JPH0532017B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 喫煙と健康についてのユー、エス、サージヨ
ン、ジエネラルズ1979レポート（US Surgeon
General′s report）には、米国のみで約350000名
の死亡が毎年紙巻きたばこ喫煙に関連する疾病に
より生じていると見積もられている。事実、過度
の喫煙は今や全世界で主要な健康問題の１つと認
識されている。従つて、ヘビースモーカーがなし
うる最も有利なことは、喫煙を減らしまたは好ま
しくは完全にやめることである。しかしながら、
経験は、大多数の喫煙者がこれは極めて困難と認
めていることを示している。この困難さはヘビー
スモーカーがたばこの煙中の危険な因子の１つで
あると考えられているニコチンに依存していると
いう事実から生じることが一般に受け入れられて
いる。しかしながら、最も重要な危険因子は、た
とえば一酸化炭素、タール生成物、アルデヒド類
および青酸のようなたばこの燃焼の間に形成する
物質である。 喫煙を減少させる１つの方法は、もちろん、喫
煙以外の形または様式でニコチンを提供すること
であろう。この目的に使用できる入手しうるたば
こ製品、たとえば噛みたばこおよび嗅ぎたばこが
あり、後者物質は鼻および口腔経路を経て投与し
うる。しかしながらこの型のたばこ製品は、たと
えば癌のような有害な効果なしではなくて、そし
て社会的によく受け入れられてはいない。より低
い有害性でそして社会的に受け入れられる様式で
ニコチンを提供する上記目的をかなえる１つの既
に存在している製品は、ニコチンチユーインガム
である。ニコチン含有チユーインガムは新規では
ない。米国特許第865026号および第940521号は、
この線に沿つた古い時代の努力の例である。しか
しながら、より最近、米国特許第3877468号、第
3901248号および第3845217号が現れ、そしてそれ
ら３つの特許の後者の製品は今や国際的規模で商
品化されている。それら製品は、ガム基剤中に、
好ましくは唾液のPHをその正常な生理学的PH以上
に維持する緩衝剤と一緒で、ニコチン含有カチオ
ン交換樹脂複合体を組合せる。それら組成物はか
なりの成功を得たが、しかし、もちろん、彼等の
通常の喫煙習慣をニコチン含有チユーイングガム
に置換することを採用してない常習喫煙者があ
り、そして少なくとも部分的に、本発明が指向す
るそれら習慣的喫煙者がある。本発明が特に指向
する他の群の喫煙者は義歯を有する者、およびチ
ユーインガム代替物が適当でない者である。 ここに記載したチユーインガム代替物と均等ま
たは同じほど有効な他の喫煙代替物を見出すのは
特に困難であるようであり、そして使用者の口中
に噴霧するのに適合するギルダーマイスター
（Gildermeister）またはスミス（Smith）の英国
特許第1528391号または第2030862号のエアロゾル
組成物は殆んどこの問題に対する回答にならず、
そして事実上1967年ほどの初期になされた示唆の
単なる特定の延長であるらしい〔ハークスハイマ
ー（A.Herxheimer）等、ランセツトLancet）
1967、754〜755〕。 ニコチンの他の組成物が各種の目的で示唆され
ている。たとえば、ハツチンソン（Hutchinson）
等は、米国特許第3870794号において、ある主の
情緒疾病の治療のためのある種のニコチン組成物
の使用を示唆している。しかしながら、ハツチン
ソン等は、本発明の目的の達成のために適当など
のような組成物も全く示唆しておらず、彼等はこ
こに含まれる投与の様式も示唆していない。 ユニレバー（Unilever）は、1974年10月10日
に発行されたドイツ公開公報第2313996号中にお
いて、ある種の水溶性で容易に吸収される嗅剤粉
末およびそれらの製造法を開示しているが、それ
らは固体の水溶性吸着剤と組合されたたばこ香気
の抽出物のみを含んでいる。そのような嗅剤代替
物は、おそらく、歯、指等を変色させる傾向はよ
り少ないが、ここで考慮される問題に関する限り
何も貢献せず、そして確かにそれに関する社会的
に受け入れられる溶液を示唆していない。 ニコチンを投与する１つの社会的および毒物学
的に受け入れられる方法は、嗅剤の社会的に受け
入れられない面で悩まない方法および形で鼻腔内
にそれを直接投与する方法によるものであろう。
しかしながら、本発明以前にはその線に沿つた溶
液は存在せず、そして我々の知識の及ぶ限りでは
従来何も示唆されていない。いくつかの理由およ
び予想は、そのような溶液に反対する。それらの
中には、ニコチンは非常に強い味および臭気を有
するという事実があり、その理由で、ニコチンを
鼻腔内に直接適用することは、先験的に実行可能
とは思われなかつた。嗅剤の場合、ニコチンは、
たばこの基質中に合体しており、鼻粘膜との接触
に際しそれからゆつくり放出されることが理解さ
れるであろう。この放出、そして従つてまた、血
液中へのニコチンの吸収は、吸収がPHおよび吸収
の速度を増加するために微細に磨砕した嗅ぎたば
こを、たとえばカリまたは石灰のような物質を含
む添加剤と混合することにより、事実しばしば促
進されるのに充分に、ゆるやかである。もしもニ
コチンがそれ自体で鼻粘膜に直接投与されるなら
ば、それはもちろん嗅剤中に存在するたばこ基質
を随伴せず、従つてPH上昇成分の存在しない嗅剤
における如きニコチンのゆるやかな放出および吸
収を特徴としないであろう。もしも誰かが本発明
に先立つて、水溶液または他のものの形でニコチ
ンを鼻粘膜に直接投与することを試みたとしたな
らば、それは極めて強い味および臭気、なかんず
くそれによりもたらされる強い局所感覚があり、
それは嗅剤の受け入れられる代替物、あるいはそ
れが本発明の目的である喫煙の鼻に投与しうる代
替物の開発への接近策を悪く運命づけるであろ
う。本発明に先立つて、もしも誰かがかつてそれ
を考えたとしたならば、嗅剤の線に沿つて進む喫
煙代替物への接近策は、嗅剤の全体として社会的
非受容性ばかりでなくまたその社会的非受容性と
全く離れて嗅剤それ自体がどのような形でもたば
この使用者の間に普遍的でないという事実の故に
疑いなく失敗を予定されていたように思われる。 しかしながら、今や驚くべきことには、喫煙の
代替物を提供する問題は、ある限定された限界の
ニコチン含量、ある限定されたPH限界およびある
他の特徴を有するニコチン水溶液の形における鼻
粘膜への直接適用のための喫煙代替物の提供およ
び使用により解決しうることが見出され、それは
ニコチン水溶液および治療方法を組合せるとき、
患者の満足のために必要なニコチンおよび社外的
に受け入れられる投与様式ばかりでなくまたニコ
チン溶液が鼻に投与される患者の部分に充分な耐
性を提供する。従つて、長く存在していた喫煙の
問題に対する新しいそして重要な解決が見出さ
れ、そして本発明の組成物および方法により提供
される。 鼻への直接適用のための喫煙代替組成物は、２
から６までのPH値を有し、遊離塩基として計算し
て10から0.5％ｗ／ｖのニコチンを含有し、鼻に
受容しうる増粘剤を含有し、そして100センチポ
アズ（cp）より低くない粘度を有し、そして随
意にまた鼻に受容しうるバツフアー、乳化剤、防
腐剤、賦香剤および抗酸化剤からなる群から選択
される他の成分を含有してもよいニコチンまたは
その生理学的に受容しうる酸付加塩の水溶液から
基本的になる。患者の喫煙に対する欲望を減少さ
せる方法は、上記に示した喫煙代替組成物を患者
に投与する手段からなる。 本発明の目的 本発明の目的は、鼻粘膜に直接投与しうる新規
な喫煙代替物を提供することにある。他の目的
は、水性ニコチン含有溶液の形におけるそのよう
な喫煙代替物を提供することにある。本発明の他
の目的は、個々にまた組合せにおいて、ニコチン
含量、PH、粘度および容量のある規定された特徴
を有するそのようなニコチン含有水溶液を提供す
ることにあり、それによつてそれを必要としまた
は喫煙習慣を破ることを望んでいる患者の治療に
おける使用のための新規な鼻投与喫煙代替組成物
を提供することにある。更に本発明の付加的目的
は、鼻通路中へのニコチンの水溶液の直接投与を
含む患者に対しニコチンを喫煙代替物として投与
する方法を提供することにある。本発明の他の目
的は、以後開示が進行するにつれて明らかとな
り、そして本発明の更に他の目的はこの技術分野
において熟練している者には明らかであろう。 本発明の概要 概要において、本発明は次のものを包含する： ２から６までのPH値を有し、遊離塩基として計
算して10から0.5％ｗ／ｖまでのニコチンを含有
し、鼻に受容しうる増粘剤を含有し、そして100
センチポアズ（cp）より低くない粘度を有し、
そして随意にまた鼻に受容しうるバツフアー、乳
化剤、防腐剤、賦香剤および抗酸化剤からなる群
から選択される他の成分を含有してもよいニコチ
ンまたはその生理学的に受容しうる酸付加塩の水
溶液から基本的になる、鼻への直接適用のための
喫煙代替組成物。 本発明は特異な態様は、0.05から0.5mlまでの
ニコチンまたはその生理学的に受容しうる酸付加
塩の水溶液から基本的になり、２から６までのPH
値を有し、遊離塩基として計算して10から0.5％
ｗ／ｖのニコチンを含有し、鼻に受容しうる増粘
剤を含有し、そして単位用量当り約0.5から５mg
までのニコチン、特に単位用量当り１〜４mgのニ
コチンを放出する用量単位の形において100cpよ
り低くない粘度を有し；好ましくは1000cpより
低くない、特に約3000〜4000cpの粘度を有し；
好ましくは、PH２から６までの範囲内、好ましく
はPH４から６までの範囲内で緩衝化効果を有する
鼻に受容しうるバツフアーの有効量を含有する鼻
への直接適用のための喫煙代替組成物に関し；好
ましくはその濃化剤は鼻に受容しうる天然、半合
成または合成ポリマーであり；あるいはその濃化
剤は乳剤の油層を構成する鼻に受容しうる油性物
質であり；好ましくはそのような組成物はまた乳
化剤を包含し；特に３から５までのPH値を有し；
特にそのような組成物は５から１％ｗ／ｖのニコ
チンを含有し；特にそのような組成物は４から２
％ｗ／ｖのニコチンを含有し；好ましくは0.05た
とえば少くとも0.1から0.3mlまでの容量を有しそ
して好ましくは6000cpより高くない粘度を有
し；そのような組成物はまた有効量の鼻に受容し
うる防腐剤を含有しえ；そのような組成物はまた
有効量の鼻に受容しうる賦香料を含有しえ；そし
てそのような組成物はまた有効量の鼻に受容しう
る抗酸化剤を含有しえ；特に単位用量形における
ものであるそのような組成物は放出孔および頚部
と連絡する比較的大容量の圧力適用室に隣接する
限定された容量の鼻に挿入しうる頚部を有するプ
ラスチツク容器中にあり、そして該組成物は該頚
部中に配置され、そして適用の時まで該位置を保
持するのに充分な粘度のものであり；あるいは容
器中で単位用量を含有するのに必要な大きさにし
た鼻を挿入しうる容器頚を有し、そしてそのしぼ
り出しびん容器は比較的大きな圧力適用室を構成
し、単位用量頚はかくして多数回用量容器の１部
分を構成する。 本発明の他の態様は、患者の鼻内に上記に開示
した如き喫煙代替組成物を投与する手段を包含す
る、喫煙に対する患者の欲望を減少させ、それに
より患者が喫煙習慣を破るのを助ける目的で患者
に喫煙代替組成物を投与する方法に関する。 図面の簡単な記述 図面において： 第１図は、末端が開孔しており、プラスチツク
成型方法から集合体で製造させるようなその通常
形において本発明の組成物を含有するために使用
しうる単位用量プラスチツク容器の平面図であ
る。 第２図は、第１図の１個の容器の底面図であ
る。 第３図は、その末端が閉じられそして本発明の
組成物を充填した本発明の組成物を含有するため
に使用しうる単位用量容器の平面図である。 第４図は、第３図の容器の側面図である。 第５図は、第３図の容器の末端図である。 第６図は、キヤツプを適所に有し、本発明に従
う組成物の単位用量を放出するのに適合している
頚部を有する、本発明の組成物を含有するために
使用しうるしぼり出しびん容器の平面図である。 第７図は、第６図の容器の上面図である。 第８図は、第６図の線８−８に沿すて部分的に
切断した第６図の容器の側面図である。 第９図は、キヤツプを取りはずし、部分的に切
断し、頚部に粘着する組成物を示す第６図の容器
の正面図である。 第１０図は、キヤツプを取り除き、部分的に切
断し、頚部に粘着した組成物を示す第６図の容器
の側面図である。 第１１図は、本発明の組成物を含有するために
使用しうる他の型の単位用量容器の平面図であ
る。 図面についての特別の引用 すべて重要な部分に数字を付し、そして同じ数
字は全体を通して同じ部分に使用し、異つた態様
における同じ要素は10の因子によつて区別する図
面を今や引用して、第１図は成型方法により製造
され、その末端がその底１１において開孔してい
る集合体における単位用量容器を１０で示す。第
２図は、第１図に示した集合体配置から分離した
単位用量容器の底図面を示す。単位用量容器は１
０で示され、その開孔底１１、頚１２および放出
孔１３が見られる。それら同じ要素は第３図、第
４図および第５図において見ることができ、単位
用量容器１０の圧力室１４、そしてまた底１１を
密封するために使用される熱および圧力封印１５
が指示されている。 第６図には多数回用量しぼり出しびん容器であ
る第２の態様が２０で示され、圧力室２４、頚２
２およびキヤツプ２６を有する。同じ要素は第７
図および第８図に示され、その後者の図は圧力室
２４の内部の組成物“Ｃ”、放出孔２３、キヤツ
プ２６の内側に対し封印する上昇リブ２７、そし
て組成物“Ｃ”の粘度および所望の投与量に釣合
つた直径を有する通路２５を示す。 第９図および第１０図は同じ要素を示すがまた
容器の頚２２中の通路２８に粘着する組成物
“Ｃ”を説明する。 第１１図は、封印３５をその１端に有する圧力
室３４およびキヤツプ３６でその他端において密
封された頚３２を有する本発明の他の態様を構成
する他の単位用量容器を３０で示す。 第１図において、本発明に従う使用に適当であ
り、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リスチレン等のような物質の開孔末端単位用量容
器は、通常のプラスチツク成型から集合体形で生
じるように示されている。この集合体成型は、た
とえば第３図に示されるように個々の容器に分離
される。容器はその底部末端を通して本発明の組
成物で満たされ、そして末端は熱および圧力の適
用により密封されて充填された単位用量容器を提
供する。本発明に従えば、そのような容器は、比
較的大きな圧力適用室と連絡する放出開孔と隣接
する単位用量の頚部を包含している。組成物が容
器の単位用量頚部に留まるのを助ける目的で、特
に組成物が最小の粘度を有するとき、圧力適用室
と頚部との間の通路は、通常圧力適用室と頚部と
の間の結合部に位置するビーズまたは環、あるい
は一連の内部へ突き出た突起または指状物で部分
的に妨害されえ、そしてしばしば妨害される。単
位用量容器の圧力適用室への圧力の適用に際し、
示した如く単位投薬容器の単位用量の頚部に粘着
するのに充分な粘度のものである本発明の組成物
の単位用量は、放出孔を経て患者の鼻腔内に射出
される。 第６図には、本発明に従う使用に適当な多数回
用量しぼり出しびん容器が示されている。これ
は、容器の上部を下方垂直位置に倒した際に、単
位用量頚部が本発明に従う組成物で満たされるよ
うに単位用量を含有するのに適合した頚部分を具
体化する。容器を直立位置に戻した際に、組成物
は容器の単位用量の頚部に粘着するのに充分な粘
度のものである。組成物が容器の単位用量頚部に
留まるのを助ける目的で、特に組成物が最小の粘
度を有するとき、圧力適用室と頚部との間の通路
は、通常圧力適用室と頚部との間の結合部に位置
するビーズまたは環、あるいは一連の内部へ突き
出た突起または指状物で部分的に妨害されうる。
常法でのしぼり出しびんの圧力適用室への圧力の
賦与に際し、組成物の単位用量は、しぼり出しび
んの単位用量頚部の末端において孔を経て患者の
鼻腔中に直接投与される。非常に高粘度の組成物
では、しぼり出しびんの１回のしぼり出しを許容
する目的で、小さな毛細管または穴をキヤツプの
放出孔のすぐ上に包含させて、キヤツプの取り除
きおよび鼻腔内へのその投与に先立ち、所望の組
成物で単位用量頚部を満たすことが有利である。
単位用量頚部を有する容器の多種の異つた単位用
量形および多数回用量形は等しい容易さで使用で
き、そして単位用量頚部を有する単位用量容器ま
たは多数回用量容器は、この技術分野において熟
練している者には直ちに明らかであろうように、
説明のためのみでそして限定のためのみではなく
て、ここに示している。 本発明の総括的記述 本発明がどのような理論に限定されるかは望ま
ないけれども、あるいは何故それが使用される患
者により生理学的に耐えられるかについて、本発
明に従う規定されたPH範囲の維持は、正常な生理
的PHの７あるいはその付近で粘膜に対する投与に
耐えられない遊離塩基の形よりはむしろその塩の
形におけるニコチンイオンを提供すると信じられ
る。PH７またはそれ以上において、ニコチン含量
の10％以上が遊離塩基の形であり、そして吸収は
しばしば重篤な性質のものである悪い生理効果が
観察されるほど急速である。強い局所感覚、たと
えば灼熱感および強いくしやみ等がしばしば経験
される。しかしながら、本発明に従うPH範囲、即
ち２〜６の維持で、悪い感覚および生理的反応に
しばしば遭遇することはなく、そいてより悪化度
の低いものである。これはプロトン化形におけ
る、即ちのその塩としてのニコチンの組織への吸
収が、ニコチンが非プロトン化形、即ち遊離塩基
としてであるときに比し、よりゆつくり生じると
いう事実に基くものと信じられる。本発明のこの
理論に従えば、粘膜の生理的PHは塩の遊離塩基へ
の変換をよりゆつくりした速度で生じて、過剰量
は粘膜と接触して存在しない。塩は粘膜の生理的
PHにより遊離塩基にゆつくり変換されるので、患
者が耐えうる小量が吸収のために役立ちうるよう
になる。従つて、本発明の水性ニコチン組成物の
PH範囲の規定範囲内での維持は臨界的であり、そ
して本発明の本質である。 そこで、一般的に、本発明は患者の鼻粘膜に対
する直接投与に適当な水性ニコチン組成物、およ
び鼻腔の粘膜にここに記載したような生理学的に
受容しうる水性ニコチン組成物を直接適用する手
段を包含するニコチンを喫煙代替物として患者に
投与する方法を含む。 本発明の巾広い原理に従えば、単位用量中の組
成物の容量はニコチンまたはその生理学的に受容
しうる酸付加塩の水溶液0.05から0.5mlまでで基
本的になるものでなければならず、PH値は２から
６までの間でなければならず、そして組成物は遊
離塩基として計算して10％から約0.5％ｗ／ｖま
でのニコチンを含有しなければならず、そして組
成物の粘度は約100cpより低くてはならない。こ
の粘度は、以後に更に論述する如き生理学的およ
び鼻的に受容しうる増粘剤の使用により便宣に得
ることができる。本発明に従う１回用量単位は、
単位用量当りニコチン約0.5〜５mgを放出しなけ
ればならず、そしてこれは、この技術分野におい
て熟練している者には容易に明らかである如く、
ニコチン溶液の濃度と投与される量との間に容易
にもたらされる単純な関係である。 更に説明として、PH約６において、ニコチンの
約１％のみが遊離塩基形であり、他方残りのニコ
チンはニコチニウムイオンの形、即ち塩の形であ
つて、酸が本発明の組成物の規定されたPH範囲を
もたらすために使用しうる。PHが減少するにつれ
て、遊離塩基の形のニコチンは少なくなり、ほぼ
すべてのニコチンがより低いPH値においてニコチ
ニウムイオンの形になる。メルク・インデツクス
（Merck Index）９版に従えば、ニコチンの0.05
モル溶液のPHは10.2である。従つて、ニコチン遊
離塩基は実際に塩基であり、そしてPHの調節なし
に、遊離塩基ニコチンの溶液は本発明の範囲外で
あるばかりでなくまた本発明に従う使用に不適当
である。 本発明に従えば、天然または合成のニコチンの
いずれか、あるいはそれらの薬理学的に受容しう
る塩が使用できる。たばこ中に存在するような天
然ニコチンが好ましい。薬理学的に受容しうる塩
は、たとえばニコチン水素タートレート、ニコチ
ンタートレート、ニコチン塩酸塩、ニコチンジ塩
酸塩、ニコチン硫酸塩等を包含する。多くのその
ような塩は知られている。 更に、本発明に従えば、酸性PHが本発明の組成
物中に維持される。規定の範囲内でのPHの維持の
ためには、以後更に開示する如く使用しうるバツ
フアーに加えて、酸、好ましくはここに示した型
の酸、あるいはクエン酸、乳酸、コハク酸、リン
酸またはニコチン酸との塩形成のための類似の薬
理学的に受容しうる酸が使用できる。塩それ自体
がPH範囲内で適当でないとき、常法で酸、塩基ま
たはバツフアーの使用により変法を行いうる。 単位用量形において使用される溶液の容量に関
して、この容量が鼻腔に入り、そして患者の血流
中へ吸収のために充分な時間鼻粘膜と接触を維持
しなければならないが、過剰の流出（run−off）
が生じるような量であつてはならないことは言う
までもない。明らかに、量はかなりの量の溶液が
使用者の喉に流下するほど多くてはならず、何故
ならこれは本発明の目的ではなく、そして悪い副
作用および最小の耐性が本発明の組成物に対する
口腔の露出に対し常に生じるからである。従つ
て、組成物が口腔と接触することは望ましくな
く、そして本発明に従う単位用量および患者の単
位用量治療において使用される組成物の容量は口
腔との接触が生じないようなものでなければなら
ない。 更に、溶液中のニコチンの量は、ニコチンの限
定した10〜0.5％ｗ／ｖから著しく変化してはな
らない。ニコチンの％ｗ／ｖは、目的が単位用量
当りのニコチンの有効量、即ち単位用量当りニコ
チン0.5から５mgまでの間、好ましくは１〜４mg
を得ることにあるという事実を強調するために、
上昇する順次における容量、即ち0.05から0.5ml
までと対照的に、減少していく尺度で10〜0.5の
間であると述べた。これは、この技術分野におい
て熟練している者によりもちろん容易に認識しう
るように、選択された容量およびニコチンの相対
的重量／容量濃度を使用することにより容易に遂
行される。 本発明のバツフアーおよび粘度の態様は以後に
更に考慮する。 組成物の容量と組成物中のニコチンの濃度との
組合せが、本発明に従い単位用量当り約0.5から
５mgまでの間であるニコチンの所望の単位用量を
与えることは明らかであろう。そのような用量の
提供において、用量を所望の範囲内で終らせる容
量および濃度を計算することは簡単なことであ
る。しかしながら実施の立場からは、特定の容
器、特に単位用量容器中中の組成物のすべてが使
用の際に容器から射出されないことは、よくある
ことである。そのような場合、所望の範囲内の用
量を提供するのに充分な容量の射出および利用を
許容するように増加した容量を使用することによ
り補償しなければならない。実際のところ、本発
明の組成物では、含まれる濃度に依存し、かなり
の量がしばしば単位用量容器の内側に粘着し、そ
して使用および適用の際にそこに留まることが認
められた。この理由で、使用する組成物の容量を
増加することにより補償することがしばしば必要
である。含まれる単位用量容量の性質および形状
に依存し、投与の際所望用量を確実にするため
に、容器中の組成物の容量の200％ほどの増加は、
しばしば望ましいことが見出された。 そのような事態は、特定の容器から分配される
量が通常容器中の物質の量に関係するので、より
高い容量範囲に比しより低い容量範囲においてよ
り顕著である。従つて過剰の容量が投与に際し所
望の用量を提供するために推奨されるけれども、
ニコチンの過度の大量は容量および濃度がニコチ
ン用量を規定範囲内で提供するために単位用量で
または使い捨て単位から分配される量と関連する
ので、明らかに推奨できないことが指摘される。
そのような関係はこの技術分野において熟練して
いる者にとつて簡単な計算であり、そして単位−
または多数回−用量容器からの組成物の分配に含
まれる正常の相互関係に通じる。 口腔中におけるニコチンの急速な吸収に関係し
た従来の研究者に従えば、ニコチンの溶液はアル
カリ性PHを有しなければならないことが認められ
る〔ベケツト（A.H.Beckett）等、ジヤーナル・
オブ・フアーマシー・アンド・フアーマコロジー
（Journal of Pharmacy and Pharmacology）
24：115〜120（1972）〕。それら研究者と全く反対
に、我々の発見は、我々の目的のためには、本発
明の組成物のPHは、既に述べた理由で、しかしま
たPHが弱いアルカリ性であつても生じる極めて強
いそして不快な味の反応を避けるために比較的低
いPH範囲に維持しなければならにことである。 従つて、本発明は、社会的に受け入れられ、そ
して予言不可能的に個々の人によりよく耐えられ
るばかりでなくまた満足な吸収を与え、事実紙巻
きたばここの喫煙後に得られると同様の血中水準
を導いてニコチンの満足感がそれを必要とする使
用者に得られる喫煙代替物への新規な方策を提供
する。 粘 度 認めるように、本組成物、即ち本発明のニコチ
ン溶液は100cpより低くはない粘度を有しなけれ
ばならない。この粘度要求の理由は、溶液が鼻腔
に導入した後に粘膜に粘着し、そして鼻腔を経
て、逆に、既に述べたように、口腔内へ過剰の流
出を導かないことである。100cpもしくはそれ以
上の必要な粘度は、この技術分野において熟練し
ている者により容易に理解しうる多数の方法で容
易に得られる。たとえば、生理学的または鼻に受
容される増粘剤が使用できる。それらは通常の増
粘剤の形におけるものでありえ、あるいはそれら
は乳剤の油層の形におけるものでありうる。実際
に、すべてのニコチンは乳剤の水性層中に留ま
り、水中油または油中水乳剤のいずれかが必要な
粘度を得る目的で使用される。 この技術において役立ちえ、そして鼻に受容さ
れる多数の増粘剤の中で、天然、半合成または合
成ポリマーを示すことができ、その例はアラビア
ゴム、セルロース、メチルセルロースおよびポリ
（エチレンオキサイド）である。そのようなポリ
マーの混合物が、もしも所望ならば使用しうる。
更に、例示の増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等でありうる。カル
ボキシメチルセルロースのナトリウムおよび他の
塩がまた使用できる。水に実際的に不溶の微結晶
セルロースが懸濁液を形成するために使用しう
る。反対に、先に記したセルロース誘導体は水に
可溶性である。付加増粘剤は、ポリビニールピロ
リドン、ポリエチルグリコール等を包含しうる。
増粘剤が天然、半合成または合成ポリマー、ある
いは他の型の増粘剤であるとき、それは生理学的
におよび鼻に耐えうることおよび本発明に従う組
成物で含まれるPH範囲内で安定であることのみが
必要である。 先に述べたように、もしも乳剤を増粘方法に使
用するならば、これは水中油（ｏ／ｗ）または油
中水（ｗ／ｏ）型のいずれかでありうる。乳剤の
油層は任意の適当な鉱物、動物または植物の油の
いずれかでありえ、たとえばパラフイン類、ワセ
リン、ラノリン、蜜ロウ、落花生油、オリーブ
油、ひまし油等を包含する。任意の特定乳剤の油
層を構成しうる無数の油および他の物質がこの技
術分野において知られており、そしてそれらが生
理学的におよび鼻に受容しうるものでありそして
本発明の組成物で使用されるPH範囲内において安
定である限りにおいてそれらの任意のものが容易
に使用できる。 乳化を本発明の組成物の増粘の手段として使用
するとき、乳化剤が有利に使用される。乳化剤を
使用するとき、本発明の組成物のPH範囲内で安定
であり、そして生理学的におよび鼻に受容しうる
任意の乳化剤が使用できる。加えて、乳化は増粘
剤と一緒で本発明の組成物を増粘する手段として
使用でき、それはそのような乳剤の水層に使用し
うる。そのような場合、上記に示した濃化剤がそ
のような目的に使用しうる。 乳化剤を使用するとき、それはとたえばコレス
テロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等でありうる。 任意の型の乳化剤が使用できるが、非イオン性
乳化剤はカチオン性およびアニオン性の型より好
ましい。両性乳化剤、たとえばレシチンがまた使
用しうる。 増粘剤を使用するとき、そしてそれらが通常の
増粘剤である場合、あるいは増粘が乳化によつて
行われる場合、この技術分野における通常の方法
が使用される。特別の問題に出会うこはない。先
に述べたように、本発明の組成物の粘度は、鼻腔
に投与する際に、ニコチンが鼻粘膜を経て患者の
血流中に吸収されるのを許容するのに充分な時間
組成物を鼻粘膜との接触に維持するようでなけれ
ばならない。この目的のためには、増粘剤の量
は、どのような型のものを用いようと、組成物を
それが鼻腔の後部を経て口腔内に不利に過度の流
出またはそれ自体蓄積を生じらいのに充分な粘度
にしなければならない。数値の立場からは、使用
される増粘剤の量は、100cpより低くはない、好
ましくは1000cpより低くはない、そして好まし
くは約3000〜4000cpの粘度を提供するようなも
のでなければならない。より高い粘度において
は、先にそして図面の特別の引用で示したよう
に、本発明の組成物は単位用量頚を有する単位用
量容器または多数回用量容器中に有利に分配さ
れ、そして容器に入れた際に、使用するまで容器
の頚部にその位置を維持する。これは便宣な方法
で鼻腔中への単位用量の投与を許容する限りにお
いて特に有利であり、かくして組成物の濃度が吸
収の生じるのに充分な時間をそれを鼻粘膜との接
触に維持するばかりでなくまたそれが使用される
単位用量容器を経て、あるいは単位用量頚を有す
る対応の多数回用量容器により便宜に放出される
ことを可能とする。 緩衝剤 既に述べたように、より低いPHにおいて、ニコ
チンの吸収は比較的ゆつくりである。鼻粘膜の正
常な生理的PHの作用によりPHが増加するのにかか
る時間は、ニコチン溶液中に緩衝剤を使用するこ
とにより更に延長できる。これは常に必要という
のではなく、特に溶液がもともと比較的低いPH即
ち本発明に従い特定したより低い範囲のPHたとえ
ば２〜５を有するときには必要でない。既に述べ
たように、好ましいPH範囲は３〜５であり、従つ
て２〜６、好ましくは４〜６の範囲内で有効な緩
衝効果を提供するバツフアーが好ましい。容易に
理解されうるように、バツフアーの存在は、溶液
が鼻粘膜の作用によりより塩基性範囲に余りに急
速に上昇したPHを有することは、その場合耐性が
著しく減少し、悪い感覚が悪化するので望ましく
ないという理由で、組成物の初期PHが受容しうる
範囲内で比較的高いときより有利でありそして望
ましい。 範囲内の他端、たとえばPH４においては、もち
ろん、ニコチンの約0.01％のみが非プロトン化吸
収形におけるものであり、そして他の99.9％がプ
ロトン化ニコチニウムカチオンとして存在し、バ
ツフアーの存在は若干重要性が低い。 バツフアーに関して、使用するときには、それ
は通常約５重量％以下、最も好ましくは約0.5か
ら３重量％までの間の量で使用されるが、ある状
況においてはバツフアーの量は、より高い、たと
えば約10重量％までであつてもよい。 生理的におよび鼻に受容しうる緩衝物質に関す
る限り、多数のものがこの技術分野において入手
しえ、そしてそれらの任意のものを使用しうる。
たとえば、無機の水溶性リン酸塩は、本発明の組
成物での使用に特によく適合する。等しい容易さ
で使用しうる他の緩衝剤は、それらの水溶性塩と
の混合物としてクエン酸、リンゴ酸、乳酸、コハ
ク酸、酒石酸を包含する。生理学的におよび鼻に
受容しうる多数の他の緩衝物質がこの技術分野に
おいて知られており、そしてそれらはまたもしも
所望ならば使用しうる。 賦香剤 もしも所望ならば、本発明の組成物はまた賦香
剤を含有しうる。これは生理学的におよび鼻に受
容しえ、そして使用するPH範囲において組成物の
他の成分と相容性である限り、任意の所望の種類
または型のものでありうる。メントールが特に好
ましい賦香剤であるが、多数の他のもの、たとえ
ば冬緑油、ハツカ油、クローバ油またはスペアミ
ント油を包含する通常の精油、あるいは蜂蜜、い
ちじく（figs）、かんぞう、ワニラ等を使用しう
る。 賦香剤を加えないとき、本発明の組成物は、先
に示したように、本発明の組成物中に含まれるよ
り低いPH範囲からより高いPH範囲に著しく変化し
うる非イオン化ニコチンに基き、僅かなニコチン
臭を特徴としている。 防腐剤 防腐剤がまた本発明の組成物中に随意に存在し
え、そして生理学的および鼻に受容しえ、そして
本発明の組成物のPH範囲内で安定であるという条
件のみを満たせば任意の適当な型のものでありう
る。防腐剤の存在は、溶液のPHが約４以上である
とき、特に有利である。例示の適当な防腐剤は、
アルキルパラベンたとえばメチルパラベンおよび
プロピルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、クロ
ロクレゾール、クロロヘキシジン等を含包する。
防腐剤を使用するとき、それは一般に正常な量
で、通常約0.01から1.0％までの間、一般に0.1重
量％の程度で使用される。 抗酸化剤 本発明の組成物はまた、他の成分と相容性であ
り、生理学的におよび鼻に受容しうるものであ
り、そして含まれるPH条件下に安定である抗酸化
剤を含有しうる。例示の抗酸化剤は、なかんず
く、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、ブチ
ル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシ
トルエン等を包含する。かなりの数の抗酸化剤が
食品において広い用途を認められており、そして
先に述べた要求に適合する確立した抗酸化剤が使
用できる。抗酸化剤を本発明の組成物に使用する
とき、それは約0.001から1.0％までの量で、一般
に0.01から0.1重量％までの程度で通常使用され
る。 多数の賦香剤、防腐剤および抗酸化剤がこ医薬
および食品産業の両方の技術分野においてよく知
られており、そして生理学的受容性および本発明
の組成物のPH範囲下での安定性の規定した要求に
適合し、そして他の成分と相容性であるそれら型
の物質の任意のものが容易に使用しうる。 本発明の詳細な記述 以下の実施例において、使用したニコチンは純
粋なニコチン塩基またはその塩である。使用した
水は蒸留しまたは脱イオン化したものである。溶
液および乳剤の粘度は回転粘度計（rotational
uiscometer）、ブルツクフイールド
（Brookfield）LVTで室温において測定し、そし
て12r.p.m.においてcp（センチポイズ）で示す。
使い捨て単位用量容器中に分配した最終溶液の容
量は、実施例に示した用量を与えるように計算す
る。多数回用量容器においては、頚部は示したニ
コチンの用量が実施例に示した１つであるような
もである。多数回用量容器に分配した溶液の総容
量は、その容量の約2/3である。 次の製剤および実施例は、説明のみのために示
し、そして限定と考えられるべきではない。 例 １ ニコチン 10ｇ リン酸ジ水素ナトリウム．NaH₂PO₄・H₂O 10ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔メトセル
（Methocel）E4M.TM） 20ｇ 塩酸添加、PH４ 水 適量 全量1000ml ニコチンを、バツフアーとして作用するリン酸
塩と一緒で水500mlに溶かす。PHを5NHCl溶液で
調節する。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水300
mlに約60度Ｃで分散させる。 ニコチン溶液を温セルロース泥状物に撹拌しつ
つ加え、混合物を冷却し、そして容量を水で1000
mlとする。溶液の粘度は約3900cpと認められる。 溶液を、使い捨て１回用量単位または多数回用
量容器に分配し、それらはニコチン１mgまたは
0.5mgのいずれかの所定用量を放出する。 例 ２ 例１示した方法に従うが、ニコチンの量は40ｇ
に、リン酸塩の量は20ｇに置換し、そしてPHは６
に調節する。 この組成物に、メントール80mgを賦香剤とし
て、アスコルビン酸１ｇを抗酸化剤として、そし
てメチルｐ−ヒドロキシベンゾエート１ｇを防腐
剤として加える。 粘度は約3800cpと認められる。溶液を、所定
量がニコチン４mgまたは２mgのいずれかであるよ
うに、例１における如く分配する。 例 ３ 例１に示した方法に従うが、ニコチンの量は50
ｇに、そしてリン酸塩の量は30ｇに置換する。 この組成物にはつか油１ｇを加える。粘度は約
3900cpと認められる。溶液を、所定量がニコチ
ン５mgまたは2.5mgのいずれかであるように、例
１における如く分配する。 例 ４ 例１に示した方法に従うが、ニコチンの量は
100ｇに置換し、リン酸塩は排除し、そしてPHは
２に調節する。 この組成物に冬緑油１ｇおよびブチル化ヒドロ
キシアニソール0.1ｇを加える。粘土は約3600cp
と認められる。溶液を、所定量が５mgであるよ
う、例１における如く分配する。 例 ５ 例１に示した方法に従うが、ニコチンの量は20
ｇに、そしてリン酸ジ水素ナトリウムはリン酸モ
ノ水素ナトリウム、Na₂HPO₄・2H₂O10ｇに置
換する。 粘度は約3900cpと認められる。 溶液を、所定量がニコチン２mgまたは１mgのい
ずれかであるように、例１における如く分配す
る。 例 ６ 例１に示した方法に従うが、リン酸塩の添加は
排除する。粘度は約4000cpと認められる。 溶液を例５における如く分配する。 例 ７ 例１示した方法に従うが、リン酸塩の添加は排
除し、PHは約５に調節し、重亜硫酸ナトリウム１
ｇを抗酸化剤として、安息香酸ナトリウム１ｇを
防腐剤として、そしてバニラ１ｇを賦香剤として
加える。 粘度は約4000cpと認められる。 溶液を例５における如く分配する。 例 ８ 例１に示した方法に従うが、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの量は22ｇに置換する。 溶液の粘度は約5900cpと認められる。溶液を
例１における如く分配する。 例 ９ 例１に示した方法に従うが、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの量は18ｇに置換する。 粘度は約3000cpと認められる。 溶液を例１における如く分配する。 例 10 例１に示した方法に従うが、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの量は16ｇに置換する。 粘度は約1900cpと認められる。 溶液を例１における如く分配する。 例 11 例１示した方法に従うが、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースの量は14ｇに置換する。 粘度は約1200cpと認められる。 溶液を例１における如く分配する。 例 12 例１に示した方法に従うが、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースはヒドロキシプロピルセルロ
ース〔クルセル（Klucel）MF、TM〕20ｇに置
換する。 粘度は約4200cpと認められる。 溶液を例１における如く分配する。 例 13 例１に示した方法に従うが、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースはポリ（エチレンオキサイ
ド）〔ポリオツクス（Polyox）WSR−301、TM〕
15ｇに置換する。 粘度は約3200cpと認められる。 溶液を例１における如く分配する。 例 14 ニコチン 10ｇ リン酸ジ水素ナトリウム、NaH₂PO₄・H₂O ５ｇ 微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチル
セルロースとの混合物〔アビセル（Avicell）
Rc591、TM〕 20ｇ ソルビン酸 ５ｇ 塩酸添加PH６ 水 適量 全量1000ml アビセルRc591、TMを水800mlに分散する。
分散液をコロイダル・ミル、型セロベロツクス
（type Cellovelox）で処理する。分散液に、ニコ
チンをバツフアーとして作用するリン酸塩および
防腐剤としてのソルビン酸と一緒に溶かした。 PHを5NHClで６に調節し、そして容量を水で
1000mlとする。 生成した溶液の粘度は約2000cpと認められる。 溶液を使い捨ての１回用量単位または多数回用
量容器に分配し、それらはニコチン１mgまたは
0.5mgのいずれかの所定単位用量を放出する。 例 15 ニコチン 20ｇ リン酸ジ水素ナトリウム、NaH₂PO₄・H₂O 20ｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロース〔セルゲ
ル（Cellugel）3000、TM〕 21ｇ 塩酸添加PH４ 水 適量 全量1000ml ニコチンを水900中にバツフアーとして作用す
るリン酸塩と一緒に溶かす。ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースを加え、そして撹拌により溶
かす。PHを5NHClで約４に調節する。 容量を水で1000mlにする。粘度は約1800cpと
認められる。 溶液を使い捨て１回用量単位または多数回用量
容器に分配し、それらはニコチン２mgまたは１mg
のいずれかの所定単位用量を放出する。 例 16 例15に示した方法に従うが、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースをメチルセルロース〔メト
セル（Methocel）A4M、TM〕30ｇに置換する。 粘度は約4500cpと認められる。 溶液を例15における如く分配する。 例 17 例15に示した方法に従うが、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロースはヒドロキシエチルセルロ
ース〔セロサイズ（Cellosize）QP4400、TM〕
15ｇに置換する。 粘度は約3500cpと認められる。 溶液を例15における如く分配する。 例 18 ニコチン 20ｇ 酒石酸 15ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔メトセル
（Methocel）E4M、TM〕 20ｇ 水 適量 全量1000ml ニコチンを、酒石酸と一緒で水500mlに溶かす。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水300
mlに約60度Ｃで分散させる。ニコチン溶液を温セ
ルロース泥状物に撹拌しつつ加え、そして混合物
を冷却する。 容量を水で1000mlとする。溶液のPHは約４と認
められる。 溶液の粘度は約3900cpと認められる。 溶液を使い捨て１回用量単位または多数回用量
容器に分配し、それらはニコチン２mgまたは１mg
のいずれかの所定単位用量を放出する。 例 19 例18に示した方法に従うが、酒石酸はコハク酸
12.3ｇに置換する。 PHは約５と認められる。 粘度は約3800cpと認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 20 例18に示した方法に従うが、酒石酸は乳酸（90
％）26.3ｇに置換する。 PHは約４と認められる。 粘度は約3900cpと認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 21 例18に示した方法に従うが、酒石酸はクエン酸
12.9ｇに置換する。 PHは約５と認められる。 粘度は約3800cpと認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 22 例18に示した方法に従うが、酒石酸の量は25ｇ
に置換した。 PHを5NNaOHで約４に調節し、それは溶液中
において酒石酸約10ｇがバツフアーを構成するこ
と意味する。 粘度は約3900cpと認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 23 例18に示した方法に従うが、酒石酸はコハク酸
32.3ｇに置換する。 PHを5NNaOHで約５に調節し、それは溶液中
においてコハク酸約20ｇがバツフアーを構成する
こと意味する。 粘度は約3800cpと認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 24 例18に示した方法に従うが、酒石酸は乳酸（90
％）56.3ｇに置換する。 PHを5NNaOHで約４に調節し、それは溶液中
において乳酸約30ｇがバツフアーを構成すること
意味する。 粘度は約3900と認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 25 例18に示した方法に従うが、酒石酸はクエン酸
42.9ｇに置換する。 PHは5NNaOHで約５に調節し、それは溶液中
においてクエン酸約30ｇがバツフアーを構成する
こと意味する。 粘度は約3800cpと認められる。 溶液を例18における如く分配する。 例 26 ニコチン水素（＋）酒石酸塩、C₁₀H₁₄N₂
（C₄H₆O₆）₂、2H₂O（ニコチン塩基20ｇに相当）
61.44ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔メトセル
（Methocel）E4M、TM〕 20ｇ 水 適量 全量1000ml ニコチン塩を水500mlに溶かす。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水300
mlに約60度Ｃで分散させる。ニコチン溶液を温セ
ルロース泥状物に撹拌しつつ加え、混合物を冷却
し、そして容量を水で1000mlにする。 溶液のPHは約３と、そして粘度は約3700cpと
認められる。 溶液を使い捨て１回用量単位または多数回用量
容器に分配し、それらはニコチン２mgまたは１mg
のいずれかの所定単位用量を放出する。 例 27 例26に示した方法に従うが、ニコチン水素
（＋）酒石酸塩はニコチン塩基20ｇに相当するニ
コチン（＋）酒石酸塩42.96ｇに置換する。 溶液のPHは酒石酸で約４に調節する。 その粘度は約3900cpと認められる。 溶液を例26における如く分配する。 例 28 例26に示した方法に従うが、ニコチン水素
（＋）酒石酸塩はニコチン塩基20ｇに相当するニ
コチン塩酸塩、C₁₀H₁₄N₂、HCl24.5ｇに置換す
る。 溶液のPHを5NHClで約４に調節する。 その粘度は約3900cpと認められる。 溶液を例26における如く分配する。 例 29 例26に示した方法に従うが、ニコチン水素
（＋）酒石酸塩はニコチン塩基20ｇに相当するニ
コチンジ塩酸塩、C₁₀H₁₄N₂、2HCl29ｇに置換す
る。 溶液のPHは約３である。 その粘度は約3700cpと認められる。 溶液を例26における如く分配する。 例 30 例26に示した方法にならう、ただし、ニコチン
水素（＋）酒石酸塩をニコチン塩基20ｇに相当す
るニコチン硫酸塩、（C₁₀H₁₄N₂）₂・H₂SO₄52.1ｇ
で置き換える。 溶液のPHは約３である。 その粘度は約3700cpである。 溶液は例26のごとく分配する。 例 31 Ａ ニコチン 20ｇ リン酸ジ水素ナトリウム、NaH₂PO₄・H₂O 15ｇ 塩酸添加PH４ 水 適量 全量785ｇ Ｂ ワセリン 42.5ｇ 白ロウ 30ｇ 無水ラノリン 22.5ｇ ソルビタンセスキオレエート〔アーラセル
（Arlacel）83、TM〕 20ｇ 鉱油 100ｇ Ａを混合し、そして得られた溶液を約70度Ｃに
加熱する。 Ｂを熔融し、そして約70度Ｃで混合する。 Ｂをついで連続振盪しながらＡに加え、そして
室温に冷却する。 生成したｗ／ｏ乳剤の粘度は1400cpと認めら
れる。それを使い捨て１回用量単位または多数回
用量容器に分配し、それらはニコチン２mgまたは
１mgのいずれかの所定単位用量を放出する。 例 32 Ａ ニコチン 20ｇ 酒石酸 25ｇ 水酸化ナトリウム添加PH４ プロピレングリコール 10ｇ ソルビトール70％ 40ｇ 水 適量 全量710ｇ Ｂ 鉱油 170ｇ イソプロピルミリステート 50ｇ 白ロウ 10ｇ ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート
〔ツイーン（Tween）85、TM〕 30ｇ ソルビタンセスキオレエート〔アーラセル
（Arlacel）83、TM〕 30ｇ Ａを混合し、そして得られた溶液のPHを
5NNaOHで約４に調節し、それは溶液中におい
て酒石酸約10ｇがバツフアーを構成することを意
味する。溶液を70度Ｃに加熱する。 Ｂを熔融し、そして約70度Ｃで混合する。 Ｂをついで連続振盪しつつＡに加え、そして室
温に冷却する。 生成したｗ／ｏ乳剤の粘度は2200cpと認めら
れる。 それを使い捨て１回用量単位または多数回用量
容器に分配し、それらはニコチン２mgまたは１mg
のいずれかの所定単位用量を放出する。 例 33 ニコチン 10ｇ 酒石酸（天然酸） 10ｇ ポリエチレングリコール4000 100ｇ ヒドロキシエチルセルロース〔セロサイズ
（Cellosize）QP4400〕 17ｇ ソルビン酸 １ｇ 賦香剤混合物 0.6ｇ 水 適量 全量1000ml PHを水酸化ナトリウムで５に調節 ニコチンを酒石酸と一緒で水500mlに溶かす。 ヒドロキシエチセルロースを水300mlに約60度
Ｃで分散する。ニコチン溶液を温セルロース泥状
物に撹拌しつつ加え、そして混合物を冷却する。 投与および薬理 患者に対する喫煙代替物としての本発明の組成
物の投与は、本発明に従う組成物を患者の鼻腔内
の鼻粘膜に適用する手段からなる。これは困難さ
なしに行われる。患者は鼻通路の後部を経て口腔
内への組成物の不必要な流入を避けるために、彼
の頭を後方傾斜位置よりもむしろ直立位置に単に
維持するだけでよい。本発明の組成物が含有され
る単位用量容器の圧力適用室、好ましくはその鼻
に挿入しうる頚部に圧力を働かせる際に、単位用
量が鼻通路に便宜に発射されそして鼻粘膜と接触
する。もちろん、組成物がそのように包装される
とき、単位用量容器は、この技術分野において正
常であるように、投与に先立ち取り除かなければ
ならない小さなプラスチツク付属物で通常は当初
密封される。本発明の組成物を、単位用量頚を有
する多数回用量容器中に包装するとき、同じ方法
が使用される。もちろん、他の投与法たとえば点
滴器、注入筒等の使用も用いられるが、上記に従
う単位用量容器中における投与は、本発明に従う
包装および操作の好ましい様式を構成する。短時
間、一般に10分間以内待つた後、患者の血液水準
は著しく上昇し、そしてニコチン１回単位用量２
mgの投与後にニコチン含量は、普通の紙巻きたば
この喫煙の際に得られる血液水準とほぼ等しい10
から20ngまでの間の水準に達する〔フエルネ
（O.Ferno¨）、ワールド、スモーキング、アンド、
ヘルス（World Smoking＆Health）、５（1980）
24〜29、参照〕。本質的または習慣的喫煙者は、
本発明の組成物の投与に際し喫煙の満足感を経験
し、そして、もちろんそのような投与を必要とし
またそれを望む患者に対する投与は、彼等が義歯
の着用者であつてさえも、容易に遂行される。 本発明の投与法に従つて行うとき、上記実施例
の組成物の任意のものを使用しうる。それらは、
特により低いPH水準において、そして特別にはそ
れに緩衝化剤が存在するときにはより高いPH水準
においてさえも、よく耐えられることが認められ
る。粘度は組成物を吸収が生じるのに充分な時間
鼻粘膜との接触に維持する。 本質的また習慣的喫煙患者に対する例示の試験
を、上記実施例の組成物を使用して行つた。 上記実施例、即ち例５および例６の組成物を使
用する頻回たばこ喫煙者に対するそのような試験
において、次の血液水準が２名の患者の鼻粘膜に
対するニコチン２mgの１回単位用量（0.1ml）を
含む投与に際して得られた。 【表】 【表】 与後の時
間(分) 例6、患者1 例7、患者2

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２から６までのPH値を有し、遊離塩基として
   計算して10から0.5％Ｗ／Ｖまでのニコチンを含
   有し、鼻に受容しうる増粘剤を含有し、そして
   100センチポアズより低くない粘度を有し、そし
   て場合によりまた鼻に受容しうるバツフアー、乳
   化剤、防腐剤、賦香剤および抗酸化剤からなる群
   から選択される他の成分を含有していてもよい、
   ニコチンまたはその生理学的に受容しうる酸付加
   塩の水溶液から基本的になる、鼻内に直接適用す
   るための喫煙代替組成物。 ２ それがPH２から６まで、好ましくは４から６
   までの範囲内の緩衝効果を有する鼻に受容しうる
   バツフアーを含有することを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項に従う組成物。 ３ それが５から１まで、好ましくは４から
   2W／Ｖまでのニコチンを含有することを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項または第２項のいず
   れか一つに従う組成物。 ４ それが天然または合成ポリマーである増粘剤
   を含有することを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項から第３項までのいずれか一つに従う組成
   物。 ５ それが随意に乳化剤との組合せにおいて乳剤
   の油層を構成する油性物質を含有することを特徴
   とする、特許請求の範囲第１項から第３項までの
   いずれか一つに従う組成物。 ６ それが1000から6000まで、好ましくは3000か
   ら4000センチポアズまでの粘度を有することを特
   徴とする、特許請求の範囲第１項から第５項まで
   のいずれか一つに従う組成物。 ７ それが単位用量当り0.5から５mgまで、特に
   単位用量当り１から４mgまでのニコチンを放出す
   る用量単位の形において２から６まで、好ましく
   は３から５までのPH値を有する基本的に0.05から
   0.5まで、好ましくは0.1から0.3mlまでのニコチン
   またはその生理学的に受容しうる酸付加塩の水溶
   液からなることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項〜第６項のいずれか一つに従う組成物。 ８ 組成物が放出孔に隣接する限定容量の鼻腔挿
   入頚部および該頚部と連絡する比較的大容量の圧
   力適用室を有する使い捨てプラスチツク容器中の
   単位用量形におけるものであつて、該組成物が該
   頚部に配置され、そして適用の時まで該位置を保
   持するのに充分な粘度のものであることを特徴と
   する、特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか
   一つに従う組成物。 ９ 鼻腔挿入容器頚部がそれ自体単位用量を含有
   するような大きさであり、そしてしぼり出しびん
   容器が比較的大きな圧力適用室を構成し、単位用
   量がかくして多数回用量容器の１部分を構成す
   る、特許請求の範囲第８項の組成物。