SE461698B - Komposition, som alternativ till roekning, foer nasal administrering - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 461 698 innehållande tuggummin, och det är åtminstone delvis till dessa vanerökare som föreliggande uppfinning riktar sig. En annan grupp rökare, till vilka föreliggande uppfinning är speciellt riktad, är sådana med tandprotes, för vilka ett tuggumni inte är lämp- ligt.

Det är svårt att finna rökalternativ, som är ekvivalenta med el- ler lika effektiva som de angivna tuggummialternativen. De aero- solkompositioner som beskrivits i de brittiska patenten l.528.39l eller 2.030.862, och som är avsedda att sprejas i munnen, är knappast någon lösning utan förefaller närmast vara en särskild utföringsform av det förslag, som gjordes så tidigt som l967 (A.

Herxheimer et al, Lancet l967, II 754-5).

Andra nikotinkompositioner har föreslagits för olika ändamål.

Exempelvis har i det amerikanska patentet 3.870.794 föreslagits att man ska använda vissa nikotinkompositioner för behandling av vissa emotionella störningar. Emellertid föreslås i detta patent ej några kompositioner som är lämpliga för att uppnå ändamålen med föreliggande uppfinning. Inte heller föreslås det i förelig- gande fall involverade administrationssättet.

I DOS 2.313.996 beskrivs vissa vattenlösliga lättabsorberade snuspulver och ett sätt för deras framställning, men dessa inne- håller endast extrakt av tobaksarom kombinerade med fasta, vat- tenlösliga absorberingsmedel. Sådana snusersättningar uppges vara mindre benägna att missfärga tänder, fingrar och så vidare men ger inget bidrag till lösning av det problem som ligger till grund för föreliggande uppfinning.

Ett socialt och toxikologiskt godtagbart sätt att administrera nikotin är att administrera det direkt i näshålan på ett sätt och i en form som inte är lika socialt oacceptabelt som snus. Före tillkomsten av föreliggande uppfinning fanns emellertid ingen lösning på detta problem. Många skäl och förutfattade meningar talar mot en sådan lösning. Ett sådant skäl är att nikotin har en mycket stark smak och lukt, varför det a priori inte syntes möj- ligt att anbringa nikotin direkt i näshålan. När det gäller 10 15 20 25 30 35 3 461 698 snus, är det så att nikotinet är inbäddat i en matrix av tobak, varifrån det frigörs långsamt vid kontakt med nässlemhinnan.

Denna frigöring och följaktligen också absorption av nikotin i blodet är så långsam att absorptionen ofta påskyndas genom att man blandar det finmalda snuset med tillsatser inkluderande såda- na ämnen som pottaska eller kalk för att öka pH-värdet och ab- sorptionshastigheten. Om nikotin som sådant skulle administreras direkt i näsan, skulle det naturligtvis inte åtföljas av en to- baksmatrix som i snus, och följaktligen skulle det i frånvaro av pH-förhöjande beståndsdelar inte bli någon långsam frigörning och absorption av nikotin som i snus. Om någon före tillkomsten av föreliggande uppfinning försökt administrera nikotin direkt i nä- san, oavsett administreringsformen var vattenlösning eller annan fonn, är det möjligt att det var den extremt starka smaken och lukten och - framför allt de starka lokala smak-/luktsensationer- na som därvid uppstod - som utdömde detta sätt att närma sig en utveckling av en godtagbar ersättning till snus eller, vilket är föremålet för föreliggande uppfinning, ett nasalt administrerbart alternativ till rökning. Att åstadkomma ett alternativ till rök- ning, som bygger på sanna princip som användning av snus, skulle före tillkomsten av föreliggande uppfinning utan tvekan ha varit dömt att misslyckas, inte bara på grund av det faktum att snus är socialt oacceptabelt utan också på grund av att snus som sådant ej är populärt bland tobaksanvändarna.

Det har nu överraskande visat sig att problemet med att erbjuda ett alternativ till rökning kan lösas genom att man använder ett rökersättningsmedel, som kan anbringas direkt i näsan i form av en vattenhaltig nikotinlösning, som har vissa, definierade grän- ser vad avser nikotininnehàll, pH, och vissa andra karakteristika som, då de kombineras i en vattenhaltig nikotinlösning och en be- handlingsmetod, inte endast ger det nikotin som är nödvändigt för tillfredsställelse och ett socialt acceptabelt administrations- sätt utan också lämplig tolerans hos den person, till vilken ni- kotinlösningen administreras nasalt. En ny och viktig lösning på det gamla problemet med rökning har följaktligen tagits fram i och med kompositionerna och metoden enligt följande uppfinning. 10 15 20 25 30 35 461 .698 Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att erbjuda ett nytt rökalternativ, som kan administreras direkt i näsan. Ytterligare ett ändamål är att erbjuda ett rökersättningsmedel i form av en vattenhaltig nikotinlösning. Ett annat ändamål är att tillhanda- hålla en nikotinlösning, som har vissa föreskrivna karakteristika vad avser nikotinhalt, pH, viskositet och volym, individuellt och i kombination, och därvid ger en ny, nasalt administrerbar röker- sättningskomposition att användas vid behandling av personer, som behöver en sådan komposition eller önskar bryta sina rökvanor.

Ytterligare ett ändamål med föreliggande uppfinning är att anvisa ett sätt att administrera nikotin till en person i form av ett rökersättningsmedel, vilket sätt innebär direkt administrering av en vattenhaltig nikotinlösning till näsan. Andra ändamål med uppfinningen framgår av det följande och är uppenbara för fack- mannen.

Sammanfattningsvis innefattar föreliggande uppfinning följande: En komposition för rökavvänjning, avsedd att anbringas direkt i näsan, väsentligen bestående av en vattenhaltig lösning av niko- tin eller ett fysiologiskt godtagbart syraadditionssalt därav, vilken komposition har ett pH-värde av 4-6, och innehåller 5-1, företrädesvis 4-2 % (vikt/volym) nikotin räknat som fri bas.

Vidare innehåller kompositionen ett nasalt godtagbart förtjock- ningsmedel och ett buffertmedel och har en viskositet som inte är mindre än 100 cp. Eventuellt innehåller kompositionen ytterligare beståndsdelar, som utgörs av nasalt godtagbara emulgermedel, kon- serveringsmedel, smakämnen och antioxidationsmedel.

En särskild aspekt av uppfinningen avser en komposition för rök- avvänjning att anbringas direkt i näsan, vilken komposition vä- sentligen består av 0,05-0,5 ml av en vattenhaltig lösning av nikotin eller ett fysiologiskt godtagbart syraadditionssalt dä- rav. kompositionen föreligger i form av en doseringsenhet, som avger ca 0,5-5 mg nikotin per enhetsdos, företrädesvis 1-4 mg 10 15 20 25 30 35 4å1 ess nikotin per enhetsdos. Företrädesvis uppgår viskositeten till icke mindre än l000 cp, speciellt ca 3000-4000 cp. Företrädesvis utgörs förtjockningsmedlet av en nasalt godtagbar naturlig, halv- syntetisk eller syntetisk polymer eller av en nasalt godtagbar oljesubstans, som utgör oljefasen av en emulsion. Företrädesvis inbegriper en sådan komposition också ett emulgermedel, företrä- desvis med ett pH-värde på 3-S. volymen varierar från 0,05, t.ex. minst 0,l upp till 0,3 ml och viskositeten är helst inte högre än 6000 cp. Denna komposition kan också innehålla en verksam mängd av ett nasalt godtagbart konserveringsmedel och en verksam mängd av ett nasalt godtagbart smakämne. Kompositionen kan också inne- hålla en verksam mängd av ett nasalt godtagbart antioxidationsme- del. Speciellt kan kompositionen föreligga i form av en enhets- dos i en plastbehållare med en halsdel med begränsad volym intill en öppning, vilken halsdel kan stickas in i en näsborre, och en kammare med relativt större volym. Kammaren kan utsättas för tryck och står i förbindelse med halsdelen. Kompositionen är pla- cerad i halsdelen och har tillräcklig viskositet för att stanna där tills applikationstillfället. Eller också föreligger kompo- sitionen i en behållare med en halsdel, som kan stickas in i en näsborre, vilken halsdel är så dimensionerad att den håller en enhetsdos, varvid en klämflaska utgör den relativt sett större kammaren, som kan utsättas för tryck, varvid halsdelen sålunda utgör en del av en flerdosbehållare.

En annan aspekt av uppfinningen avser ett sätt att tillföra ett rökersättningsmedel till en person för att minska dennes rökbegär och därigenom bidra till att bryta rökvanorna, varvid kompositio- nen administreras intranasalt såsom angivits ovan.

Pâ ritningarna visar FIG. l en planvy av en enhetsdosbehållare av plast, som kan användas för kompositionen enligt uppfinningen, varvid behållaren har den form som erhålls vid plastformningsför- farandet, och ändarna är öppna. 10 15 20 25 30 35 461698 FIG. 2 visar en bottenvy av en enskild behållare enligt FIG. l.

FIG. 3 visar en planvy av en enhetsdosbehållare, som kan användas för kompositionen enligt uppfinningen. Behållaren är sluten i än- darna och fylld med kompositionen enligt uppfinningen.

FIG. 4 visar en sidovy av behållaren enligt FIG. 3.

FIG. 5 är en ändvy av behållaren enligt FIG. 3.

FIG. 6 är en planvy av en klämflaska, som kan användas för kompo- sitionen enligt uppfinningen. Flaskan har en hals, som är så ut- formad att den ger en enhetsdos av en komposition enligt uppfinningen. På figuren är locket på plats.

FIG. 7 är en toppvy av behållaren enligt FIG. 6.

FIG. 8 är en sidovy av behållaren enligt FIG. 6 i ett snitt längs linjen 8-8 i FIG. 6.

FIG. 9 är en frontvy av behållaren enligt FIG. 6 med locket av- lägsnat och delvis i snitt. Figuren visar hur kompositionen vid- häftar halsdelen.

FIG. l0 är en sidovy av behållaren enligt FIG. 6 med locket av- lägsnat, partiellt i snitt, som visar kompositionen vidhäftande halsdelen.

FIG. ll är en planvy av en annan typ av enhetsdosbehållare, som kan användas för kompositionen enligt uppfinningen.

Pâ ritningarna är alla väsentliga delar numrerade och sænna siff- ror används för sanne delar, medan samma element i olika utfö- ringsformer skiljer med en faktor l0. FIG. l visar multipla enhetsdosbehållare 10. vilka framställts vid formningsförfarande, och vilkas ändar är öppna vid bottnen ll. FIG. 2 visar en bot- tenvy av en enhetsdosbehållare, som avskiljts från det multipla arrangemang, som visas i FIG. l. Enhetsdosbehållaren visas vid 10 15 20 25 30 35 o 7 461. 698 l0, dess öppna botten ll, hals l2 och öppning l3 är synliga.

Samma element är synliga i FIG. 3, 4 och 5, vari tryckkammaren l4 i enhetsdosbehållaren 10 visas liksom den värme- och trycksvets l5, som används för att tillsluta bottnen ll.

På FIG. 6 visas en andra utföringsform, som utgör en multidos- klämflaska, som visas vid 20, och med en tryckkammare 24, hals 22 och lock 26. Sanma element visas i FIG. 7 och 8, vilken senare figur visar komposition "C" i tryckkammaren 24, öppningen 23, vulsten 27 för tillslutning mot insidan av locket 26 och passagen 28, som har en diameter i förhållande till viskositeten hos kom- position "C" och den önskade dosmängden.

FIG. 9 och lo visar samma element och dessutom komposition "C" vidhäftande passagen 28 i behållarens halsdel 22.

FIG ll visar en enhetsdosbehâllare enligt en annan utföringsform av uppfinningen vid 30, med tryckkmnnare 34 med svets 35 vid dess ena ände och halsen 32, tillsluten avlocket 36 i andra änden.

I FIG l visas en öppen enhetsdosbehâllare som kan vara av poly- eten, polypropen, polystyren eller liknande. Behållaren visas i den form den erhålls från tillverkningen. Formen är uppdelad i individuella behållare såsom framgår av FIG. 3. Behållarna fylls med kompositionen enligt uppfinningen genom botten, och änden tillsluts genom att man anbringar värme och tryck så att man får en fylld enhetsdosbehållare. Enligt uppfinningen inbegriper be- hållaren med fördel ett halsparti, som rymmer en enhetsdos.

Halspartiet är anordnat intill öppningen och står i förbindelse med en relativt sett större tryckapplikationskammare. För att kvarhålla kompositionen i behållarens halsparti kan - speciellt då kompositionen har låg viskositet - detta vara partiellt spär- rat av en kula eller ring eller en serie fingrar eller utspràng, som sträcker sig inåt och som vanligen är anordnade vid övergån- gen mellan tryckapplikationskammaren och halsdelen. Då tryck an- bringas på tryckkammaren, avges enhetsdosen av kompositionen enligt uppfinningen, vilken - såsom visats - har en viskositet som är tillräcklig för att den ska fastna vid halsdelen av en- 10 15 20 25 30 35 461.698 hetsdosbehållaren, genom behállarens öppning och in i näsan på den person, som tillförs kompositionen.

I FIG. 6 visas en multidosklämflaska som är lämplig att använda enligt uppfinningen. Halspartiet är utformat så att det innehål- ler en enhetsdos. Då behållaren hålls vertikalt upp-och-ner, kmnner halspartiet att fyllas med en enhetsdos av kompositionen enligt uppfinningen. Då behållaren återgår till sitt vanliga upp- rätta läge, kommer kompositionen på grund av sin viskositet att vidhäfta behållarens halsparti, som rymmer en enhetsdos. För att hålla kvar kompositionen i behâllarens halsparti, särskilt då kompositionen har minimal viskositet, kan passagen mellan tryck- kammaren och halsen vara partiellt spärrad av en pärla eller ring eller en serie utsprång eller fingrar, som sträcker sig inåt och som vanligen är placerade i övergången mellan tryckkammaren och halsdelen. Då tryck anbringas på klämflaskans tryckkammare på vanligt sätt administreras en enhetsdos av kompositionen genom flasköppningen i ena änden av klämflaskans hals direkt in i nä- san. Med kompositioner som har mycket höga viskositeter är det fördelaktigt att ha en liten kapillär eller ett hål i locket rakt över mynningen, så att en enskild tryckning av klämflaskan fyller halsen med den önskade kompositionen, innan locket avlägsnas och man administrerar till näsan. Många olika enhetsdosformer eller multipla doseringsformer av behållare med en halsdel som ryuner en enhetsdos kan användas. Exempel på behållare, som innehåller enhetsdoser eller multipla doser, med halsparti, som rwnner en enhetsdos, har givits endast för att belysa uppfinningen och in- te begränsa den, vilket omedelbart framgår för fackmannen.

Det är sannolikt att pH-intervallet enligt uppfinningen ger niko- tinjonen i form av ett salt snarare än i form av fri bas, vilket vid normalt fysiologiskt pH på 7 eller däromkring ej kan tolere- ras för administrering till slemhinnan. Vid pH 7 eller däröver föreligger mer än l0 av nikotininnehállet i form av fri bas, och absorptionen blir så snabb att ogynnsanma fysiologiska effekter observeras, ofta av allvarlig natur. Starka lokala obehag såsom 10 15 20 25 30 35 9 461 698 sveda, intensiv nysning och liknande uppstår ofta. Om man emel- lertid upprätthåller pH-intervallet enligt uppfinningen, d.v.s. ca 4-6, uppstår sällan obehag eller fysiologiska reaktioner, och om de uppstår är de av mycket mildare natur. Detta antas bero på att absorptionen av nikotin 1 systemet i protonerad form, d.v.s. i form av salt, sker mycket långsannmre än när nikotinet förelig- ger i icke-protonerad form, d.v.s. såsom fri bas. Enligt denna teori leder slemhinnans fysiologiska pH till en överföring av saltet till fri bas med låg hastighet, så att några större mäng- der i kontakt med slemhinnan ej finns närvarande. Då saltet lång- samt omvandlas till fri bas vid slemhinnans fysiologiska pH, blir små mängder, som kan tolereras, tillgängliga för absorption.

Sålunda är upprätthållandet av pH-intervallet i den vattenhaltiga nikotinkompositionen enligt uppfinningen kritiskt och ett utmär- kande drag för uppfinningen.

Allmänt avser alltså föreliggande uppfinning vattenhaltiga niko- tinkompositioner, som är lämpliga att administrera direkt i näsan och ett sätt att administrera nikotin såsom ett alternativ till rökning, varvid nikotinet anbringas direkt till nässlemhinnan i form av en fysiologiskt godtagbar, vattenhaltig nikotinkompositi- on.

Enligt uppfinningen bör en enhetsdos väsentligen vara 0,05-0,5 ml av den vattenhaltiga nikotinlösningen eller ett fysiologiskt god- tagbart syraadditionssalt därav, varvid pH-värdet bör vara mellan 4 och 6. Kompositionen bör innehålla 5 % ner till ca 1 % (vikt/volym) nikotin, räknat som fri bas, och dess viskositet bör ej vara mindre än ca l00 cp. Viskositeten kan lämpligen erhållas genom att man använder fysiologiskt och nasalt godtagbara för- tjockningsmedel, vilket kommer att framgå av det följande. En- skilda dosenheter enligt uppfinningen bör hålla ca 0,55 mg ni- kotin per enhetsdos. Denna mängd kan lätt beräknas med ledning av nikotinlösningens koncentration och den administrerade mängden.

Vid pH ca 6 föreligger endast ca l av nikotinet i form av fri bas, och resten i form av nikotiniumjon, d.v.s. i form av ett salt med den syra, som används för att åstadkomma det föreskrivna 10 15 20 25 30 35 10 461698 pH-intervallet för kompositionen. Då pH sänks, kmnner än mindre nikotin att föreligga i form av fri bas - väsentligen allt niko- tin föreligger i form av nikotiniumjoner vid lägre pH-värden.

Enligt Merck Index (9:e uppl.) är pH för en 0,05 molar nikotin- lösning l0,2. Sålunda är den fria basen nikotin verkligen en bas, och utan pH-justering är en lösning av fritt basiskt nikotin inte endast utanför uppfinningens ram utan också olämpligt att använda enligt uppfinningen.

Enligt uppfinningen kan antingen naturligt eller syntetiskt niko- tin användas eller ocksâ farmakologiskt godtagbart salt därav.

Naturligt nikotin, som det föreligger i tobak, föredras. Farma- kologiskt godtagbara salter inbegriper exempelvis nikotinväte- tartrat, nikotintartrat, nikotinhydroklorid, nikotindihydroklo- rid, nikotinsulfat och så vidare. Många sådana salter är kända.

Enligt uppfinningen upprätthålls ett surt pH i kompositionerna.

För att upprätthålla pH inom det föreskrivna intervallet kan - förutom buffertmedel - användas en syra, företrädesvis en syra av nämnd typ eller citronsyra, mjölksyra, bärnstenssyra, fosforsyra eller liknande, farmakologiskt godtagbara syror för saltbildning med nikotinet. Då saltet som sådant inte faller inom de lämpliga pH-intervallet, kan modifikationer åstadkomnas på vanligt sätt genom att man använder en syra, en bas eller en buffert.

Vad avser volymen av den lösning som används i enhetsdosform, är det uppenbart att denna volym bör vara tillräckligt stor för att komna in i näsan och kunna behålla kontakten med slemhinnan under en tillräckligt lång period för att absorption till blodet ska kunna ske, men volymen bör ej vara så stor att allt för mycket rinner ut. Naturligtvis bör mängden inte vara så stor att större kvantiteter av lösningen rinner ner i halsen på användaren, ef- tersom ogynnsannm biverkningar och sänkt tolerans alltid uppkom- mer, då munhâlan utsätts för kompositioner enligt uppfinningen.

Det är följaktligen inte önskvärt att kompositionerna komner i kontakt med munhålan, utan volymen av den komposition som används i en enhetsdos och en enhetsdosbehandling enligt uppfinningen bör vara sådan att kontakt med munhålan ej uppstår. 10 15 20 25 30 35 11 461 698 Vidare bör mängden nikotin i lösningen ej variera väsentligt från de angivna 5-1 % (vikt/volym) nikotin. Nikotinhalten har angi- vits till mellan 5-1 i en sjunkande skala i motsats till upp- giften om volym i stigande skala, d.v.s. 0,05 upp till 0,5 ml, för att betona det faktum att det är ett ändamål med uppfinningen att uppnå en verksam mängd nikotin per enhetsdos, d.v.s. mellan 0,5 och 5 mg - företrädesvis l-4 mg - nikotin per enhetsdos.

Detta åstadkomnes lätt genom att man använder en utvald volym och en relativ koncentration (viktl volym) nikotin, vilket är uppen- bart för fackmannen.

Buffert och viskositet komner att beaktas i det följande.

Naturligtvis bör kombinationen av kompositionens volym och niko- tinkoncentrationen ge den önskade enhetsdosen nikotin, vilken en- ligt uppfinningen bör vara ca 0,5 till 5 mg. Vid dessa doser är det enkelt att beräkna volymen och koncentrationen så att man fâr en dosering inom det önskade intervallet. Ur praktiskt synpunkt händer det emellertid ofta att hela kompositionen i en speciell behållare, särskilt i en enhetsdosbehållare, ej komner ut ur den- na vid användning. I ett sådant fall måste kompensation ske ge- nom att man använder ökad volym, så att man får en tillräcklig volym för en dos inom det önskade intervallet. Det har visat sig att en väsentlig mängd av kompositionen, beroende pà viskosi- teten, ofta fastnar på insidan av behållaren vid användning och administrering. Det är därför ofta nödvändigt att kompensera ge- nom att öka volymen av den använda kompositionen. Beroende pà beskaffenheten och utformningen av den använda enhetsdosbehålla- ren har det ofta visat sig vara önskvärt att öka volymen av kom- positionen i behållaren med så mycket som 200 för att uppnå den önskade dosen vid administrering.

En sådan situation blir naturligtvis mer uttalad vid lägre volym- intervaller än högre, eftersom den mängd som avges från en spe- ciell behållare som vanligt är relaterad till mängden material i behållaren. Fastän extra volym därför rekommenderas för att man ska få den önskade dosen vid administrering, mä påpekas att så stora doser av nikotin definitivt ej kan rekmnnenderas att voly- 10 15 20 25 30 35 12 461 .698 men och koncentrationen maste korreleras med den mängd som avges i en enhetsdos eller från en engångsenhet för erhållande av en nikotindos inom det föreskrivna intervallet. Sådana förhållanden är enkla beräkningar för fackmannen och hänger smnnan med de normala korrelationer, som M avlägsnande av kompositioner ur be- hållare doser.

Man bör notera att enligt tidigare forskare som intresserat sig för den snabba absorptionen av nikotin i munhålan, bör nikotin- lösningen ha ett alkaliskt pH (A.H. Beckett et al, Journal of Pharmacy and Pharmacology 24:ll5-120, 1972). Helt i motsats till dessa forskare är upptäckten enligt föreliggande uppfinning att kompositionernas pH måste hållas inom relativt låga gränser av angivna skäl men också för undvikande av extremt starka och otrevliga smakreaktioner, som inträffar då pH till och med är svagt alkaliskt.

Föreliggande uppfinning avser följaktligen ett nytt sätt att när- ma sig alternativ till rökning, vilket sätt är socialt godtag- bart, väl tolererat av individen och ger tillfredsställande absorption och blodnivåer, som i själva verket liknar de som er- hålles efter cigarettrökning, så att känslan av nikotintillfreds- ställelse kan uppnås.

Såsom kommer att framgå, bör kompositionerna, d.v.s. nikotinlös-' ningarna, enligt uppfinningen ha en viskositet som inte understi- ger l00 cp. Anledningen till detta är att lösningen ska fastna på slemhinnan sedan den införts i näsan och inte ge för mycket av- rinning genom näsborren eller, såsom tidigare förklarats, ner i munhàlan. Den nödvändiga viskositeten på 100 cp eller däröver uppnås lätt på olika sätt, såsom lätt förstås av fackmannen.

Exempelvis kan fysiologiskt eller nasalt godtagbara förtjock- ningsmedel användas. Dessa kan föreligga i form av vanliga för- tjockningsmedel eller i form av oljefasen av en emulsion.

Praktiskt taget allt nikotin stannar i emulsionens vattenfas, me- dan en olja-i-vatten-emulsion eller en vatten-i-olja-emulsion an- vänds för att man ska få den nödvändiga viskositeten. 10 15 20 25 30 35 13 461 698 Av de många förtjockningsmedel, som finns att tillgå, och som är nasalt godtagbara, må nämnas naturliga, halvsyntetiska eller syn- tetiska polymerer, t.ex. gunmi arabicum, cellulosa, metylcellulo- sa och polyetylenoxid. Blandningar av sådana polymerer kan användas, om så önskas. Ytterligare representativa förtjocknings- medel är hydroxietylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxi- propylmetylcellulosa eller liknande. Natrium och andra salter av karboximetylcellulosa kan också användas. Mikrokristallin cellu- losa, som är praktiskt taget olöslig i vatten, kan användas för bildning av en suspension. Däremot är de tidigare nämnda cellu- losaderivaten lösliga i vatten. Ytterligare förtjockningsmedel kan vara polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol och liknande.

Oavsett om förtjockningsmedlet utgörs av en naturlig, halvsynte- tisk eller syntetisk polymer eller är av annan typ, är det endast nödvändigt att det är fysiologiskt och nasalt tolerabelt, och att det är stabilt inom de pH-intervall, som gäller för_kompositionen enligt uppfinningen.

Om en emulsion används i förtjockande syfte, såsom tidigare angi- vits, kan denna föreligga antingen såsom en emulsion av olja i vatten eller vatten i olja. Oljefasen av emulsionen kan utgöras av vilken som helst lämplig mineralolja, animalisk eller vegeta- bilisk olja inklusive exempelvis paraffiner, vaselin, lanolin, bivax, jordnötsolja, olivolja, ricinolja eller liknande. Otaliga oljor och andra material som kan utgöra oljefasen i en emulsion är kända, och vilken som helst av dessa kan användas, sä länge de är fysiologiskt och nasalt godtagbara och stabila inom pH-gränserna för föreliggande kompositioner.

Då emulgering används för att förtjocka kompositionen enligt upp- finningen, används-företrädesvis ett emulgeringsmedel. Då ett emulgeringsmedel används, kan vilket sådant som helst som är sta- bilt inom pH-gränserna'för kompositionerna enligt uppfinningen och fysiologiskt och nasalt godtagbart användas. Därtill kan emulgering användas för att förtjocka kompositionerna tillsammans med ett förtjockningsmedel, som kan användas i vattenfasen i en sådan emulsion. Härvid kan de tidigare nämnda förtjockningsmedlen användas. 10 15 20 25 30 35 14 461 .698 Då ett emulgeringsmedel används, kan detta utgöras av kolesterol, polyoxietylensorbitanfettsyraestrar, polyoxietylenfettsyraestrar, natriumstearat, natriumlaurylsulfat och Tiknande.

Emulgermedel av vilken typ som helst kan användas men non-joniska emulgermedel föredras framför katjoniska och anjoniska. Amfotera emulgermedel såsom lecitin kan också användas.

Då förtjockningsmedel används kan - oavsett de är normala för- tjockningsmedel eller om förtjockning åstadkunnes genom emulge- ring - normala tillvägagångssätt användas. Inga speciella problem uppstår. Som angivits i det föregående bör kompositio- nens viskositet vara sådan att den hålls kvar i kontakt med näss- lemhinnan under tillräckligt lång tid för att nikotin ska absorberas genom slemhinnan in i blode.. För detta ändamål bör mängden förtjockningsmedel, oavsett typ, vara sådan att den ger kompositionen tillräcklig viskositet för att den inte ska rinna ut eller samlas på ett ofördelaktigt sätt i munhålan. Mängden förtjockningsmedel bör vara sådan att man får en viskositet som inte är mindre än l00 cp - företrädesvis inte mindre än l000 cp - och helst ca 3000-4000 cp. Såsom angivits tidigare och speciellt med hänvisning till ritningarna, är kompositioner enligt uppfin- ningen med högre viskositet lämpligen anordnade i enhetsdosbehål- lare eller multidosbehållare med ett halsparti som rmnner en enhetsdos. Då kompositionen placerats i behållaren stannar den kvar i läge i halspartiet tills den används. Detta är speciellt fördelaktigt genom att man får administrering av en enhetsdos i näsan på ett bekvämt sätt, och kompositionens viskositet håller inte bara kvar kontakten med nässlemhinnan under tillräckligt lång period för att absorption ska inträffa, utan den möjliggör också att kompositionen på ett bekvämt sätt avges från den en- hetsdosbehållare som används eller motsvarande flerdosbehâllare.

Bufferten ingår vanligen i en mängd under ca 5 viktprocent, fö- reträdesvis mellan ca O,5 och 3 viktprocent, även om mängden buffert under vissa omständigheter kan vara högre, exempelvis upp till ca l0 viktprocent. _10 15 20 25 30 35 15 461 698 Det finns många fysiologiskt och nasalt godtagbara buffertsub- stanser, och vilken som helst av dessa kan användas. Exempelvis är oorganiska, vattenlösliga fosfater speciellt väl lämpade för användning i kompositionerna enligt uppfinningen. Andra buffert- medel, som kan användas lika väl, är citronsyra, äppelsyra, mjölksyra, bärnstenssyra, vinsyra liksom blandningar med deras vattenlösliga salter. Otaliga andra fysiologiskt och nasalt god- tagbara buffrande substanser är kända, och dessa kan ocksâ använ- das.

Om sà önskas kan kompositionen enligt uppfinningen också inbegri- pa ett smakämne. Detta kan vara av vilket slag som helst, så länge det är fysiologiskt och nasalt godtagbart och kompatibelt med de andra beståndsdelarna i kompositionen inom de använda pH-gränserna. Mentol är ett speciellt föredraget smakämne, men otaliga andra kan användas, såsom vanliga essentiella oljor in- klusive vintergrönolja, pepparmyntsolja, nejlikolja, krusmyntol- ja, honung, fikon, lakrits, vanilj eller liknande.

Då inget smakmedel tillsätts, utmärks kompositionen enligt upp- finningen av en svag nikotinlukt beroende på icke-joniserat niko- tin som - vilket tidigare angivits - varierar avsevärt från de lägre till högre pH-intervaller som gäller för kompositionen en- ligt uppfinningen.

Ett konserveringsmedel kan också eventuellt finnas närvarande i kompositionen enligt uppfinningen och kan vara av vilken lämplig typ som helst, under förutsättning att det är fysiologiskt och nasalt godtagbart och stabilt inom pH-intervallet för kompositio- nen enligt uppfinningen. Närvaron av ett konserveringsmedel är speciellt fördelaktig då lösningens pH är över ca 4. Lämpliga lösningsmedel är alkylparabener såsom metylparaben och propylpa- raben, bensoesyra, sorbinsyra, klorkresol, klorhexidin eller lik- nande. Dâ ett konserveringsmedel används, tillsätts det vanligen i normala mängder -vanligen mellan ca 0,0l och l,0, i allmänhet i storleksordningen 0,l viktprocent. 10 15 20 25 30 35 16 461 .698 Kompositionen enligt uppfinningen kan också innehålla ett anti- i oxidationsmedel, som är kombinerbart med de andra beståndsdelar- na, och som är fysiologiskt och nasalt godtagbart och stabilt under pH-betingelserna. Lämpliga antioxidationsmedel är bl.a. as- korbinsyra, natriumbisulfit, butylerad hydroxianisol, butylerad hydroxitoluen och liknande. Ett avsevärt antal antioxidationsme- del har funnit stor användning i födoämnen/livsmedel, och vilket som helst av de etablerade antioxidationsmedel, som uppfyller de krav som tidigare angivits, kan användas. Dä ett antioxidations- medel används 1 en komposition enligt uppfinningen, används det vanligen i en mängd mellan ca 0,001 och 1,0, vanligen i storlek- sordningen 0,01-0,l viktprocent.

Otaliga smakämnen, konserveringsmedel och antioxidationsmedel är väl kända både inom läkemedels- och livsmedelsindustrin, och vil- ket som helst av dessa material, som uppfyller de föreskrivna kraven pä fysiologisk godtagbarhet och stabilitet under pH-betingelserna för kompositionen enligt uppfinningen, och som är kompatibla med de andra beståndsdelarna, kan användas.

I följande exempel används nikotin i form av ren, naturlig niko- tinbas eller ett salt därav. Det vatten som används kan vara des- tillerat eller avjoniserat. Lösningarnas och emulsionernas viskositet bestämnes vid rumstemperatur med en rotationsviskosi- meter, Brookfield LVT, och ges i cp (centipoise) vid 12 varv/min.

Den slutliga lösningens volym i engångsbehállaren beräknas så att man får den nikotindos, som anges i exemplet. I multipeldosbehâl- lare är halspartiet sådant att den givna nikotindosen är den som nämns i exemplen. Den totala volymen av den avgivna lösningen i multipeldosbehâllaren är ca 2/3 av dess volym.

Följande beredningar och exempel ges för att belysa uppfinningen, och ska icke tolkas som begränsande. 10 15 20 25 30 35 17 461 698 Nikotin............................l0 g Natriumdivâtefosfat NaH2P04, H20 ..l0 g Hydroxipropylmetylcellulosa (Methocel E4M, TM) ................20 g Saltsyra till pH 4 Vatten till l000 ml Exempel l Nikotinet löstes i 500 ml vatten tillsanmans med fosfatet, som fungerade som buffert. pH inställdes med SN HCl-lösning.

Hydroxipropylmetylcellulosa dispergerades 1 300 ml vatten vid ca eo°c.

Nikotinlösningen tillsattes under omrörning till den varma cellu- losauppslamningen. Blandningen fick svalna, och volymen späddes med vatten till l000 ml. Lösningens viskositet uppgick till ca 3900 cp.

Lösningen placerades i engângsförpackningar med en dos eller i multipeldosbehällare, som avger en dos på antingen l mg eller 0,5 mg nikotin. ' Exempel 2 Det förfarande som angivits i Exempel l följdes, men mängden ni- kotin ersattes med 40 g och mängden fosfat med 20 g. pH inställ- des pà 6.

Kompositionen försattes med 80 mg mentol som smakämne, l g askor- binsyra som antioxidationsmedel och metylparahydroxibensoat (l g) såsom konserveringsmedel.

Viskositeten uppgick till ca 3800 cp. Lösningen placerades i be- hållare (på sanma sätt) som i Exempel l, så att den givna dosen uppgick till antingen 4 eller 2 mg nikotin. 10 15 20 25 30 35 18 461 .698 Exempel 3 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men mängden nikotin var nu 50 g och mängden fosfat 30 g. ' Kompositionen försattes med l g pepparmyntolja. Viskositeten uppgick till ca 3900 cp. Lösningen fördelades som i Exempel l, så att den givna dosen uppgick till antingen 5 eller 2,5 mg niko- tin.

Exempel 4 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men mängden nikotin er- sattes med l00 g, fosfatet uteslöts, och pH inställdes på 2.

Kompositionen försattes med l g vintergrönolja och butylerad hyd- roxianisol (0,l g). Viskositeten uppgick till ca 3600 cp.

Lösningen fördelades pá samma sätt som i Exempel l, så att man fick en dos pà 5 mg nikotin.

Exempel 5 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men mängden nikotin upp- gick till 20 g och natriumdivätefosfatet ersattes med natriummo- novätefosfat, Na2HP04, ZHZO, l0 g.

Viskositeten uppgick till ca 3900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l, så att man fick en dos på antingen 2 eller l mg nikotin.

Exempel 6 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men tillsatsen av fosfat uteslöts. Viskositeten uppgick till ca 4000 cp. Lösningen för- delades som i Exempel 5. 10 15 20 25 30 35 19 461 698 Exempel 7 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men fosfattillsatsen- uteslöts, pH inställdes pâ ca 5, natriumbisulfit (l g) tillsattes som antioxidationsmedel, l g natriumbensoat tillsattes såsom kon- serveringsmedel, och l g vanillin såsom smakmedel.

Viskositeten uppgick till ca 4000 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 5.

Exempel 8 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men mängden hydroxipro- pylmetylcellulosa uppgick till 22 g.

Lösningens viskositet visade sig uppgå till ca 5900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l.

Exempel 9 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men mängden hydroxipro- pylmetylcellulosa uppgick till l8 g.

Viskositeten visade sig uppgå till ca 3000 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l.

Exempel l0 Förfarandet enligt-Exempel l upprepades, men mängden hydroxipro- pylmetylcellulosa uppgick till l6 g.

Viskositeten uisade sig uppgå till ca l900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l. 10 15 20 25 30 35 20 461 698 Exempel ll Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men mängden hydroxipro- pylmetylcellulosa uppgick till 14 g.

Viskositeten visade sig uppgå till ca 1200 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l.

Exempel l2 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men hydroxipropylmetyl- cellulosan ersattes med 20 g hydroxipropylcellulosa (Klucelk MF).

Viskositeten visade sig uppgå till ca 4200 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l.

Exempel l3 Förfarandet enligt Exempel l upprepades, men hydroxipropylmetyl- cellulosan ersattes med polyetylenoxid (PolyoxR WSR-301) 15.

Viskositeten visade sig uppgå till ca 3200 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l.

EXEmQE1 14 Nikotin .......................................... l0 g Natriumdivätefosfat NaH2P04, H20 ......... ..... .. 5 g En blandning av mikrokristallin cellulosa och natriumkarboximetylcellulosa (Avicelk RC 591) ..._ 20 g Sorbinsyra ....................................... 5 g Saltsyra till pH 6 Vatten till 1000 ml 10 15 20 25 30 35 21 I 461 ess AvicelR dispergerades i 800 ml vatten. Dispersionen behandlades i en kolloidkvarn, typ Collovelox. I dispersionen löstes nikoti- net tillsammans med fosfatet, vilket fungerade som en buffert, och sorbinsyran sásom konserveringsmedel. pH inställdes på 6 med 5 N HCl, och volymen ökades till 1000 ml med vatten.

Viskositeten hos den erhållna lösningen uppgick till ca 2000 cp.

Lösningen fördelades i enheter för engângsbruk, vilka enheter rymde en dos, eller multipeldosbehàllare, som avger en given en- hetsdos pà antingen l mg eller 0,5 mg nikotin.

Exempel 15 Nikotin ................................... ....... 20 g Natriumdivätefosfat NaH2P04, H20 . ..... .... ..... .. 20 g Natriumkarboximetylcellulosa (CellugelR 3000) .... 21 g Saltsyra till pH 4 Vatten till l000 ml Nikotinet löses i 900 ml vatten tillsamnans med fosfatet, som fungerar som buffert. Natriumkarboximetylcellulosan tillsattes och löstes under omrörning. pH inställdes på ca 4 med SN HCl.

Volymen ökades till 1000 ml med vatten. Viskositeten visade sig uppgå till ca 1800 cp.

Lösningen fördelades i engângsenheter, som rymde en dos, eller i multipeldosbehállare, som avger en given enhetsdos av antingen 2 eller l mg nikotin; Exempel 16 Förfarandet enligt Exempel l5 upprepades, men natriumkarboxime- tylcellulosan ersattes med 30 g metylcellulosa (Methocelk A4M). 10 15 20 25 30 35 22 461 698 Viskositeten visade sig uppgå till ca 4500 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 15.

Exempel l7 Förfarandet enligt Exempel 15 upprepades, men natriumkarboxime- tylcellulosa ersattes med lS g hydroxietylcellulosa (CellosizeR QP 4400).

Viskositeten uppgick till ca 3500 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l5.

Exempel l8 Nikotin ................................ ........ ._ 20 g Vinsyra .......................................... l5 g Hydroxipropylmetylcellulosa (Methocel E4M, TM) ... 20 g Vatten till 1000 ml Nikotinet löstes i 500 ml vatten tillsammans med vinsyran.

Hydroxipropylmetylcellulosan dispergerades i 300 ml vatten vid ca 60°C. Nikotinlösningen tillsattes under omrörning till den varma cellulosauppslamningen och blandningen fick svalna.

Volymen späddes till l000 ml med vatten. Lösningens pH visade sig uppgå till ca 4.

Lösningens viskositet visade sig vara ca 3900 cp.

Lösningen fördelades i enheter för engângsbruk, vilka enheter rymde en dos, eller multipeldosbehàllare, som avger en given en- hetsdos pâ antingen 2 eller l mg nikotin. i!! 10 15 20 25 30 35 23 461 698 Exempel l9 Förfarandet enligt Exempel 18 upprepades, men vinsyran ersattes med l2,3 g bärnstenssyra. pH visade sig uppgå till ca 5.

Viskositeten visade sig vara ca 3800 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l8.

Exempel 20 Förfarandet enligt Exempel l8 upprepades, men vinsyran ersattes med 26,3 g mjölksyra (90). pH visade sig uppgå till ca 4.

Viskositeten visade sig vara ca 3900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 18.

Exempel 21 Förfarandet enligt Exempel l8 upprepades, men vinsyran ersattes med l2,9 g citronsyra. pH visade sig vara ca 5.

Viskositeten visade sig uppgå till ca 3800 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l8. 4 Exempel 22 Förfarandet enligt Exempel 18 upprepades, men mängden vinsyra er- sattes med 25 g. '10 15 20 25 30 35 24 461 698 pH inställdes på ca 4 med SN Na0H, vilket innebär att lösningen pà ca 10 g vinsyra utgör ett buffertmedel.

Viskositeten visade sig uppgå till 3900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l8.

Exempel 23 Förfarandet enligt Exempel l8 upprepades, men vinsyran ersattes med 32,3 g bärnstenssyra. pH inställdes på ca 5 med SN Na0H, vilket innebär att ca 20 g bärnstenssyra i lösningen utgör buffert.

Viskositeten beräknades uppgå till ca 3800 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l8.

Exempel 24 Förfarandet enligt Exempel l8 upprepades, men vinsyran ersattes med 56,3 g mjölksyra (90). pH inställdes på ca 4 med SN Na0H, vilket innebär att ca 30 g mjölksyra utgör buffert i lösningen.

Viskositeten visade sig uppgå till ca 3900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 18.

Exempel 25 ; Förfarandet enligt Exempel 18 upprepades, men vinsyran ersattes med 42,9 g citronsyra. pH inställdes på ca 5 med SN NaOH, vilket innebar att ca 30 g av citronsyran utgjorde buffert i lösningen. 10 15 20 25 30 35 .ßn Û* ä ...x J\ J) ï Viskositeten uppgick till ca 3800 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel l8.

Exempel 26 Nikfltiïwätfißlqtäftfñt, C10H14N2(C4H6Û6)2, 2H2Û (motsvarande 20 g nikotinbas).................... 61,44 g Hydroxipropylmetylcellulosa (MethocelR% E4M, TM%). 20 g Vatten till l000 ml Nikotinsaltet löstes i 500 ml vatten.

Hydroxipropylmetylcellulosan fördelades 1 300 ml vatten vid ca 60°C. Nikotinlösningen tillsattes under omrörning till den varma cellulosauppslamningen, och blandningen fick svalna. Volymen ökades till 1000 ml med vatten.

Lösningens pH visade sig vara ca 3 och viskositeten ca 3700 cp.

Lösningen fördelades i engängsenheter med en dos eller multipel- dosbehàllare, som avger en enhetsdos på antingen 2 eller l mg ni~ kotin.

Exempel 27 Förfarandet enligt Exempel 26 upprepades, men nikotinväte(+)tartratet ersattes med 42,96 g nikotin(+)tartrat, C10H]4N2, C4H606, 2H20, vilket motsvarar 20 g nikotinbas.

Lösningens pH inställdes pâ ca 4 med vinsyra.

Viskositeten visade sig uppgå till ca 3900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 26. 10 15 20 25 30 35 26 461 _698 Exempel 28 Förfarandet enligt Exempel 26 upprepades, men nikotinväte(+)tartratet ersattes med 24,5 g nikotinhydroklorid, C10H]4N2, HCl, vilket motsvarar 20 g nikotinbas.

Lösningens pH inställdes pâ ca 4 med 5N HCl.

Dess viskositet visade sig uppgå till ca 3900 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 26.

Exempel 29 Förfarandet enligt Exempel 26 upprepades, men nikotinväte(+)tartratet ersattes med 29 g nikotindihydroklorid, C]0H14N2, 2HCl, motsvarande 20 g nikotinbas.

Lösningens pH var ca 3.

Dess viskositet visade sig uppgå till ca 3700 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 26.

Exemgel 30 Förfarandet enligt Exempel 26 upprepades, men nikotinväte(+)tartratet ersattes med 52,1 g nikotinsulfat, (C10H]4N2)2, HZSO4, motsvarande 20 g nikotinbas.

Lösningens pH var ca 3.

Dess viskositet visade sig uppgå till ca 3700 cp.

Lösningen fördelades som i Exempel 26. 10 15 20 25 30 35 27 4-6 1 Exemgel 3l A. Nikotin ..........................................

Natriumdivätefosfat, NaH2P04, H20 ............ ....

Saltsyra till pH 4 Vatten till B. Vaselin ...............,..........................

Vitt vax .........................................

Lanolinanhydrid .....................§............

Sorbitansesquioleat (ArlacelR 83) ................

Mineralolja .............. ...... .................. (3298 20 l5 9 9 785 g 42,5 g 30 9 22.5 g 20 100 A blandades, och den erhållna lösningen värmdes till ca 70°C.

B smäites aan blandades vid ca 7o°c.

B tillsattes sedan till A under kontinuerlig omrörning och kyl- ning till rumstemperatur.

Viskositeten hos den erhållna emulsionen (vatten/olja) visade sig uppgå till 1400 cp. 'Den fördelades i enheter för engângsbruk, vilka enheter innehöll en dos, eller multipeldosbehâllare, som avger en given enhetsdos pá antingen 2 eller l mg nikotin. 20 g 25 g 10 Exemgel 32 A. Nikotin ..........................................

Vinsyra .......... .... ............................

Natriumhydroxid till pH 4 Propylenglykol .. ......... ........................ sorbitoi 70 ..Å ............. ..................... 40 g Vatten till B. Mineralolja Isopropylmyristat................................

Vitt vax .........................................

Polyoxietylensorbitantrioleat (TweenR 85).......;.

Sorbitansesquioleat (ArlacelR 83).... ............ 710 170 50 10 30 30 LOIQIDLDKDLQ 9 9 10 15 20 25 30 35 28 461 598 A blandades, och den erhållna lösningens pH inställdes på ca 4 med SN Na0H, vilket innebar att ca l0 g av vinsyran i lösningen utgör buffert. Lösningen värmdes till 70°C. s smäites och blandades vid 7o°c.

B tillsattes sedan till A under kontinuerlig omrörning och kyl- ning till rumstemperatur.

Viskositeten hos den erhållna emulsionen (olja/vatten) visade sig uppgå till ca 2200 cp.

Den fördelades i engångsdoser eller multipeldoseringsenheter, som avger en given enhetsdos på antingen 2 eller l mg nikotin.

Exempel 33 Nikotin .................................... .... .. l0 g Naturlig vinsyra .. .............................. 10 g Polyetylenglykol 4000 ............................ l00 g Hydroxietylcellulosa (CellosizeR% QP 4400) ....... l7 g Sorbinsyra ....{.................................. l g Smakämnen ........................................ 0,6 g Vatten till l000 ml pH inställdes på 5 med natriumhydroxid.

Nikotinet löstes i 500 ml vatten tillsammans med vinsyran.

Hydroxietylcellulosan dispergerades i 300 ml vatten vid ca 60°C.

Nikotinlösningen tillsattes under omrörning till den varma cellu- losauppslamningen,-och blandningen fick svalna.

Administreringen av kompositionen enligt uppfinningen såsom ett alternativ till rökning inbegriper att man anbringar kompositio- nen i näshâlan. Detta kan ske utan svårighet. Användaren håller helt enkelt huvudet i upprätt ställning, företrädesvis bakåtlutat 10 15 20 25 30 35 29 461 698 för att undvika att kompositionen tränger ner i munhålan genom de bakre näsvägarna. Vid tryck på enhetsdosbehållarens tryckkamma- re, i vilken kompositionen enligt uppfinningen är placerad, fö- reträdesvis i dess halsparti, som kan införas i näsan, komner en dos att avges till näsan och komma i kontakt med nässlemhinnan.

När kompositionen är förpackad på detta sätt, är naturligtvis en- hetsbehållaren vanligen initialt tillsluten genom ett litet till- behör av plast, som måste avlägsnas före administrering på vanligt sätt. När kompositionen enligt uppfinningen är förpackad i en flerdosbehållare med en halsdel, som innehåller en enhets- dos, tillämpas samma förfarande. Naturligtvis kan andra admi- nistrationssätt användas såsom t.ex. droppflaska, spruta, administration i en enhetsdosbehàllare utgör en föredragen för- packningsform enligt uppfinningen. Då man väntat en kort stund, vanligen mindre än 10 minuter, stiger serumhalten väsentligt, och nikotinhalten uppnår efter administration av en 2 mg-dos nikotin en nivå mellan l0 och 20 ng, vilket är ungefär detsamma som de nivåer, som uppnås vid rökning av en normal cigarett (se 0. Fernö i world Smoking & Health 5 (1980) 24-29) Vanerökare upplever en känsla av röktillfredsställelse vid administrering av en komposi- tion enligt uppfinningen. Naturligtvis sker administrering till användare med lätthet även om dessa skulle ha tandprotes.

När man följer administrationssättet enligt föreliggande uppfin- ning kan vilken som helst av kompositionerna enligt föregående exempel användas. De tolereras väl, speciellt vid lägre pH-nivåer, och särskilt då ett buffertmedel finns närvarande, också vid högre pH-nivåer. Viskositeten häller kompositionen i kontakt med nässlemhinnan under en lämplig absorptionsperiod.

Representativa tester på vanerökare genomfördes med kompositioner enligt de angivna exemplen.

I ett sådant test på tillfälliga cigarrökare, som använde kompo- sitionerna enligt föregående exempel, nämligen exempel 5 och 6, erhölls följande serumhalter vid administration till nässlemhin- nan hos två användare men en enstaka enhetsdos på 2 mg nikotin (0,1 ml). 10 15 20 25 30 35 30 461698 Tid efter Nikotinhalt i blodet (ng/ml), konstaterad administra- med 2 mg nikotin av kompositionen enligt: tion av komposi- tionen i min.

Exempel 6 Användare 1 Exempel S Användare 2 1 2,5 5 7,5 10 15 20 30 45 60 1,0 7,3 . 16,0 14,7 14,4 11,1 9,8 7,3 7,2 5,8 1,3 2,4 4,1 8,5 15,8 13,1 10,3 7,7 6,1 4,9 Nikotinhalterna i blodet innan experimentet startade var under l ng/ml hos båda användarna.

Såsom framgår av ovanstående siffror uppnâddes en effektiv halt på ca 16 ng/ml nikotin inom 5 respektive 10 minuter, och nivåerna hos båda användarna visar att kompositionerna enligt uppfinningen faktiskt ger nikotinhalter i blodet. som är ungefär ekvivalenta med de som erhålles vid rökning av en normal cigarett. I bâda fallen upplevde användarna inte endast förhöjda nikotinhalter i blodet utan fann det också möjligt att avstå från rökning under en längre period efter administrationen.

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 35

1. ”ål 461 698 PATENTKRAV Komposition som alternativ till rökning att anbringas direkt i näsan, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att den väsíent- ligen består av en vattenhaltig lösning av nikotin eller ett fysiologiskt godtagbart syraadditionssalt därav, att den har ett pH-värde på 4-6, att den innehåller 5-1, företrädesvis 4-2, % (vikt/volym) nikotin beräknat såsom fri bas, att den innehåller ett nasalt godtagbart förtjockningsmedel och ett buffertmedel, och att den har en viskositet av minst 100 cen- tipoise, och att den dessutom såsom ytterligare beståndsdelar eventuellt innehåller nasalt godtagbara emulgermedel, konser- veringsmedel, smakämnen och antioxidationsmedel. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att den innehåller ett förtjockningsmedel, som utgörs av en naturlig eller syntetisk polymer. Komposition enligt något av kraven 1-2, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att den innehåller en oljig substans, som utgör oljefasen 1 en emulsion, eventuellt i kombination med ett emulgermedel. Komposition enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att den har en viskositet på 1000-6000, företrä- desvis 3000-4000 centipoise. Komposition enligt något av föregående krav, k ä n n e t e c k- n a d d ä r a v, att den väsentligen består av 0,05-0,5, företrädesvis 0,1-0,3 ml av en vattenhaltig lösning av niko- tin eller ett fysiologiskt godtagbart syraadditionssalt dä- rav, vilken lösning har ett pH-värde på 4-6, företrädesvis 4-5, i en doseringsenhet, som avger 0,5-S mg per enhetsdos, speciellt 1-4 mg nikotin per enhetsdos.