FI73869C

FI73869C - Tobaksersaettningsmedel foer nasalt bruk.

Info

Publication number: FI73869C
Application number: FI840241A
Authority: FI
Inventors: Ove Birger Fernoe; Stig Karl Artur Helgertz; Corfitz Bengt Ingvar Ohlsson
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1983-01-21
Filing date: 1984-01-20
Publication date: 1987-12-10
Also published as: SE461698B; GB8301659D0; IT1178834B; CA1217317A; US4579858A; IL70577A; IL70577A0; SE8400045L; FI73869B; IT8467061A0; FR2539627B1; CH663154A5; JPH0532017B2; FI840241A; FR2539627A1; SE8400045D0; FI840241A0; JPS59135878A; DE3401763A1; DE3401763C2

Description

1 73869

Nenän kautta annettavia tupakan korvikkeita

Tupakointia ja terveyttä käsittelevässä raportissa (the US Surgeon General's 1979 report om Smoking 5 and Health) arvioidaan, että savukkeiden polttoon liittyvät sairaudet aiheuttavat pelkästään USArssa 350 000 kuolemantapausta vuosittain. Itse asiassa liiallista tupakointia pidetään nykyään eräänä suurimmista terveysongelmista kaikkialla maailmassa. Parasta, mitä runsaas-10 ti polttava voi tehdä, on siksi tupakoinnin vähentäminen tai jopa lopettaminen kokonaan. Kokemuksen mukaan tämä on kuitenkin äärimmäisen vaikeaa useimmille tupakoitsijoille. Ollaan yleisesti sitä mieltä, että vaikeus johtuu siitä, että suurtupakoitksijät ovat riippuvaisia 15 nikotiinista, jota pidetään yhtenä tupakansavun riskitekijöistä. Tärkeimpiä riskitekijöitä ovat kuitenkin aineet, joita muodostuu tupakan palamisen aikana, kuten hiilimonoksidi, tervatuotteet, aldehydit ja syaanivetyhappo.

Eräs tapa vähentää tupakointia olisi tietenkin 20 nikotiinin antaminen muussa muodossa tai muulla tavalla kuin tupakoimalla. On saatavana tähän tarkoitukseen käytettäviä tupakkatuotteita, kuten purutupakkaa ja nuuskaa, joista jälkimmäistä voidaan nauttia sekä nenän että suun kautta. Tämäntyyppisillä tupakkatuotteilla on kuitenkin 25 haittavaikutuksia, kuten syöpävaara, eivätkä ne ole sosiaalisesti oikein hyväksyttyjä. Eräs jo olemassa oleva tuote, joka täyttää yllä mainitun vaatimuksen, joka koskee nikotiinin antamista vaarattomammalla ja sosiaalisesti hyväksyttävämmällä tavalla, on nikotiinipurukumi. Niko-30 tiinia sisältävät purukumit eivät ole uusia. US-patentti-julkaisut 865 026 ja 940 521 ovat vanhoja esimerkkejä tämän suuntaisista yrityksistä. Myöhemmin ilmestyneitä ovat kuitenkin US-patenttijulkaisut 3 877 468, 3 901 248 ja 3 845 217, joista viimeisen mukaisia tuotteita myydään 35 nykyään ympäri maailman. Näissä tuotteissa yhdistetään 2 73869 nikotiinipitoinen kationinvaihtohartsikompleksi purukumi-pohjaan, edullisesti yhdessä puskuroivan aineen, joka pitää syljen pH:n normaalin fysiologisen pH:n yläpuolella, kanssa. Nämä koostumukset ovat saavuttaneet merkittä-5 vän menestyksen, mutta tietenkin on olemassa suurtupa- koitsijoita, jotka eivät pysty tottumaan normaalin tupa-kointirutiininsa korvaamiseen nikotiinipitoisilla purukumeilla, ja tämä keksintö suuntautuukin, ainakin osittain, tällaisiin tavan vuoksi tupakoijiin, Toinen tupakoitsija-10 ryhmä, johon tämä keksintö erityisesti kohdistuu, ovat ne, joilla on hammasproteesi ja joille purukumikorvike ei sovellu.

Näyttää olevan erityisen vaikeaa löytää muita tupakan korvikkeita, jotka olisivat vastaavia tai yhtä 15 tehokkaita kuin edellä mainitut purukumikorvikkeet, ja Gildermeisterin tai Smithin (GB-patenttijulkaisut 1 528 391 tai 2 030 862) käyttäjän suuhun suihkutettavat aerosolikoostumukset ovat tuskin vastaus ongelmaan, ja osoittautuvat itse asiassa vain jo v. 1967 tehdyn ehdo-20 tuksen (A. Herxheimer et ai. Lancet II (1967) 754 - 5) erityislaajennukseksi.

Muita nikotiinikoostumuksia on ehdotettu erilaisiin tarkoituksiin. Esimerkiksi Hutchinson et ai. (US-patenttijulkaisu 3 870 794) ovat ehdottaneet tiettyjen 25 nikotiinikoostumusten käyttöä tiettyjen mielenterveyden häiriöiden hoitoon. Hutchinson et ai. eivät ole kuitenkaan millään tavalla ehdottaneet mitään tämän keksinnön päämäärien saavuttamiseen soveltuvia koostumuksia, eivätkä he myöskään ole ehdottaneet tämän keksinnön mukaista 30 antotapaa.

Unilever (DE-hakemusjulkaisu 2 313 996, julkaistu 10.10. 1974) kuvaa tiettyjä vesiliukoisia, helposti imeytyviä nuuskajauheita ja menetelmää niiden valmistamiseksi, mutta nämä sisältävät vain tupakanmaku-uutteita yhdistet-35 tyinä kiinteisiin vesiliukoisiin adsorbentteihin. Tällai set nuuskakorvikkeet oletettavasti värjäävät vähemmän il.

3 73869 hampaita, sormia, jne., mutta eivät tarjoa ratkaisua käsiteltävänä olevaan ongelmaan eivätkä varmasti ole sosiaalisesti hyväksyttävissä oleva ratkaisu.

Eräs sosiaalisesti ja toksikologisesti hyväksyt-5 tävä tapa antaa nikotiinia olisi sen antaminen suoraan nenäonteloon sellaisella tavalla ja sellaisessa muodossa, jolla ei ole nuuskaan liittyviä sosiaalisesti hyväksymättömissä olevia piirteitä. Ennen tätä keksintöä ei kuitenkaan ole ollut olemassa mitään tämän suuntaista ratio kaisua, eikä tällaista ole tietomme mukaan aiemmin ehdotettu. Monet syyt ja ennakkoluulot ovat tällaista ratkaisua vastaan. Näihin kuuluu se, että nikotiini on hyvin voimakkaan makuista ja hajuista, mistä syystä ei ole tähän asti näyttänyt järkevältä antaa nikotiinia suoraan 15 nenäonteloon. Nuuskan ollessa kyseessä tiedetään, että nikotiini on tupakkamatriisissa, josta se vapautuu hitaasti valmisteen ollessa kosketuksessa nenän limakalvoihin. Tämä vapautuminen ja siten myös nikotiinin imeytyminen vereen on niin hidasta, että imeytymistä itse asiassa 20 usein nopeutetaan sekoittamalla hienoksi jauhettuun nuus-katupakkaan lisäaineita, potaskan ja kalkin kaltaiset aineet mukaan luettuina, pH:n ja imeytymisnopeuden kasvattamiseksi. Jos itse nikotiinia tulisi antaa suoraan nenän limakalvoille, siihen ei tietenkään liittyisi nuuskassa 25 olevaa tupakkamatriisia, eikä sille siten olisi luonteenomaista hidas vapautuminen ja nikotiinin imeytyminen, kuten on laita nuuskan ollessa kyseessä pH:ta kohottavien aineiden poissaollessa. On todennäköistä, että jos joku on ennen tätä keksintöä yrittänyt antaa nikotiinia suo-30 raan nenän limakalvoille, ovat hyvin voimakas maku ja haju ja ennen kaikkea nikotiinin aiheuttamat voimakkaat paikallistuntemukset estäneet tämän yrityksen kehittää hyväksyttävä nuuskan korvike tai, kuten tämän keksinnön päämääränä on, nenän kautta annettava tupakan korvike.

35 Ennen tätä keksintöä, jos joku asiaa on koskaan harkinnut, on nuuskaan perustuva pyrkimys tupakan korvikkeen aikaan- 73869 saamiseksi epäilemättä osoittautunut ennalta tuomituksi epäonnistumaan, ei pelkästään nuuskan sosiaalisen hyväk-symättömyyden takia, vaan myös siitä syystä, että nuuska sinänsä, sosiaalisesta hyväksymättömyydestään riippumat-5 ta, ei ole minkäänlaisten tupakkavalmisteiden käyttäjien suosiossa.

Nyt on kuitenkin yllättävästi havaittu, että tupakan korvikkeen aikaansaamiseen liittyvä ongelma voidaan ratkaista tupakan korvikkeella, joka annetaan suoraan 10 nenän limakalvoille nikotiinin vesiliuoksena, jonka niko-tiinipitoisuudella ja pH :11a on tietyt määrätyt rajat ja jolla on tiettyjä muita ominaisuuksia, joilla yhdistettyinä nikotiinin vesiliuokseen ja käytettävään hoitomenetelmään saadaan aikaan kohdetta tyydyttävän nikotiiniannok-15 sen lisäksi riittävä siedettävyys kohteen, jolle nikotii-niliuosta annetaan nenän kautta, kannalta. Siten on tämän keksinnön mukaisten koostumusten ja sen mukaisen hoitomenetelmän kautta löydetty uusi ja tärkeä ratkaisu pitkään vallinneeseen tupakointiongelmaan.

20 Tämä keksintö koskee uutta tupakan korviketta, joka voidaan antaa suoraan nenän limakalvoille. Lisäksi keksinnön kohteena on nikotiinia sisältävän vesiliuoksen muodossa oleva tupakan korvike. Keksintö koskee vielä tällaista nikotiinipitoista vesiliuosta, jolla on tietyt 25 erikseen ja yhdistettyinä ennalta määrätyt nikotiinipi-toisuutta, pH:ta, viskositeettia ja tilavuutta koskevat ominaisuudet, joilla saadaan aikaan uusi nenän kautta annettava tupakan korvikekoostumus, jota voidaan käyttää hoidettaessa henkilöitä, jotka ovat tällaisen hoidon tar-30 peessa tai haluavat päästä tupakointitavastaan. Lisäksi tämän keksinnön kohteena on menetelmä nikotiinin antamiseksi kohteelle tupakan korvikkeeksi antamalla nikotiinia vesiliuoksena suoraan nenään. Muut keksinnön kohteet käyvät ilmi selostuksen edetessä, ja vielä muut kohteet ovat 35 alan asiantuntijoille selviä.

5 73869

Keksinnön sisältö on lyhyesti esitettynä seuraava:

Keksintö koskee suoraan nenään annettavaa tupakan korvikekoostumusta, joka koostuu pääosin nikotiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan vesi-5 liuoksesta, jonka pH on 2 - 6, ja joka sisältää 10 - 0,5% (paino/tilavuus) nikotiinia vapaana emäksenä laskettuna sekä nenään annettavaksi hyväksyttävää sakeutusainetta, ja jolloin koostumuksen viskositeetti on vähintään 100 cP.

Keksinnön erityiskohteena on nenään annettava 10 tupakan korvikekoostumus, joka koostuu pääosin 0,05 - 0,5 ml:sta nikotiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan vesiliuosta, jonka pH on 2 - 6, ja joka sisältää 10 - 0,5% (paino/tilavuus) nikotiinia vapaana emäksenä laskettuna ja nenään annettavaksi hy-15 väksyttävää sakeutusainetta, ja jonka viskositeetti on vähintään 100 cP, joka koostumus on annostusyksikkönä, josta saadaan noin 0,5-4 mg:n yksikköannos nikotiinia, erityisesti 1 - 4 mg:n yksikköannos nikotiinia; viskositeetti on edullisesti vähintään 1 000 cP; erityisesti 20 noin 300 - 400 cP; koostumus sisältää edullisesti tehok kaan määrän nenään annettavaksi hyväksyttävää puskuria, jolla on puskuroiva vaikutus pH-alueella 2-6; edullisesti alueella 4-6; sakeutusaine on edullisesti nenään annettavaksi hyväksyttävä luonnon, puolisynteettinen tai 25 synteettinen polymeeri; tai sakeutusaine on nenään annet tavaksi hyväksyttävä öljymäinen aine, joka muodostaa emulsion öljyfaasin; tällainen koostumus sisältää edullisesti myös emulgaattoria; koostumuksen pH on erityisesti 3-5? tällainen koostumus sisältää erityisesti 5-1% 30 (paino/tilavuus) nikotiinia; erityisesti 4-2% (paino/ti lavuus) ; valmisteen tilavuus on edullisesti vähintään 0,05 ml, esimerkiksi 0,1 - 0,3 ml, ja sen viskositeetti 73869 on edullisesti korkeintaan 6 000 cP; tällainen koostumus voi sisältää vaikuttavan määrän nenään annettavaksi hyväksyttävää säilöntäainetta; tällainen koostumus voi sisältää myös vaikuttavan määrän nenään annettavaksi hy-5 väksyttävää aromiainetta; ja tällainen koostumus voi sisältää myös vaikuttavan määrän nenään annettavaksi hyväksyttävää hapettumisenestoainetta; erityisesti keksinnön kohteena on tällainen koostumus, joka on yksikköannos-muodossa muovisäiliössä, jossa on sieraimeen sijoitettava 10 kaulaosa, jonka tilavuus on rajoitettu, ja joka on yhdistetty poistoaukkoon ja painekammioon, jonka tilavuus on suhtellisesti suurempi, jolloin mainittu koostumus on mainitussa kaulaosassa ja sen viskositeetti on riittävä, jotta koostumus pysyy kaulaosassa käyttöhetkeen asti; 15 tai koostumus on säiliössä, jossa on sieraimeen asetettava säiliön kaula, joka on mitoitettu yksikköannoksen sisältäväksi, jolloin puristettava pullo muodostaa suhteellisesti suuremman paineenmuodostussäiliön ja yksikkö-annos-kaulaosa muodostaa siten osan useampia annoksia 20 sisältävästä säiliöstä.

Keksinnön toisena kohteena on menetelmä tupakan korvikekoostumuksen antamiseksi kohteelle tarkoituksena vähentää kohteen halua tupakoida ja siten auttaa kohdetta pääsemään tupakointitottumuksestaan, jossa menetelmässä 25 annetaan edellä kuvattua tupakan korvikekoostumusta koh-telle nenään.

Piirroksissa:

Kuva 1 on tasokuva muovisesta yksikköannossäili-östä, johon keksinnön mukaista koostumusta voidaan paka-30 ta, tavallisessa muodossaan valmistettuna useana kappa leena muovista muovaamalla, päät ovat avoinna.

Kuva 2 on yksi kuvan 1 mukainen säiliö pohjan puolelta katsottuna.

Kuva 3 on tasokuva yksikköannossäiliöstä, johon 35 keksinnön mukaista koostumusta voidaan pakata, ja jonka pää on suljettu ja joka on täytetty keksinnön mukaisella koostumuksella.

Il 7 73869

Kuva 4 on sivukuva kuvan 3 mukaisesta säiliöstä.

Kuva 5 on päätykuva kuvan 3 mukaisesta säiliöstä.

Kuva 6 on tasokuva puristettavan pullon muodossa olevasta säiliöstä, jota voidaan käyttää keksinnön mukai-5 sen koostumuksen pakkaamiseen, ja jonka kaulaosa soveltuu antamaan kerralla yksikköannoksen keksinnön mukaista koostumusta, korkki on paikoillaan.

Kuva 7 on kuvan 6 mukainen säiliö ylhäältä päin katsottuna.

10 Kuva 8 on sivukuva kuvan 6 mukaisesta säiliöstä leikattuna osittain auki kuvan 6 linjaa 8-8 pitkin.

Kuva 9 on kuvan 6 mukainen säiliö edestä päin katsottuna, korkki poistettuna ja osittain aukileikattu-na, jolloin kaulaosaan jäävä koostumus on näkyvissä.

15 Kuva 10 on sivukuva kuvan 6 mukaisesta säiliöstä korkki poistettuna ja osittain aukileikattuna, jolloin kaulaosaan jäävä koostumus on näkyvissä.

Kuva 11 on tasokuva toisentyyppisestä säiliöstä, jota voidaan käyttää keksinnön mukaisen koostumuksen 20 pakkaamiseen.

Viitataksemme nyt piirroksiin, joissa kaikki merkittävät osat on numeroitu ja joissa aina käytetään samoja numeroita merkitsemään samoja osia ja joissa eri suoritusmuotojen vastaavat osat eroavat luvun 10 verran 25 toisistaan numeroinniltaan, kuva 1 esittää monena kappa leena valmistettua yksikköannossäiliötä 10, joka on valmistettu muovaamalla, ja jonka pohja 11 on auki.

Kuva 2 esittää kuvan 1 mukaisesta monta säiliötä sisäl-tävätä sarjasta erotettua yksikköannossäiliötä pohjan 30 puolelta katsottuna. Yksikköannossäiliötä merkitään nu merolla 10, sen avointa pohjaa 11:11a, kaulaa 12:11a, suuaukko 13 on näkyvissä. Nämä samat osat näkyvät kuvissa 3, 4 ja 5, joihin on merkitty yksikköannossäiliön 10 paineenmuodostuskammio 14 sekä pohjan 11 sulkemiseen 35 käytettävä kuumapuristussauma 15.

8 73869

Kuva 6 esittää toista suoritusmuotoa, joka on usean annoksen sisältävä puristettava pullo, jota merkitään numerolla 20 ja jossa on paineenmuodostuskammio 24, kaula 22 ja korkki 26. Samat osat näkyvät kuvissa 5 7 ja 8, joista jälkimmäisessä näkyy koostumus "C" pai- neenmuodostuskammion 24 sisällä, suuaukko 23, uloke 27, joka tulee tiiviisti korkin 26 sisäpintaa vasten, ja käytävä 28, jonka läpimitta on suhteessa koostumuksen "C" viskositeettiin ja halutun annoksen suuruuteen.

10 Kuvat 9 ja 10 esittävät samoja osia, mutta niissä näkyy myös koostumus "C" joka jää säiliön kaulassa 22 olevaan käytävään 28. Kuva 11 esittää toista yksikköan-nossäiliötä 30, joka muodostaa keksinnön lisätoteutus-muodon, ja jossa on paineenmuodostuskammio 34, jonka 15 toisessa päässä on sauma 35 ja toisessa päässä korkilla 36 suljettu kaula 32.

Kuva 1 esittää päästä avointa yksikköannossäiliötä, joka on keksinnön mukaisesti käytettäväksi soveltuvaa materiaalia, kuten polyeteeniä, polypropeenia, polysty-20 reeniä tai vastaavaa, sen tullessa monena kappaleena ta vanomaisesta muovimuotista. Tämä moniosainen muovaustuo-te erotetaan erillisiksi säiliökuvan 3 mukaisesti. Säiliöt täytetään keksinnön mukaisella koostumuksella niiden pohjan kautta, ja pohja suljetaan lämmön ja paineen 25 avulla, jolloin saadaan täytetty yksikköannossäiliö. Kek sinnön mukaisesti tällainen säiliö sisältää edullisesti yksikköannoksen sisältävän kaulaosan, josta avautuu ulos-menoaukko, ja joka on yhteydessä suhteellisesti suurempaan kammioon, jolla saadaaan aikaan paine. Jotta koos-30 tumus saataisiin pysymään yksikköannosta varten olevassa kaulaosassa, erityisesti silloin, kun koostumuksen viskositeetti on pieni, on usein paineenmuodostuskammion ja kaulaosan välinen yhteys osittain suljettu helmellä tai renkaalla tai joukolla sisäänpäin suuntautuvia ul-35 konemia tai piikkejä, jotka tavallisesti sijaitsevat pai neenmuodostuskammion ja kaulaosan liittymäkohdassa. Kun

II

73869 paineenmuodostuskammioon kohdistetaan paine, nousee yk-sikköannos keksinnön mukaista koostumusta, jolla on edellä esitetyn mukaisesti niin suuri viskositeetti, että se pysyy yksikköannossäililön annosta varten ole-5 vassa kaulaosassa, suuaukon kautta kohteen sieraimeen.

Kuva 6 esittää monta annosta sisältävää puristettavaa pullosäiliötä, joka soveltuu käytettäväksi keksinnön mukaisesti. Tämä sisältää kaulaosan, joka on sopivan kokoinen yksikköannosta varten, niin että käännettäessä 10 säiliö ylösalaisin yksikköannosta varten oleva kaulaosa täyttyy keksinnön mukaisella koostumuksella. Koostumuksella on sellainen viskositeetti, että se jää säiliön yksik-köannos-kaulaosaan käännettäessä säiliö takaisin oikein päin. Jotta saataisiin koostumus pysymään yksikköannos-15 kaulaosassa, erityisesti silloin kun koostumuksen viskositeetti on pieni, voi painemuodostuskammion ja kaulaosan välinen yhteys olla osittain suljettu helmellä tai renkaalla tai joukolla sisäänpäin suuntautuvia ulkonemia tai piikkejä, jotka tavallisesti sijaitsevat paineenmuo-20 dostuskammion ja kaulaosan liittymäkohdassa. Kun puristettavan pullon paineenmuodostuskammioon kohdistetaan paine tavanomaisella tavalla, siirtyy yksikköannos koostumusta yksikköannos-kaulaosan yläpäässä olevan aukon kautta suoraan kohteen sieraimeen. Kun kyseessä ovat koostumukset, 25 joiden viskositeetti on hyvin suuri, on edullista, että korkissa on pieni kapillaariaukko tai reikä juuri suu-aukon yläpuolella, jolloin yksi puristettavan pullon puristus saa aikaan yksikköannos-kaulaosan täyttymisen halutulla koostumuksella ennen korkin poistoa ja koostu-30 muksen antoa sieraimeen. Monia erilaisia yksikköannossäi-liöitä tai moniannossäiliöitä, joissa on yksikköannoksen sisältävä kaulaosa, voidaan käyttää yhtätehokkaasti, ja yksikköannossäiliöt tai moniannossäiliöt on esitetty tässä vain valaisemisen eikä rajoittamisen vuoksi, kuten 35 alan asiantuntijoille on selvää.

10 73869

Vaikka ei haluta rajoittua mihinkään keksintöä koskevaan teoriaan tai teoriaan siitä, miksi kohde, jolle koostumusta annetaan, sietää sitä fysiologisesti, uskotaan, että pidettäessä yllä edellä esitetty keksinnön 5 mukainen pH-arvo nikotiini on suolamuodossaan, eikä vapaa na emäksenä, joka ei normaalissa fysiologisessa pH:ssa noin 7 ole siedettävissä annettaessa limakalvolle. pH:n ollessa 7 tai korkeampi on yli 10% nikotiinista vapaana emäksenä, ja sen imeytyminen on niin nopeaa, että havai-10 taan epämiellyttäviä fysiologisia vaikutuksia, jotka ovat usein vakavia. Usein koetaan voimakkaita paikallistuntemuksia, kuten poltetta, voimakasta limaneritystä, jne. Kuitenkin, pysyttäessä keksinnön mukaisilla pH-alueilla, so. noin 2 - 6:ssa, epämiellyttävät tuntemukset ja fysio-15 logiset reaktiot ovat harvinaisia, ja ne ovat paljon lie vemmin ärsyttäviä luonteeltaan. Tämän uskotaan johtuvan siitä, että nikotiinin imeytyminen elimistöön protonoi-dussa muodossa, so. suolana, tapahtuu paljon hitaammin kuin nikotiinin ollessa protonoimattomassa muodossa, so.

20 vapaana emäksenä. Tämän keksintöä koskevan teorian mukaan limakalvon fysiologinen pH johtaa suolan muuttumiseen vapaaksi emäkseksi hitaalla nopeudella, niin että liian suuria määriä nikotiinia ei joudu kosketukseen nenän limakalvon kanssa. Fysiologisen pH:n muuttaessa suolaa 25 hitaasti vapaaksi emäkseksi, syntyy imeytyvässä muodossa olevaa yhdistettä pieniä määriä, jotka ovat siedettäviä kohteen kannalta. Siten keksinnön mukaisten, vesiliuoksen muodossa olevien nikotiinikoostumusten pH:n pitäminen edellä kuvatulla alueella on ratkaisevaa ja oleellista 30 keksinnön kannalta.

Yleisesti ottaen keksintö koskee siis vesipitoisia nikotiinikoostumuksia, jotka ovat soveltuvia annettaviksi suoraan kohteen nenän limakalvoille, sekä menetelmää nikotiinin antamiseksi kohteelle tupakan korvikkeeksi, jossa 35 menetelmässä levitetään suoraan nenäontelon limakalvoille edellä kuvattua fysiologisesti hyväksyttävää vesipitoista nikotiinikoostumusta.

Il 11 73869

Keksinnön pääperiaatteiden mukaisesti yksikkö-annoksen koostumusta tulisi muodostua 0,05 - 0,5 ml:sta nikotiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoaddi-tiosuolan vesiliuosta, pH:n tulisi olla 2-6, ja koostu-5 muksen tulisi sisältää 10 - noin 0,5% (paino/tilavuus) nikotiinia vapaana emäksenä laskettuna, ja koostumuksen viskositeetin tulisi olla vähintään noin 100 cP. Tämä viskositeetti voidaan helposti saada aikaan käyttämällä fysiologisesti ja nenään annettavaksi hyväksyttäviä sakeutus-10 aineita, kuten jatkossa tarkemmin kuvataan. Keksinnön mukaisen yhden annoksen sisältävien yksiköiden tulisi sisältää noin 0,5 - 5 mg nikotiinia yksikköannosta kohden, ja tämä yksinkertainen riippuvuus nikotiiniliuoksen pitoisuuden ja annettavan määrän välillä on helposti to-15 teutettavissa, kuten alan asiantuntijoille on selvää.

Asian selventämiseksi edelleen mainittakoon, että pH ollessa 6 vain noin 1% nikotiinista on vapaan emäksen muodossa, kun taas loppuosa nikotiinista on niko-tiniumionina, so. suolana, jonka muodostaa mikä tahansa 20 happo, jota voidaan käyttää saamaan aikaan edellä kuvattu keksinnön mukaisen koostumuksen pH-alue. pH:n laskiessa on vielä pienempi osa nikotiinista vapaana emäksenä, ja nikotiini on suurinpiirtein kokonaan nikotiniumionin muodossa pH:n ollessa alhainen. Julkaisun Merck Index 9. p.

25 mukaan on 0,05 M nikotiiniliuoksen pH 10,2. Siten vapaana emäksenä oleva nikotiini on todella emäs, ja vapaan emäksisen nikotiinin liuos, jonka pH:ta ei ole säädetty, ei ole ainoastaan keksinnön piirin ulkopuolella vaan myös soveltumaton tämän keksinnön mukaiseen käyttöön.

30 Keksinnön mukaisesti voidaan käyttää joko luonnon tai synteettistä nikotiinia tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa. Luonnon nikotiini, sellaisena kuin se esiintyy tupakassa, on edullinen. Farmakologisesti hyväksyttäviin suoloihin kuuluvat esimerkiksi nikotiini-35 vetytartraatti, nikotiinitartraatti, nikotiinihydrokloridi, nikotiinihydrokloridi, nikotiinisulfaatti, jne. Tällaisia suoloja tunnetaan monia.

73869

Lisäksi keksinnön mukaisesti pidetään yllä hapanta pH:ta keksinnön mukaisissa koostumuksissa. pH:n pitämiseksi ennalta määrätyllä alueella, voidaan puskureiden, joita voidaan käyttää jäljempänä tarkemmin selostettaval-5 la tavalla, lisäksi käyttää happoa, edullisesti juuri edellä mainitun tyyppisiä happoja tai sitruunahappoa, maitohappoa, meripihkahappoa, fosforihappoa tai niiden kaltaisia farmakologisesti hyväksyttäviä happoja muodostamaan suoloja nikotiinin kanssa. Ellei itse suola ole 10 asianmukaisesti pH-alueella, voidaan liuosta muuntaa ta vanomaisella tavalla käyttämällä happoa, emästä tai puskuria. Mitä tulee yksikköannosmuodossa käytettävään liu-ostilavuuteen, on sanomattakin selvää, että tämän tilavuuden tulisi olla riittävän suuri, jotta liuos menee 15 nenäonteloon ja pysyy kosketuksessa nenän limakalvoihin niin pitkään, että tapahtuu imeytyminen kohteen verenkiertoon, mutta tilavuus ei saisi olla niin suuri, että esiintyy liiallista valumista pois nenästä. On ilmeistä, ettei määrä saisi olla niin suuri, että oleellisia määriä 20 liuosta valuu käyttäjän kurkkuun, sillä tämä ei ole kek sinnön tarkoituksen mukaista ja poskionteloiden joutumisesta alttiiksi keksinnön mukaisten koostumusten vaikutukselle on seurauksena aina epämiellyttäviä sivuvaikutuksia ja alentunut siedettävyys. Siten ei ole toivotta-25 vaa, että koostumukset joutuvat kosketukseen poskionteloiden kanssa ja yksikköannoksessa ja kohteen keksinnön mukaisessa yksikköannoskäsittelyssä käytettävän koostumuksen tilavuuden tulisi olla sellainen, että poskionteloiden joutumista kosketukseen koostumuksen kanssa ei esiinny. 30 Lisäksi liuoksen nikotiinipitoisuus ei saisi vaih della merkittävästi määritellystä 10 - 0,5%:sta (paino/ti-lavuus) nikotiinia. Prosentuaalinen nikotiinipitoisuus (paino/tilavuus) on annettu muodossa 10 - 0,5, alenevana, kun taas tilavuus on ilmoitettu kasvavana, so. 0,05 - 0,5 35 ml, sen tosiasian korostamiseksi, että tarkoituksena on saada aikaan tehokas määrä nikotiinia yksikköannosta koh- I! 73869 den, so. 0,5 - 5 mg, edullisesti 1 - 4 mg nikotiinia yksikköannosta kohden. Tämä on helppo toteuttaa käyttämällä valittua tilavuutta ja siihen sopivassa suhteessa olevaa nikotiinipitoisuutta, kuten alan asiantuntijoille 5 on selvää.

Tähän keksintöön liittyviä puskuri- ja viskosi-teettiseikkoja käsitellään tarkemmin jäljempänä.

On selvää, että yhdistämällä koostumuksen tilavuus ja nikotiinipitoisuus koostumuksessa saadaan aikaan 10 haluttu yksikköannos nikotiinia, joka on keksinnön mukaisesti noin 0,5-5 mg/yksikköannos. Valmistettaessa tällaisia annoksia, on helppoa laskea sellainen tilavuus ja pitoisuus, että päädytään halutulla alueella olevaan annokseen. Käytännössä on kuitenkin usein niin, että tie-15 tyssä säiliössä, erityisesti yksikköannossäiliössä, oleva koostumus ei kokonaan poistu säiliöstä sitä käytettäessä.

Tällaisessa tapauksessa täytyy kompensoida tämä puute käyttämällä suurempaa tilavuutta, jotta säiliöstä saadaan ulos ja käyttöön riittävä tilavuus halutulla alueella 20 olevan annoksen aikaansaamiseksi. Itse asiassa on havaittu, että keksinnön mukaisen koostumuksen ollessa kyseessä tarttuu usein, liuoksen viskositeetista riippuen, huomattava määrä koostumusta yksikköannossäiliön sisäpintaan ja jää sinne käytön ja antamisen jälkeen. Tästä syystä 25 on usein välttämätöntä käyttää suurempaa koostumuksen tilavuutta. On havaittu, että usein on toivottavaa lisätä säiliössä olevan koostumuksen tilavuutta jopa 200% halutun annoksen saamiseksi käytettävän yksikköannossäiliön luonteesta ja rakenteesta riippuen.

30 Tällainen tilanne korostuu luonnollisesti tila vuuden ollessa pienehkö, sillä tietystä säiliöstä ulos-tuleva määrä on tavallisesti suhteessa säiliössä olevaan ainemäärään. Vaikka ylimäärätilavuus on siksi suositeltava halutun annoksen saamiseksi, korostettakoon sitä, että 35 liian suuri nikotiiniannos ei ole tietenkään suositeltava, niin että tilavuus ja pitoisuus tulee suhteuttaa yksikkö- 14 73869 annoksessa tai kertakäyttöyksiköstä tulevaan määrään, jotta saataisiin aikaan määrätyllä alueella oleva nikotiini-annos. Tällaiset suhteet on alan asiantuntijan ja sellaisen, joka tuntee normaalit korrelaatiot, jotka liittyvät koostu-5 musten poistumiseen yksikkö- tai moniannossäiliöistä, helppo laskea.

On huomattava, että aiempien tutkijoiden mukaan, jotka ovat käsitelleet nikotiinin nopeaa imeytymistä poskionteloissa, tulisi nikotiiniliuoksen pH:n olla emäksinen 10 H.Beckett et ai., Journal of Pharmacy and Pharmacology 24 (1972) 115 - 1207· Aivan toisin kuin nämä tutkijat olemme havainneet, että tarkoituksiimme käytettävien keksinnön mukaisten koostumusten pH tulee pitää suhteellisen alhaisena jo mainituista syistä, mutta myös äärimmäisen voimakkaiden 15 ja epämiellyttävien makureaktioiden, joita esiintyy pH:n ollessa jopa heikosti emäksinen, takia.

Siten tämä keksintö tarjoaa uuden lähestymistavan tupakan korvikkeen aikaansaamiseksi, joka on sekä sosiaalisesti hyväksyttävä että aivan odottamattomasti ei pelkästään 20 kohteen hyvin sietämä, vaan saa aikaan myös tyydyttävän imeytymisen tuottaen vereen sellaisia pitoisuuksia, jotka ovat itse asiassa vastaavia kuin savukkeen polton jälkeen ilmenevät, niin että käyttäjä, joka sellaista vaatii, saa tunteen nikotiinitarpeen tyydyttämisestä.

25 Viskositeetti

Kuten huomataan, tulisi koostumusten, so. keksinnön mukaisten nikotiiniliuosten, viskositeetin olla vähintään 100 cP. Syynä tähän viskositeettia koskevaan vaatimukseen on se, että liuoksen tulee tarttua limakalvoon, kun 30 se on johdettu nenäonteloon, eikä se saa liiaksi valua pois sieraimen kautta tai, kuten jo mainittiin, valua toiseen suuntaan poskionteloon. Tarvittava 100 cP:n tai suurempi viskositeetti on helppo saada aikaan lukuisin tavoin, jotka alan asiantuntijan on helppo ymmärtää. Voidaan esi-35 merkiksi käyttää fysiologisesti tai nenään annettaviksi hyväksyttäviä sakeutusaineita. Nämä voivat olla tavanomai-

II

15 73869 sessa muodossa tai emulsion öljyfaasin muodossa. Nikotiini pysyy käytännöllisesti katsoen kokonaan emulsion vesifaasis-sa käytettiinpä sitten öljy vedessä - tai vesiöljyssä -emulsiota tarpeellisen viskositeetin aikaansaamiseen.

5 Niistä lukuisista sakeutusaineista, joita on alalla saatavana ja ovat nenään annettaviksi hyväksyttäviä, mainittakoon luonnon, puolisynteettiset tai synteettiset polymeerit, joista esimerkkeinä ovat arabikumi, selluloosa, me-tyyliselluloosa ja poly(etyleenioksidi). Myös tällaisten 10 polymeerien seoksia voidaan haluttaessa käyttää. Tyypillisiä sakeutusaineita saattavat lisäksi olla hydroksietyylisellu-loosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyli-selluloosa tai niiden kaltaiset. Karboksimetyyliselluloosan natrium- tai muita suoloja voidaan myös käyttää. Mikroki-15 teistä selluloosaa, joka on käytännöllisesti katsoen liukenematonta veteen, voidaan käyttää suspension muodostamiseen. Sitä vastoin aiemmin mainitut selluloosajohdannaiset ovat vesiliukoisia. Muihin sakeutusaineisiin voivat kuulua poly-vinyylipyrrolidoni, polyetyleeniglykoli ja vastaavat. Olipa 20 sakeutusaine luonnon, puolisynteettinen tai synteettinen polymeeri tai muun tyyppinen sakeutusaine, välttämätöntä on vain se, että se on fysiologisesti ja nenään annettuna siedettävä ja stabiili keksinnön mukaisessa koostumuksessa vallitsevalla pH-alueella.

25 Jos sakeuttamiseen käytetään emulsiota voi se, kuten edellä mainittiin, olla tyypiltään joko öljy vedessä (o/w) tai vesi öljyssä (w/o). Emulsion öljyfaasi voi olla mikä tahansa soveltuva mineraali-, eläin- tai kasviöljy, esimerkiksi parafiini, vaseliini, lanoliini, mehiläisvaha, 30 maapähkinäöljy, oliiviöljy, risiiniöljy tai vastaava. Alalla tunnetaan lukemattomia öljyjä ja muita materiaaleja, jotka voivat muodostaa jonkin tietyn emulsion öljyfaasin, ja mitä tahansa niistä voidaan käyttää hyvin tuloksin sillä edellytyksellä, että ne ovat fysiologisesti ja nenään annettaviksi 35 hyväksyttäviä ja stabiileja keksinnön mukaisissa koostumuksissa käytettävillä pH-alueilla.

16 73869

Kun emulgointia käytetään keinona keksinnön mukaisen koostumuksen sakeuttamiseksi, käytetään edullisesti emulgaattoria. Kun emulgaattoria käytetään, voidaan käyttää mitä tahansa emulgaattoria, joka on stabiili kek-5 sinnön mukaisten koostumusten pH:issa ja fysiologisesti ja nenään annettavaksi hyväksyttävä. Lisäksi emulgointia voidaan käyttää keinona keksinnön mukaisten koostumusten sakeuttamiseksi yhdessä sakeutusaineen kanssa, jota voidaan käyttää tällaisen emulsion vesifaasissa. Tällaisessa talo pauksessa voidaan tähän tarkoitukseen käyttää edellä mainittuja sakeutusaineita.

Kun emulgaattoria käytetään, voi se olla esimerkiksi kolesteroli, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappo-esteri, polyoksietyleenirasvahappoesteri, natriumstearaatti, 15 natriumlauryylisulfaatti tai vastaava. Minkä tahansa tyyppisiä emulgaattoreita voidaan käyttää, mutta ionittomat emulgaattorit ovat edullisempia kuin kationiset ja anioni-set. Myös amfofeerisia emulgaattoreita, kuten lesitiiniä, voidaan käyttää.

20 Kun sakeutusaineita käytetään, olivatpa ne sitten normaaleja sakeutusaineita tai saatiinpa sakeutuminen aikaan emulgoimalla, käytetään normaalia tällä alalla vallitsevaa menettelytapaa. Mitään erityisongelmia ei havaita. Kuten edellä mainittiin, tulisi koostumusten viskositeetin 25 olla sellainen, että koostumus pysyy nenään annettuna riittävän kauan kosketuksessa nenän limakalvoihin, jotta nikotiini pääsee imeytymään nenän limakalvojen kautta kohteen verenkiertoon. Tätä varten tulisi sakeutusaineen, käytet-tiinpä mitä tyyppiä tahansa, määrän olla sellainen, että 30 koostumuksella on riittävä viskositeetti, jotta se ei valu liian helposti ulos tai keräänny haitallisesti poskionteloon nenäkäytävän takaosan kautta. Numeroin ilmaistuna tulisi käytettävän sakeutusainemäärän olla sellainen, että sillä saadaan aikaan viskositeetti vähintään 100 cP, edul-35 lisesti vähintään noin 1 000 cP ja edullisesti noin 3 000 -4 000 cP. Viskositeetin ollessa korkeahko sijoitetaan kek- 17 73869 sinnön mukainen koostumus, kuten edellä, erityisesti piirrosten yhteydessä, mainittiin, yksikköannossäiliöön tai moniannossäiliöön, jossa on edullisesti yksikköannoksen sisältävä kaulaosa, jossa koostumus pysyy säiliön täyttä-5 misen jälkeen käyttöhetkeen asti. Tämä on erityisen edullista siinä mielessä, että se tarjoaa mahdollisuuden yksikköannoksen antamiseen nenään mukavalla tavalla, ja että koostumuksen viskositeetti ei vain pidä kosketuksessa nenän limakalvoihin imeytymiseen tarvittavan ajan, vaan myös 10 tekee mahdolliseksi koostumuksen helpon ottamisen käytettävän yksikköannossäiliön tai vastaavan moniannossäiliön, jossa on yksikköannosta varten kaulaosa, kautta.

Puskuroivat aineet

Kuten jo mainittiin, on nikotiinin imeytyminen 15 suhteellisen hidasta pH:n ollessa matalahko. Aikaa, joka kuluu pH:n kohoamiseen nenän limakalvojen normaalin fysiologisen pH:n vaikutuksesta, voidaan vielä pidentää käyttämällä nikotiiniliuoksessa puskuroivia aineita. Tämä ei ole aina välttämätöntä, erityisesti silloin, kun liuoksen 20 pH on alunperin suhteellisen alhainen, esimerkiksi keksinnön mukaisen pH-alueen alapäässä, esimerkiksi 2-5. Kuten jo mainittiin, edullinen pH-alue on 3 - 5, ja puskurit, jotka saavat aikaan tehokkaan puskuroivan vaikutuksen alueella 2 - 6 ja edullisesti 4-6, ovat siten edullisia.

25 Kuten on helposti ymmärrettävissä, on puskurin läsnäolo edullisempaa ja toivottavampaa silloin, kun koostumuksen alkuperäinen pH on hyväksyttävän alueen yläpäässä, koska ei ole toivottavaa, että liuoksen pH kohoaa liian nopeasti nenän limakalvojen vaikutuksesta emäksisemmälle alueelle, 30 jossa siedettävyys heikkenee vakavasti ja esiintyy epämiellyttäviä tuntemuksia.

Tämän alueen toisessa päässä, esimerkiksi pH:n ollessa 4, jolloin vain noin 0,01% nikotiinista on proto-noitumattomassa imeytyvässä muodossa ja loput 99,9% pro-35 tonoituneina nikotiniumkationeina, on puskurin läsnäolo luonnollisesti jonkin verran vähemmän tärkeää.

18 73869

Puskurin määrä, silloin kun sitä käytetään, on tavallisesti alle 5 paino-%, edullisemmin noin 0,5-3 paino-%, vaikka tietyissä olosuhteissa puskurin määrä voi olla jopa korkeampi, esimerkiksi korkeintaan noin 10 pai-5 no-%.

Mitä fysiologisesti ja nenään annettaviksi hyväksyttäviin puskuriaineisiin tulee, on niitä saatavana lukuisia ja mitä tahansa niistä voidaan käyttää. Esimerkiksi epäorgaaniset vesiliukoiset fosfaatit ovat erityisen hyvin 10 soveltuvia käytettäviksi keksinnön mukaisissa koostumuksis sa. Muita puskuriaineita, joita voidaan käyttää yhtä hyvin tuloksin, ovat sitruunahappo, omenahappo, maitohappo, meri-pihkahappo ja viinihappo seoksina vesiliukoisten suolojen kanssa. Alalla tunnetaan lukemattomia muita fysiologisesti 15 ja nenään annettaviksi hyväksyttäviä puskuroivia aineita, ja niitä voidaan myös haluttaessa käyttää.

Aromiaineet

Keksinnön mukainen koostumus voi haluttaessa sisältää myös aromiainetta. Tämä voi olla mitä tahansa haluttua 20 lajia tai tyyppiä, kunhan se on fysiologisesti ja nenään annettavaksi hyväksyttävä ja yhteensopiva muiden koostumuksen aineosien kanssa käytettävällä pH-alueella. Mentoli on erityisen edullinen aromiaine, mutta voidaan käyttää lykuisia muita aromiaineita, kuten tavanomaisia eteerisiä 25 öljyjä, joihin kuuluvat gaulteriaöljy, piparminttuöljy, neilikkaöljy, viherminttuöljy, hunaja, viikunat, lakritsi, vanilja tai vastaavat.

Ellei lisätä mitään aromiainetta, on kekinnön mukaiselle koostumukselle ominaista heikko nikotiinin haju, 30 joka johtuu ionisoitumattomasta nikotiinista, jonka määrä, kuten aiemmin mainittiin, vaihtelee huomattavasti keksinnön mukaisen koostumuksen pH:n vaihdellessa annettujen rajojen sisällä.

Säilöntäaineet 35 Keksinnön mukainen koostumus voi sisältää mahdol lisesti myös säilöntäainetta, ja tämä voi olla mitä tahansa soveltuvaa tyyppiä ainoastaan sillä edellytyksellä, että 19 73869 se on fysiologisesti ja nenään annettavaksi hyväksyttävä sekä stabiili keksinnön mukaisen koostumuksen pH-alueella. Säilöntäaineen läsnäolo on erityisen edullista silloin, kun liuoksen pH on korkeampi kuin noin 4. Tyypillisiä so-5 veltuvia säilöntäaineita ovat mm. alkyyliparabeenit, kuten metyyliparabeeni ja propyyliparabeeni, bentsoehappo, sor-biinihappo, kloorikresoli, klooriheksidiini ja vastaavat. Kun säilöntäainetta käytetään, lisätään sitä yleensä normaaleja määriä, tavallisesti noin 0,01 - 1,0 paino-%, 10 yleensä suunnilleen 0,1 paino-%.

Hapettumisenestoaineet

Keksinnön mukainen koostumus voi sisältää myös hapettumisenestoainetta, joka soveltuu yhteen muiden aineosien kanssa on fysiologisesti ja nenään annettavaksi hy-15 väksyttävä sekä stabiili käytettävissä pH rissa. Tyypillisiin hapettumisenestoaineisiin kuuluvat mm. askorbiinihap-po, natriumbisulfiitti, butyloitu hydroksianisoli, butyloi-dut hydroksitolueenit ja vastaavat. Huomattavan monia ha-pettumisenestoaineita käytetään laajasti elintarvikkeissa, 20 ja mitä tahansa tunnetuista hapettumisenestoaineista, joka täyttää edellä annetut ehdot, voidaan käyttää. Kun keksinnön mukaisessa koostumuksessa käytetään hapettumisenestoainetta, lisätään sitä tavallisesti noin 0,001 - 1,0 paino-%, yleensä suunnilleen 0,01 - 0,1 paino-%.

25 Tunnetaan lukemattomia aromiaineita, säilöntä aineita ja hapettumisenestoaineita, sekä lääke- että elintarviketeollisuudessa, ja mitä tahansa tämän tyyppisiä aineita, jotka täyttävät edellä määrätyt vaatimukset, jotka koskettavat fysiologista hyväksyttävyyttä ja stabiili-30 suutta keksinnön mukaisen koostumuksen pH-arvoissa sekä yhteensoveltuvuutta muiden aineosien kanssa, voidaan käyttää hyvin tuloksin.

Seuraavissa esimerkeissä käytettävä nikotiini on puhdas luonnon nikotiini tai sen suola. Käytettävä vesi 35 voi olla tislattua tai deionisoitua. Liuosten ja emulsioiden viskositeetti määritetään huoneen lämpötilassa pyörivällä viskositeettimittarilla, Brookfield LVT, ja ilmoi- 73869 20 tetaan cP:ina (senttipoisi) pyörimisnopeudella 12 rpm. Kertakäyttöisiin yksikköannossäiliöihin pakattavan liuoksen lopullinen tilavuus lasketaan siten, että saadaan esimerkissä mainittu nikotiiniannos. Moniannossäiliöiden 5 kaulaosa on sellainen, että saadaan esimerkeissä mainittu annos. Moniannossäiliöihin sijoitettavan liuoksen kokonaistilavuus on suunnilleen 2/3 säiliöiden tilavuudesta.

Seuraavat valmistusohjeet ja esimerkit annetaan vain keksinnön valaisemiseksi, eikä niiden tarkoituksena 10 ole rajoittaa keksinnön piiriä.

Esimerkki 1

Nikotiinia 10 g

Natriumdivetyfosfaattia Nat^PO^.I^O 10 g

Hydroksipropyylimetyyli seiluloosaa 15 (Methocel E4M) 20 g

Suolahappoa, pH säädetään 4:ksi Vettä täytetään 1 000 g

Nikotiini liuotetaan 500 ml:aan vettä yhdessä fosfaatin kanssa, joka toimii puskurina. pH säädetään 20 5 N HCl-liuoksella.

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa dispergoidaan 300 ml:aan vettä noin 60°C:ssa.

Nikotiiniliuos lisätään lämpimään selluloosaliet-teeseen, seoksen annetaan jäähtyä ja täytetään vedellä 25 1 000 ml:ksi. Liuoksen viskositeetin todetaan olevan noin 3 900 cP.

Liuos pakataan kertakäyttöisiin yksikköannossäiliöihin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan määrätty yksikköannos, joka on joko 1 mg tai 0,5 mg nikotiinia.

30 Esimerkki 2

Noudatetaan esimerkin 1 mukaista menettelyä, mutta käytetään nikotiinin määränä 40 mg ja fosfaatin määränä 20 g ja pH säädetään 6:ksi.

Koostumukseen lisätään 80 mg mentolia aromiaineek-35 si, 1 g askorbiinihappoa hapettumisenestoaineeksi ja 1 g metyyliparahydroksibentsoaattia säilöntäaineeksi.

Il 21 73869

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 800 cP.

Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti siten, että saatava annos on joko 4 tai 2 mg nikotiinia.

Esimerkki 3 5 Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyte tään nikotiinin määränä 50 g fosfaatin määränä 30 g.

Koostumukseen lisätään 1 g piparminttuöljyä. Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP. Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti siten, että saadaan joko 5 tai 10 2,5 mg:n annos nikotiinia.

Esimerkki 4

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään nikotiinin määränä 100 g, jätetään fosfaatti pois ja pH säädetään 2:ksi.

15 Koostumukseen lisätään 1 g gaulteriaöljyä ja 0,1 g butyloitua hydroksianisolia. Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 600 cP. Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti siten, että saatava annos on 5 mg nikotiinia.

Esimerkki 5 20 Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyte tään nikotiinin määränä 20 g ja korvataan natriumdivety-fosfaatti natriummonovetyfosfaatilla, Na2HP04.2H20 (10 g).

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP.

Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti siten, että 25 saatava annos on joko 2 tai 1 mg nikotiinia.

Esimerkki 6

Noudatetaan esimerkin 1 mukaista menettelyä, mutta ei lisätä fosfaattia. Viskositeetin havaitaan olevan noin 4 000 cP. Liuos pakataan esimerkin 5 mukaisesti.

30 Esimerkki 7

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta ei lisätä fosfaattia, pH-säädetään noin 5:ksi, lisätään 1 g nat-riumbisulfiittia hapettumisenestoaineeksi, 1 g natrium-bentsoaattia säilöntäaineeksi ja 1 g vaniljaa aromiaineeksi.

35 Liuoksen viskositeetin havaitaan olevan noin 4 000 cP.

Liuos pakataan esimerkin 5 mukaisesti.

22 73869

Esimerkki 8

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään hydroksipropyylimetyyliselluloosan määränä 22 g.

Liuoksen viskositeetin havaitaan olevan noin 5 5 900 cP. Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 9 . Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käyte tään hydroksipropyylimetyyliselluloosan määränä 18 g.

Liuoksen viskositeetin havaitaan olevan noin 10 3 000 cP.

Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 10

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään hydroksipropyylimetyyliselluloosan näärärä 16 g.

15 Viskositeetin havaitaan olevan 1 900 cP.

Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 11

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta käytetään hydroksipropyylimetyyliselluloosan määränä 14 g.

20 Viskositeetin havaitaan olevan noin 1 200 cP.

Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 12

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta hydrok-sipropyylimetyyliselluloosa korvataan 20 g:11a hydroksi- 25 propyyliselluloosaa (Klucel MF).

Viskositeetin havaitaan olevan noin 4 200 cP. Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 13

Menetellään esimerkin 1 mukaisesti, mutta hydrok-30 sipropyylimetyyliselluloosa korvataan 15 g:11a poly(ety- leenioksidi)a (Polyox WSR-301).

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 200 cP. Liuos pakataan esimerkin 1 mukaisesti.

23 73869

Esimerkki 14

Nikotiinia 10 g

Natriumdivetyfosfaattia NaH^PO^.H^O 5 g

Mikrokiteisen selluloosan ja natrium-5 karboksimetyyliselluloosan seosta (Avicel RC 591) 20 g

Sorbiinihappoa 5 g

Suolahappoa, pH säädetään 6:ksi Vettä, täytetään 1 000 g 10 Avicel RC 591, dispergoidaan 800 ml:aan vettä.

Dispersio käsitellään kolloidimyllyllä (Cellovelox). Dispersioon liuotetaan nikotiini yhdessä fosfaatin kanssa, joka toimii puskurina, sekä sorbiinihapon kanssa, joka toimii säilöntäaineena.

15 pH säädetään 6:ksi 5 N HClrlla ja täytetään 1 000 ml:ksi vedellä

Saatavan liuoksen viskositeetin havaitaan olevan 2 000 cP.

Liuos pakataan kertakäyttöisiin yksikköannossäi-20 liöihin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan yksikkö- annos, joka on joko 1 mg tai 0,5 mg nikotiinia.

Esimerkki 15

Nikotiinia 20 g

Natriumdivetyfosfaattia Na^PO^.^O 20 g 25 Natriumkarboksimetyyliselluloosaa (Cellugel 3 000) 21 g

Suolahappoa, pH säädetään 4:ksi

Vettä täytetään 1 000 mlrksi

Nikotiini liuotetaan 900 ml:aan vettä yhdessä 30 puskurina toimivan fosfaatin kanssa. Natriumkarboksime- tyyliselluloosa lisätään ja liuotetaan sekoittaen. pH säädetään noin 4:ksi 5 N HClrlla.

Täytetään 1 000 ml:ksi vedellä. Viskositeetin havaitaan olevan noin 1 800 cP.

35 Liuos pakataan kertakäyttöisiin yksikköannossäi- liöihin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan määrätty yksikköannos, joka on joko 2 mg tai 1 mg nikotiinia.

24 73869

Esimerkki 16

Menetellään esimerkin 15 mukaisesti, mutta nat-riumkarboksimetyyliselluloosa korvataan 30 g:11a metyyli-selluloosaa (Methocel A4M).

5 Viskositeetin havaitaan olevan noin 4 500 cP.

Liuos pakataan esimerkin 15 mukaisesti.

Esimerkki 17

Menetellään esimerkin 15 mukaisesti, mutta nat-riumkarboksimetyyliselluloosa korvataan 15 g:11a hydrok-10 sietyyliselluloosaa (Cellosize QP 4 400).

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 500 cP.

Liuos pakataan esimerkin 15 mukaisesti.

Esimerkki 18

Nikotiinia 20 g 15 Viinihappoa (luonnon) 15 g

Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Methocel E4M) 20 g

Vettä täytetään 1 000 ml:ksi

Nikotiini liuotetaan 500 ml:aan vettä yhdessä 20 viinihapon kanssa.

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa dispergoidaan 300 ml:aan vettä lämpötilassa noin 60°C. Nikotiiniliuos lisätään sekoittaen lämpimään selluloosalietteeseen ja seoksen annetaan jäähtyä.

25 Täytetään 1 000 ml:ksi vedellä. Liuoksen pH:n havaitaan olevan noin 4.

Liuoksen viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP.

Liuos pakataan kertakäyttöisiin yksikköannossäi-30 liöihin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan määrätty yksikköannos nikotiinia, joka on joko 2 tai 1 mg.

Esimerkki 19

Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta viini-happo korvataan 12,3 g:11a meripihkahappoa.

35 pH:n havaitaan olevan noin 5.

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 800 cP.

Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

25 73869

Esimerkki 20

Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta viini-happoa korvataan 26,3 g:lla maitohappoa (90%).

pH:n havaitaan olevan noin 4.

5 Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP.

Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

Esimerkki 21

Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta viini-happo korvataan 12,9 g:lla sitruunahappoa.

10 pH:n havaitaan olevan noin 5.

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 800 cP.

Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

Esimerkki 22

Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta käy- 15 tetään viinihapon määränä 25 g.

pH säädetään 4:ksi 5 N NaOH:lla, mikä tarkoittaa sitä, että noin 10 g viinihaposta toimii liuoksessa puskurina .

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP.

20 Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

Esimerkki 23

Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta viini-happo korvataan 32,3 g:11a meripihkahappoa.

pH säädetään noin 5:ksi 5 N NaOH:lla, mikä tar- 25 koittaa sitä, että noin 20 g meripihkahaposta toimii liu oksessa puskurina.

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 800 cP.

Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

Esimerkki 24 30 Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta viini- happo korvataan 56,3 g:lla maitohappoa (90%).

pH säädetään noin 4:ksi 5 N NaOHrlla, mikä merkitsee sitä, että noin 30 g maitohaposta toimii liuoksessa puskurina.

35 Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP.

Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

26 73869

Esimerkki 25

Menetellään esimerkin 18 mukaisesti, mutta viini-happo korvataan 4 2,9 g:11a sitruunahappoa.

pH säädetään noin 5:ksi 5 N NaOH:lla, mikä mer-5 kitsee sitä, että noin 30 g sitruunahaposta toimii liuok sessa puskurina.

Viskositeetin havaitaan olevan noin 3 800 cP.

Liuos pakataan esimerkin 18 mukaisesti.

Esimerkki 26 10 Nikotiinivety(+)tartraattia, C.«Ht .N_(C^H^O,)_.

10 14 2 6662 2 H^O 61,44 g (vastaa 20 g:aa nikotiiniemästä) Hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Methocel E4M) 20 g

Vettä täytetään 1 000 mlrksi 15 Nikotiinisuola liuotetaan 500 ml:aan vettä.

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa sekoitetaan 300 ml:aan vettä lämpötilassa noin 60°C. Nikotiiniliuos lisätään sekoittaen lämpimään selluloosalietteeseen, seoksen annetaan jäähtyä, ja täytetään 1 000 ml:ksi vedellä.

20 Liuoksen pH:n havaitaan olevan noin 3 ja viskosi teetin noin 3 700 cP.

Liuos pakataan kertakäyttöisiin yksikköannossäi-liöihin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan määrätty yksikköannos, joka on joko 2 tai 1 mg nikotiinia.

25 Esimerkki 27

Menetellään esimerkin 26 mukaisesti, mutta nikotiinivety (+) -tartraatti korvataan 42,96 g:11a nikotiini-(+)tartraattia, C^qH^^N^(C^H^Og).2H2O, joka vastaa 20 g:aa nikotiiniemästä.

30 Liuoksen pH säädetään noin 4:ksi viinihapolla.

Sen viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP.

Liuos pakataan esimerkin 26 mukaisesti.

Esimerkki 28

Menetellään esimerkin 26 mukaisesti, mutta niko- 35 tiinivety(+)tartraatti korvataan 24,5 g:lla nikotiinihyd- rokloridia, C^gH1.HC1, mikä vastaa 20 g:aa nikotiini-emästä.

27 73869

Liuoksen pH säädetään noin 4:ksi 5 N HCl:lla.

Sen viskositeetin havaitaan olevan noin 3 900 cP. Liuos pakataan esimerkin 26 mukaisesti.

Esimerkki 29 5 Menetellään esimerkin 26 mukaisesti, mutta niko- tiinivety(+)tartraatti korvataan 29 g:11a nikotiinidihyd-rokloridia C^qH^4N2.2HC1, mikä vastaa 20 g:aa nikotiini-emästä.

Liuoksen pH on noin 3.

10 Sen viskositeetin havaitaan olevan noin 3 700 cP.

Liuos pakataan esimerkin 26 mukaisesti.

Esimerkki 30

Menetellään esimerkin 26 mukaisesti, mutta niko- tiinivety(+)tartraatti korvataan 52,1 g:lla nikotiinisul- 15 faattia (C.«H, ,N_)«.H~SO . , mikä vastaa 20 g:aa nikotiini- 10142224 r emästä.

Liuoksen pH on noin 3.

Sen viskositeetin havaitaan olevan noin 3 700 cP. Liuos pakataan esimerkin 26 mukaisesti.

Esimerkki 31 20 /Nikotiinia 20 g jNatriumdivetyfosfaattia, Na^PO^r^O 15 g ^Suolahappoa, pH 4:ksi

Wettä lisätään 785 g /Vaseliinia 42,5 g 25 (valkovahaa 30 g Βλ Lanoliinianhydridiä 22,5 g

Sorbitaaniseskvioleaattia 20 g (Arlacel 83) 20 g ^.Mineraaliöljyä 100 g 30 Aineosat A. sekoitetaan ja saatu liuos lämmitetään noin 70°C:een.

Aineosat B. sulatetaan ja sekoitetaan noin 70°C:ssa.

Sitten B. lisätään A.:aa jatkuvasti sekoittaen 35 ja jäähdyttäen huoneen lämpötilaan.

28 7 3 8 6 9

Saatavan vesi/öljy-emulsion viskositeetin havaitaan olevan 1 4Q0 cP. Se pakataan kertakäyttöisiin yksik-köannossäiliöihin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan määrätty yksikköannos, joka on joko 2 tai 1 mg niko-5 tiinia.

Esimerkki 32 /Nikotiinia 20 g

Viinihappoa 25 g l Natriumhydroksidia, pH 4:ksi 10 Propyleeniglykolia 10 g (Sorbitolia, 70% 40 g

Vvettä täytetään 710 g:ksi i Mineraaliöljyä 170 g

Isopropyylimyristaattia 50 g

Vaikovahaa 10 g

Polyoksietyleenisorbitaani-jtrioleaattia (Tween 85) 30 g /Sorbitaaniseskvioleaattia \JArlacel 83) 30 g 20 Aineosat A. sekoitetaan ja liuoksen pH säädetään noin 4:ksi 5 N NaOH:lla, mikä tarkoittaa sitä, että noin 10 g viinihaposta toimii liuoksessa puskurina. Liuos kuumennetaan 70°C:een.

Aineosat B. sulatetaan ja sekoitetaan 70°C:ssa.

25 Sitten B. lisätään A:aan jatkuvasti sekoittaen ja jäähdyttäen huoneen lämpötilaan.

Saatavan öljy/vesi-emulsion viskositeetin havaitaan olevan noin 2 200 cP.

Se pakataan kertakäyttöisiin yksikköannospakkauk-30 siin tai moniannossäiliöihin, joista saadaan määrätty yk sikköannos, joka on joko 2 tai 1 mg nikotiinia.

29 73869

Esimerkki 33

Nikotiinia 10 g

Viinihappoa (luonnon) 10 g

Polyetyleeniglykoli 4 000 100 g 5 Hydroksietyyliselluloosaa (Cellosize QP 4 400) 17 g

Sorbiinihappoa 1 g

Aromiseosta 0#6 g

Vettä täytetään 1 000 ml:ksi 10 pH säädetään 5:ksi natriumhydroksidilla.

Nikotiini liuotetaan 500 ml:aan vettä yhdessä viinihapon kanssa.

Hydroksietyyliselluloosa dispergoidaan 300 ml:aan vettä lämpötilassa noin 60°C. Nikotiiniliuos lisätään 15 sekoittaen lämpimään selluloosalietteeseen ja seoksen annetaan jäähtyä.

Antaminen ja farmakologia

Annettaessa keksinnön mukaista koostumusta koh-.: teelle tupakan korvikkeeksi johdetaan kohteen nenäontelon 20 limakalvoille keksinnön mukaista koostumusta. Tämä tapah tuu helposti. Kohde yksinkertaisesti pitää päätään pystysuorassa asennossa, edullisesti takakenossa, jotta estetään koostumuksen turha joutuminen poskionteloon nenä-käytävän takaosan kautta. Kohdistamalla paine yksikköan-25 nossäiliön, joka sisältää keksinnön mukaista koostumusta, edullisesti nenään sijoitettavassa kaulaosassaan, pai-neenmuodostuskammioon on helppo johtaa yksikköannos nenä-käytävään ja kosketukseen nenän limakalvojen kanssa. Kun koostumus on täten pakattu, on yksikköannossäiliö luon-30 nollisesti alunperin suljettu pienellä muovikappaleella, joka tulee poistaa ennen antoa, kuten tavallista. Kun keksinnön mukainen koostumus on pakattu moniannossäiliöön, jossa on yksikköannoksen sisältävä kaulaosa, tehdään samat toimenpiteet.

35 Tietenkin voidaan käyttää muitakin antotapoja, kuten antamista tippoina, ruiskulla tai vastaavalla, mutta 30 738 6 9 antaminen edellä kuvatun kaltaisella yksikköannossäili-öllä on edullinen pakkaustapa ja keksinnön mukainen toimintatapa. Lyhyen ajan, yleensä 10 min:n kuluttua kohteen veren nikotiinipitoisuus kohoaa huomattavasti, ja saavut-5 taa yhden 2 mg:n yksikköannoksen annon jälkeen tason 10 - 20 ng, joka on suunnilleen vastaava kuin nikotiini-pitoisuus veressä normaalin savukkeen polttamisen jälkeen /katso O. Fernö, World Smokings Health 5 (1980) 24 - 29?. Paljon tai tavan vuoksi polttavat kokevat tupakoinnin 10 aikaansaamaan tyydytyksen tunteen keksinnön mukaisen koos tumuksen antamisen jälkeen, ja koostumusta on luonnollisesti helppo antaa sitä tarvitseville tai haluaville henkilöille, vaikka he käyttäisivät hammasproteesia.

Tämän keksinnön mukaisessa antomenetelmässä voi-15 daan käyttää mitä tahansa edeltävien esimerkkien mukai sista koostumuksista. Niiden havaitaan olevan hyvin siedettyjä, erityisesti pH:n ollessa matalahko, ja koostumusten sisältäessä puskuriaineita myös korkeammissa pHrissa. Viskositeetti saa aikaan koostumuksen pysymisen kosketuk-20 sessa nenän limakalvoihin kyllin pitkään, jotta imeytymi nen ehtii tapahtua.

Paljon tai tavan vuoksi tupakoivilla tehtiin kokeita käyttäen edeltävien esimerkkien mukaisia koostumuksia.

Tällaisessa kokeessa, jossa annettiin edeltävien 25 esimerkkien 5 ja 6 mukaisia koostumuksia satunnaisille sikarinpolttajille, havaittiin seuraavat nikotiinipitoi-suudet veressä, kun kahden koehenkilön nenän limakalvoille 011 annettu yksi yksikköannos (2 mg) nikotiinia (0,1 ml).

31 73869

Havaittu nikotiinipitoisuus veressä Koostumuksen anta- (nglml), kun on annettu 2 mg niko-misesta kulunut ai- tiinia koostumuksessa ka (min) Esimerkki 6 Esimerkki 5 _kohde 1_kohde 2___ 5 1 1,0 1,3 2.5 7,3 2,4 5 16,0 4,1 7.5 14,7 8,5 10 14,4 15,8 10 15 11,1 13,1 20 9,8 10,3 30 7,3 7,7 45 7,2 6,1 60 5,8 4,9 15

Kummankin koehenkilön veren nikotiinipitoisuus oli alle 1 ng/ml ennen kokeen alkua.

Kuten edellä olevista luvuista ilmenee, havaittiin vaikuttava nikotiinipitoisuus noin 16 ng/ml veressä 20 5 ja 10 min:n kuluttua, ja kummankin koehenkilön veren pitoisuudet osoittavat, että keksinnön mukaiset koostumukset todella saavat aikaan samanlaisia veren nikotiini-pitoisuuksia, kuin esiintyy normaalin savukkeen polttamisen jälkeen. Kummassakin tapauksessa koehenkilöt eivät 25 vain kokeneet veren nikotiinipitoisuuden nousua, vaan havaitsivat myös mahdolliseksi pidättyä tupakoimasta pitkään koostumuksen antamisen jälkeen.

Claims

32 7 38 69

1. Suoraan nenään annettava tupakan korvikekoostumus, tunnettu siitä, että se pääasiallisesti koostuu ni- 5 kotiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditio-suolan vesiliuoksesta, jolloin koostumuksen pH-arvo on 2-6 ja se sisältää 10-0,5 % (paino/tilavuus) nikotiinia, vapaana emäksenä laskettuna, sekä nenään annettavaksi hyväksyttävää sakeutusainetta, ja jolloin koostumuksen viskositeetti 10 on vähintään 100 cP.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää nenään annettavaksi hyväksyttävää puskuria, emulgointiainetta, säilöntäainetta, aromiaineita tai hapettumisen estoainetta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää 5-1, edullisesti 4-2 % (paino/tilavuus) nikotiinia.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää sakeutusainetta, 20 joka on luonnon tai synteettinen polymeeri.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää öljymäistä ainetta, joka muodostaa emulsion öljyfaasin, mahdollisesti yhdistettynä emulgaattoriin.

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen koostumus, tunnettu siitä, että sen viskositeetti on 1000-6000, edullisesti 300-4000 cP.

7. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen koostumus, tunnettu siitä, että se pääasiallisesti 30 koostuu 0,05-0,5, edullisesti 0,1-0,3 ml:sta nikotiinin tai sen fysiologisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan vesi-liuoksesta, jolloin koostumuksen pH-arvo on 2-6, edullisesti 3-5, ja se on annosyksikön muodossa, joka vapauttaa 0,5-5 mg, erityisesti 1-4 mg nikotiinia annosyksikköä koh-35 den. li 738 6 9