａ。 ニコチン　　　　　　　　　　　　　　２０ｇン西石酸
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５ｇ水酸化ナトリウム添加Ｐ１］４ プロピレングリコール　　　　　　　　　　１０ｇソル
ビトール７０チ　　　　　　　　　４０．’＠水　　　
　　　　　　　　　　適量　　　　全ｋｔ　　　　７ｉ
ｏｇＢ。 鉱油　　　　　　　　　　　　　　１７０ｇイソプロピ
ルミリステート　　　　　　　　５０　ｇ白ロウ　　　
　　　　　　　　　　　１０＆（Ａｒｌａｃｅｌ、、）
　８３、ＴＭ　Ｊ　　　　　　　　３０．９ＡＹ混合し
、そして得られた浴液のＰＨ乞５ＮＮａＯＨで約４に１
１１ｍ節し、それは溶成中において酒石酸約１０．９が
バッファーＹ構成することを意味する。溶液ケア０１史
Ｃに加熱する。 Ｂ乞熔融し、そして７ｏ度Ｃで混合ずろ。 Ｂをついで連続振盪しつつＡに加え、そして室温に冷却
する。 生成した。７ｗ乳剤の粘度は約２２００　ｃｐと認めら
れる。 それ乞使い捨て１同州置型位または多数回用量容器に分
配１７、それらはニコチン２　ｍ９または１ｍｔ；）の
いずれかの所定中位用量乞放出する。 例６６ ニコチン　　　　　　　　　　　　　　１０ｇ酒石酸（
天然酸）　　　　　　　　　　１０ｇポリエチレングリ
コール１ｏｏｏ　　　　　　１ｏｏｙソルビン哨　　　
　　　　　　　　　　　　１ｙ賦香剤混合物　　　　　
　　　　　　　ｕ、６　ｊＪ水　　　　　　　　　　　
　　　　　適量　　全ｉｔ　　　１ｏｏｏｍｚＹ・Ｈを
水酸化ナトリウトで５に調節 ニコチンケ酒石酸と一緒で水５００ｍ１Ｋ浴か１゜ヒド
ロキシエチルセルロースン水ろ００　ｍｅに約６０度Ｃ
で労政する。ニコチン存量液を温セルロースイ１１秋物
に攪拌しつつ加え、そして混仕物苓・冷却する。 患者に対する喫煙代替物としＣの本発明の組成物の投与
は、本発明に従う組成物乞史名・”）杏腔内の層、粘膜
に適用する手段からな４）。これは内器さなしに行われ
ろ。患者は鼻通路の後部乞柱で１−１腔内への組成物の
不必要な流入？避けるために、彼の頭を後方傾斜位置よ
りもむ（−ろ直立位１６に単に維持するだけでよい。本
発明の組成物が含治される単位用１け容器の圧力適用室
、好まし７くはその棒に挿入しうる頚部に圧カフ働かせ
る際に、単位用量が鼻０通路に便宜に発射されそして鼻
粘膜と接触する。もちろん、組成物がそのように包装さ
れるとき、単位用歇答器は、この技術分野において正常
であるように、投７与に先立ち取り商かなければならな
い小さなプラスチック付属物で通常は当初′１′１′？
封される。本発明の組成物ケ、即位用量碩ケ有する多数
回用量容器中に包装するとき、同じ方法が使用される。 もちろん、他の艮り法たとえば点滴器、注入筒寺の使用
も用いられるが、上記に従うｑｉ位用鼠芥容器における
投与は、本発明に従う包装および操作の好ましいイ〉ｋ
式乞（１つ成する。短時間、−・般に１０分間以内待つ
プこ後、患者の血液水準は著１〜く斗−昇し、−ｆ：Ｖ
−でニコチン１回単位用量２　ｍ”、／の投−ＩＴＩ醍
にニコチンＡ晴は、２９通のＡ代巻きたばこの喫煙の際
に得られろ血液水準とほぼ等しい１０から２　［］　ｎ
ｇまでの間の水準に達するしフエルネ（０，Ｆｅｒｎδ
）、ワールド、スモーキング、アンド、−＼ルス（Ｗｏ
ｒｌｄ　Ｓｍ０ｋｌｎｌ”；　＆　Ｈｅａｌｔ、ｈ　）
　Ｎ　５（１９８０）２４〜２９、参照り本質的または
習慣的喫煙者は、本発明の組成物の投与に際し喫煙の満
足感ケ経験し、そして、もちろんそのような投与ゲ必彎
としまたはそれを望む患者に対する投−りは、彼等が旋
爾の沼用者であってさえも、容易に遂イエされる。 本発明の投与法に従って１ｊ′うとき、上記実施例の組
成物の任意のものケ使用しりる。それらは、特により低
いＰＩ４水準において、そして特別にはそれに緩両化剤
が存在ずろときにはより而いＰＨ水準に］・（いてさえ
も、よ＜　１ｌｉ＝Ｉえられること７５匂忍められる。 ？、！ｉ度は１４成物を吸収が生じるのに充分な時間が
粘膜との接触に維持″ｊ′る。 本質的または２慣的喫煙患者に幻する例ノドの試験ケ、
−上記実施例の組成物？使用してイーニー）ケ２６、上
記実施例、即ち例５および例６の組成物ゲ１φ用する１
拍回たばこ喫煙者に対する・そのような試験において、
次の血液水準が２名の患者の鼻粘膜に対ずろニコチン２
　ｍ９の１回単位用惜（Ｄ−１ｍ７りｙ含む投力に際し
て得られた。 １　　　　　　　　１、Ｕ　　　　　　　１．３２゛５
７・６２．４ ５　　　　　　　１６、Ｕ　　　　　　　４．１７．５
　　　　　　１４．７　　　　　　８．５１０　　　　
　　　１４．４　　　　　１５．８１５　　　　　　　
１１．１　　　　　　１３．１２０　　　　　　　　９
．８　　　　　　１０．３３０　　　　　　　　７．３
　　　　　　７．７４５　　　　　　　７．２　　　　
　６．１＜Ｓｏ　　　　　　　　５．８　　　　　　４
．９実験開始前のニコチンの血液水準は、両患者共１　
ｎｇ／ｍｌ以下であった。 上記数値からツメられるように、ニコチン約１６ｎｇ／
ｍｌの看効な血液水準が５分および１ｏ分以内にそれぞ
れ得られ、−ｔして両患者の血液水準は、不発ＩＪ４の
組成物が止當な紙巻きたばこの喫煙に際し得られるとは
は等しいニコチン血液水準を実際に提供することの址拠
乞含んでいる。両刃゛の場合において、患者は旨められ
たニコチン血液水準ケ経験したばかりでなくまた、投力
後延長された時間喫煙ケ中Ｋｌｒすることが「１Ｊ’　
ｆｊｉ−であることヲ踏出り。 た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の組成物に使用しつる単位１４ｊ電）
０ラスチツク容器の平面図であり：第２図は、第１図の
容器の１個のへ面図であり；第６図は、末端が閉じられ
たＩｌ’ｉ位用量容器の平面図であり； 第４図は、第６図の容器の側面図であり：第５図は、第
３図の容器の末端図であり；第６図は、キャップ０ン有
するしほり出しびん容器の平面図であり： 第７図は、第６図の容器の」二面図であり；第８図は、
第６図の容器の部分切断１１ＩＩ而図であり　　； 第９図は、キャップχ取りはずした第６図の容器の部分
切断正面図であり： 第１０図は、キャップＹ取りはずし、た第６図の容器の
ｂｌ−仕切断側面図であり；そ（−て、第１１図は、他
の型の単位用液容器の平面図である。 代理人　　浅　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）２から６までのＰ１］値を有し、遊離塩基として
   計算して１Ｕから０．５％Ｗ／Ｖまでのニコチンを含治
   し、鼻に受容しうる嬢化剤乞含有し、そして１００セン
   チポアズより低くない粘度７有し、そして場合によりま
   た鼻に受容しうるバッファー、乳化剤、防腐剤、賦香剤
   および抗酸化剤からなる群から選択される他の成分馨含
   有していてもよい、ニコチンまたはその生理学的に受容
   しうる酸付加塩の水溶液から基本的になる、鼻内に直接
   適用するための喫煙代替組成物。 （２）それがＰ１４２かも６まで、好ましくは４から６
   までの範囲内の緩衝化効果ケ有する鼻に受容しうるバッ
   ファーを官有することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に従う組成物。 （３）それが５から１まで、好ましくは４かも２ｗ／ｖ
   までのニコチン乞含有することＹ％徴とする、特許請求
   の範囲第１項または第２項のいずれカ・−・つに従う組
   成物。 （４）それが天然または合成ポリマーである濃化剤ン含
   有することケ＃ｉ−！ｆ徴とする、脣許ハ覆求の範囲第
   １項から第６項までのいずれか一つに従う組成物。 （５）それが随意に乳化剤との組合せにおい）″で乳剤
   の油層乞構成する油性物質ケ含南することケ％敵とする
   、特許請求の範囲第１項から第６項ｆ、−Ｃ−σ）いず
   れか一つに従う組成物。 （６）それが１　（１００から６ｏｏａまで、ｕｆまし
   くハ３０００から４０１ＪＯセンチポアズまでσ）粘度
   を有することχ特徴とする、特許請求の範囲第１項から
   第５項までのいずれか一つに従う組成物。 （７）それが単位用量当り０．５から５　ｍｅまで１、
   特に単位用量当り１から４〜までのニコチンケ放、出す
   る用量単位の形において２から６まで、好ましくは６か
   ら５までの…値暑有する基本的に０．０５力・らＵ５ま
   で、好ましくは０．１から０，３ｒｎｌまでσ）ニコチ
   ンまたはその生理学的に受容しうる酸伺加塩の水浴敢か
   ら１よることＷ％徴とする、特許ｄ６求σ）範囲２８１
   項〜第６項のいずれか−っに従う組成・物。 （８１Ｉ′ｆＪｉ成物が放出孔に隣接する限定容ｌの鼻
   腔挿入ＩｉＩα部および該）４部と連絡する比較釣人容
   量の圧力適用室乞有する使い捨てフ０ラスチック芥２ま
   中の単位用＋１！、形におけるものであって、該組成物
   が該−項部に配置され、そして適用の時まで該位置ゲ保
   （侍するのに充分な粘度のものであることケ％黴とする
   、￥￥ＴｈＦ　＋ｉｌｌ求の範囲第１項〜第Ｚ用のいず
   れか−・つに従う組成物。 （９）鼻腔挿入容器頚部がそれ自体単位用！縦を含有す
   るような大きさであり、そしてしばり出しびん容器が比
   校的大きな圧カ〕欠用室”ｒ　イＮ成し１．ｊｌｉ位用
   吊がかぐして多数（ロ）用縫容器の１部分ケ構成する、
   ％π丁請求の範囲第８項の組成物。