ES2610152T3 - Formulación que comprende nicotina y una resina de intercambio catiónico - Google Patents

Formulación que comprende nicotina y una resina de intercambio catiónico Download PDF

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Abstract

Un método de producción de un producto para la administración de nicotina que comprende: (a) preparar una primera mezcla que comprende nicotina, una resina de intercambio catiónico y agua mezclando los componentes constituyentes de la primera mezcla; (b) eliminar hasta el 85% en peso del agua contenida en la primera mezcla para formar una segunda mezcla que tiene un contenido en agua de entre el 10 y el 75% en peso basándose en la mezcla; y (c) combinar la segunda mezcla con componentes adicionales para producir un producto para la administración de nicotina, en el que el producto para la administración de nicotina se selecciona de chicles que contienen nicotina, grageas que contienen nicotina, pastillas que contienen nicotina, comprimidos que contienen nicotina, parches que contienen nicotina, inhaladores que contienen nicotina y aerosoles nasales que contienen nicotina.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion que comprende nicotina y una resina de intercambio cationico Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la fabricacion de productos para la administracion de nicotina. En particular, la presente invencion se refiere a la fabricacion de productos de chicles que contienen nicotina.
Antecedentes
La nicotina es un alcaloide bien conocido, altamente caracterizado que puede aislarse a partir de las hojas secadas de Nicotiana tabacum. Sus numerosos usos comerciales incluyen utilidades tales como un fumigante, un insecticida y similares. Es valioso terapeuticamente en el tratamiento del smdrome de abstinencia de fumar.
Fumar, por ejemplo, cigarrillos, pipas o puros, da como resultado la captacion de nicotina por el organismo. Puesto que la nicotina es un estimulante, el fumador experimenta una sensacion placentera que surge a partir de la captacion de nicotina en el organismo (esta sensacion placentera es adictiva). Si bien la nicotina por sf misma puede no ser particularmente danina para el cuerpo humano, fumar puede asociarse con riesgos sanitarios no necesariamente asociados con la administracion de nicotina en sf sino, por ejemplo, asociados con la inhalacion de alquitran.
Como resultado, se han ideado metodos sin fumar para administrar nicotina al organismo. Estos incluyen chicles que contienen nicotina, parches dermicos impregnados con nicotina, inhaladores de nicotina y similares. Una variedad de patentes ha divulgado tales productos.
La incorporacion de nicotina en su forma pura a un producto para la administracion de nicotina ha resultado no ser ventajosa, porque la nicotina es relativamente volatil de modo que los productos resultantes para la administracion de nicotina no son siempre adecuadamente estables, perdiendo nicotina relativamente rapido a lo largo del tiempo.
Un avance ha sido el desarrollo de resinas polacrilex de nicotina (NPR), en las que las moleculas de nicotina estan unidas a una resina de intercambio cationico. Usar una NPR en lugar de una base de nicotina en un producto para la administracion de nicotina mejora significativamente la estabilidad del producto. Tambien es posible una liberacion adecuada. Se usan NPR, por ejemplo, en diversas composiciones de chicles que contienen nicotina.
La patente estadounidense n.° 6.586.449 reivindica un metodo para preparar una composicion que contiene nicotina que tiene una tasa de liberacion de nicotina de no menos del 70% a lo largo de un periodo de 10 minutos, comprendiendo dicho metodo (a) mezclar una disolucion acuosa de un poliol organico con una resina de intercambio cationico seleccionada del grupo que consiste en (i)- un tipo de resina metacnlica, debilmente acida que contiene grupos funcionales carboxflicos, (ii)- un tipo de resina de poliestireno, fuertemente acida que contiene grupos funcionales sulfonicos y (iii)- un tipo de resina de poliestireno, con acidez intermedia que contiene grupos funcionales fosfonicos, formando de ese modo una mezcla de resina de intercambio cationico que tiene alguno de sus sitios de intercambio ionico parcialmente bloqueados con dicho poliol; (b) mezclar con dicha mezcla de la etapa (a) una disolucion acuosa de nicotina para formar una mezcla de resina de intercambio cationico recubierta con nicotina; y (c) eliminar agua de dicha mezcla para producir dicha composicion de nicotina que tiene una tasa de liberacion de nicotina de no menos del 70% a lo largo de un periodo de 10 minutos. La composicion de nicotina seca resultante puede usarse presumiblemente para fabricar un producto para la administracion de nicotina tal como un chicle que contiene nicotina, mezclando la composicion de nicotina seca con ingredientes adicionales tales como base de goma y un edulcorante.
Cuando se mezcla una resina de intercambio cationico, un poliol y nicotina, la patente estadounidense n.° 6.586.449 ensena la preparacion de una suspension acuosa como producto un intermedio y la eliminacion de agua para aislar la composicion de nicotina. El documento US 6.586.449 considera esencial la etapa de eliminar agua, y su discusion de la tecnica anterior deja claro que su autor consideraba que cualquier sistema que contiene nicotina que comprende agua debe ser inestable.
Una desventaja del metodo de la tecnica anterior para producir una composicion que contiene nicotina es que requiere mucho tiempo como consecuencia de la etapa de eliminacion de agua, que tambien requiere que se gaste una cantidad considerable de energfa. Ademas, las cantidades de agua necesarias reducen la capacidad de una planta de produccion dada. La cantidad de agua eliminada para producir el producto para la administracion de nicotina esta por encima del 90% en peso de agua anadida, y el contenido en agua del producto para la administracion de nicotina tras la eliminacion de agua es normalmente solo un pequeno porcentaje en peso de la administracion de nicotina. Finalmente, la NPR seca tiene tendencia a formar polvo cuando no se usa poliol.
La presente invencion aspira a solucionar las deficiencias mencionadas anteriormente de la tecnica anterior, proporcionando un metodo de fabricacion de un producto para la administracion de nicotina (tal como chicles que
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contienen nicotina, grageas que contienen nicotina, pastillas que contienen nicotina, comprimidos que contienen nicotina, parches que contienen nicotina, inhaladores que contienen nicotina y aerosoles nasales que contienen nicotina), tal metodo es mas sencillo, mas rapido y/o mas eficiente energeticamente que los metodos conocidos a partir de la tecnica anterior.
Sumario de la invencion
Por consiguiente, se proporciona un metodo de produccion de un producto para la administracion de nicotina, comprendiendo el metodo:
(a) preparar una primera mezcla que comprende nicotina, una resina de intercambio cationico y agua mezclando los componentes constituyentes de la primera mezcla;
(b) eliminar hasta el 85% en peso del agua contenida en la primera mezcla para formar una segunda mezcla que tiene un contenido en agua de entre el 10 y el 75% en peso basandose en la mezcla; y
(c) combinar la segunda mezcla con componentes adicionales para producir un producto para la administracion de nicotina, en el que el producto para la administracion de nicotina se selecciona de chicles que contienen nicotina, grageas que contienen nicotina, pastillas que contienen nicotina, comprimidos que contienen nicotina, parches que contienen nicotina, inhaladores que contienen nicotina y aerosoles nasales que contienen nicotina.
Descripcion detallada
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que puede proporcionarse una forma mas simple y eficiente de produccion de un producto para la administracion de nicotina. Contrariamente a todo lo esperado, el producto para la administracion de nicotina resultante segun la presente invencion tiene un perfil de estabilidad y de liberacion aceptable a pesar del hecho de que se usa una composicion de nicotina relativamente humeda en la fabricacion del producto para la administracion de nicotina.
Una ventaja adicional de usar una composicion de nicotina humeda es que no es necesario incluir un hidrocarburo lineal o ramificado C2 a C12 que presente al menos 2 grupos hidroxilo, tal como glicerol. La inclusion de glicerol es ventajosa en el contexto de composiciones de nicotina secas porque reduce la tendencia a formar polvo de la composicion de nicotina seca. Sin embargo, no se requiere la inclusion de un componente de este tipo en una composicion de nicotina humeda ya que estas no forman polvo. En una realizacion preferida de la presente invencion, las mezclas primera y/o segunda no comprenden un hidrocarburo lineal o ramificado C2 a C12 que tiene al menos 2 grupos hidroxilo, tal como glicerol.
Se elimina hasta el 85% en peso de agua de la primera mezcla. Por tanto, se entendera que al menos el 15% en peso del agua usada originalmente en la primera mezcla esta presente en el momento en el que se fabrica el producto para la administracion de nicotina. Si se usa una etapa de secado, puede eliminarse hasta el 80% en peso del agua presente en la primera mezcla, tal como el 1-75% en peso, el 1-50% en peso o el 1-10% en peso. Si se lleva a cabo secado, deben evitarse temperaturas de mas de 75-80°C ya que esto puede provocar la perdida de nicotina. Preferiblemente, la temperatura debe mantenerse por debajo de 60°C.
Se ha encontrado sorprendentemente que los productos para la administracion de nicotina obtenidos mediante el procedimiento de la presente invencion tienen al menos las mismas propiedades que los obtenidos incorporando las composiciones divulgadas en el documento US 6 586 449 en un producto para la administracion similar. La mezcla (i) mencionada en la reivindicacion 1 de esta solicitud puede tener al menos una tasa de liberacion de nicotina tan alta como las composiciones del documento US 6 586 449, es decir, al menos el 70% a lo largo de un periodo de 10 minutos cuando se determina tal como se describe en mas detalle en la Monograffa oficial de la USP, volumen 26, paginas 1309-1310.
1. Definiciones
En el contexto de la presente invencion, el significado de “mezcla” es diferente al significado de “producto para la administracion de nicotina”. “Mezcla” significa un producto intermedio, mientras que “producto para la administracion de nicotina” se refiere a un producto para su uso final, tal como los chicles que contienen nicotina.
2. El producto para la administracion de nicotina
El producto para la administracion de nicotina producido con el metodo de la presente invencion es un chicle que contiene nicotina, una gragea que contiene nicotina, una pastilla que contiene nicotina, un comprimido que contiene nicotina, un parche que contiene nicotina, un inhalador que contiene nicotina o un aerosol nasal que contiene nicotina. El experto en la tecnica sabe como formular tales productos de administracion.
El producto para la administracion de nicotina de la invencion es preferiblemente un chicle. Varios de tales chicles se
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describen, por ejemplo, en el documento WO 2006/000232 A1. El chicle puede comprender polioles adicionales. Ejemplos de tales polioles son:
polioles C3 tales como 1,2-propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol (trimetilenglicol) y 1,2,3-propanotriol (glicerol); polioles C4 tales como eritritol; polioles C5 tales como xilitol; polioles C6 tales como sorbitol, manitol, 1,6- hexanodiol o ciclohexanohexol (inositol); y polioles C12 tales como maltitol, jarabe de maltitol, lactitol o isomaltosa; mono y disacaridos, glucosa, jarabe de glucosa, fructosa o sacarosa.
Se hace referencia al documento US 3.845.217, que muestra una posible manera para producir un chicle que contiene nicotina.
3. La mezcla
3.1 Resina de intercambio de iones cationicos
Cualquier resina de intercambio de iones cationicos puede usarse, en principio, en la presente invencion. Preferiblemente, se usa una resina no ionica de calidad farmaceutica. Puede emplearse la resina que es capaz de unir moleculas anionicas en los sitios de intercambio ionico en la presente invencion. Ejemplos de tales materiales cationicos son: los que llevan un grupo acido carboxflico, tales como un tipo de resinas debilmente acidas que contienen grupos funcionales carboxflicos (estas resinas se derivan normalmente de polfmeros o copolfmeros de acido metacnlico o poli(acido metacnlico)); el tipo de resinas fuertemente acidas que contienen grupos funcionales sulfonicos (estas resinas se derivan normalmente a partir de polfmeros de estireno o copolfmeros de estireno y divinilbenceno); o el tipo de resinas de acidez intermedia que contienen grupos funcionales de acido fosfonico (estas resinas se derivan normalmente a partir de polfmeros de estireno o copolfmeros de estireno y divinilbenceno).
Se conocen bien las resinas de intercambio de iones cationicos en la tecnica, y la presente invencion abarca todas ellas. Una resina de intercambio cationico preferida es un tipo de resina metacnlica, de tipo debilmente acida que contiene grupos funcionales carboxflicos. Resinas de intercambio cationico representativas adecuadas para su uso segun la presente invencion se divulgan en la patente estadounidense n.° 3.901.248. Resinas de intercambio cationico preferidas son las conocidas en la tecnica como resinas Amberlite® de Rohm and Haas, Pans, Cedex, Francia e incluyen, por ejemplo, Amberlite® IR20, Amberlite® IRP69, Amberlite® IRP64, Amberlite® IRP58, Amberlite® IRC50 y Amberlite® IRP69. Resinas de intercambio cationico preferidas son resinas de intercambio ionico polacrilex (Amberlite® IRP64) y una resina de intercambio acida debil Purolite C115HMR de Purolite.
La resina de intercambio cationico puede seleccionarse del grupo que consiste en (i) un tipo de resina metacnlica, debilmente acida que contiene grupos funcionales carboxflicos tal como polacrilex (Amberlite® IRP64) (ii) un tipo de resina de poliestireno, fuertemente acida que contiene grupos funcionales sulfonicos y (iii) un tipo de resina de poliestireno, con acidez intermedia que contiene grupos funcionales fosfonicos.
3.2 Contenido en agua
La segunda mezcla usada en la etapa (c) del metodo de la presente invencion tiene un contenido en agua del 1075% en peso basandose en el peso de la mezcla. Preferiblemente, el contenido en agua es del 15-65% en peso, mas preferiblemente el 20-55% en peso y lo mas preferiblemente el 25-45% en peso.
Preferiblemente, se llega al contenido en agua mencionado anteriormente mezclando la resina cationica, agua y nicotina sin el uso de ninguna etapa de secado. Esto permite que se ahorre la energfa de otro modo requerida para eliminar el agua.
En una realizacion preferida de la invencion, el contenido en agua de la mezcla usada en la etapa (c) es del 25-45% en peso de la mezcla, tal como alrededor del 35%, y no se elimina agua de la mezcla mediante secado. En la etapa (b) hasta el 85% en peso del agua contenida en la primera mezcla se elimina de modo que al menos el 15% en peso del agua usada originalmente esta presente en el momento de la preparacion del producto para la administracion de nicotina.
3.3 Nicotina
La nicotina es un componente esencial de la mezcla. Puede usarse en su forma de base, o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, solvato o complejo. Preferiblemente se usa base de nicotina.
La concentracion de nicotina en la mezcla es preferiblemente de entre el 5 y el 50% en peso de la mezcla.
3.4 Composicion de la mezcla
La relacion en peso de la resina de intercambio de iones cationicos con respecto a nicotina es preferiblemente de
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1:1 a 10:1, mas preferiblemente de 2:1 a 8:1 y lo mas preferiblemente 4:1.
La mezcla puede comprender ademas un poliol organico que es un hidrocarburo lineal o ramificado C2 a C12 no toxico que tiene al menos 2 grupos hidroxilo, tal como glicerol.
Polioles organicos adecuados para su uso segun la presente invencion son hidrocarburos lineales o ramificados C2 a C12 no toxicos que tienen al menos 2 grupos hidroxilo preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en 1,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 1,6-hexanodiol, glicerol y sorbitol e hidrocarburos dclicos o heterodclicos C5 a C12 no toxicos que tienen al menos 2 grupos hidroxilo, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en hexahidroxilciclohexano (inositol) y mono y disacaridos.
Polioles organicos dclicos o heterodclicos preferidos son glucosa, fructosa y sacarosa.
Cuando la mezcla comprende un poliol organico, este esta presente preferiblemente en una cantidad para lograr una relacion en peso de poliol:resina en el intervalo de 1:0,8 a 1:7,2, preferiblemente de 1:1 a 1:4, lo mas preferiblemente 1:2,4.
La mezcla puede producirse mediante un metodo en el que se anade el poliol organico a la mezcla antes o despues de que se anada nicotina. Por tanto, la mezcla puede producirse combinando un poliol con una primera premezcla que comprende nicotina y la resina cationica. De esta manera, se combina el poliol organico con la resina de intercambio cationico despues de la nicotina. Alternativamente, el poliol organico puede anadirse a una segunda premezcla que comprende la resina de intercambio cationico, estando dicha segunda premezcla libre de nicotina. Proceder de esta manera significa que el glicerol se combina con la resina de intercambio cationico antes de que se anada la nicotina.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion. Estos ejemplos no deben considerarse limitativos de la invencion en ningun sentido.
Materiales y metodos
Nicotina: segun la USP
Agua: purificada segun la USP
Equipo
E1: Una mezcladora planetaria de 60 litros Bear de Varimixer equipada con un batidor y raspador.
E2: Una mezcladora multiple VAC 150 sellable de Diosna que tiene un recipiente de mezclado cilmdrico de 150 litros equipada con raspador y agitador y una “cortadora” para desmenuzar aglomerados y grumos. Ademas, la tapa esta dotada de un sensor de temperatura que se extiende hasta la masa del producto y una salida de vado que tiene un filtro. La introduccion de aire se efectua en el fondo de la mezcladora. En el fondo de la mezcladora hay una salida para la retirada de producto.
E3: Una mezcladora multiple VAC 20 sellable de Diosna que tiene un recipiente de mezclado cilmdrico de 20 litros equipada con raspador y agitador y una “cortadora” para desmenuzar aglomerados y grumos. Ademas, la tapa esta dotada de un sensor de temperatura que se extiende hasta la masa del producto y una salida de vado que tiene un filtro. La introduccion de aire se efectua en el fondo de la mezcladora. En el fondo de la mezcladora hay una salida para la retirada de producto
E4: Una mezcladora de Stephan (premezclado a vado)
E5: Un molino de Quadro.
Procedimiento
P1: Se cargo una mezcladora con agua, y se peso y anadio la nicotina. Se agito la mezcladora a baja velocidad durante 1 minuto a temperatura ambiente. Entonces, se peso y anadio a la mezcladora la resina de intercambio ionico Amberlite® IRP64. Se cerro la mezcladora, se agito a alta velocidad durante 5 minutos, se abrio y se raspo, si fuera necesario. Finalmente, se agito la mezcladora durante 5 minutos adicionales a alta velocidad.
P1A: Se anade glicerol al producto despues de la adicion de nicotina y resina Amberlite. Se peso el glicerol y se anadio a la mezcla y se agito durante al menos 5 minutos antes de que se detuviese el procedimiento.
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P1B: Se anade glicerol al producto antes de la adicion de nicotina. Se peso el glicerol y se anadio junto con el agua inicial y se agito durante 1 minuto. Entonces, se peso y anadio a la mezcladora la resina de intercambio ionico Amberlite® IRP64. Se cerro la mezcladora y se agito al menos 2 horas a temperatura ambiente. Finalmente, se anade nicotina y se agita durante 10 minutos.
P2: Se cargo una mezcladora con agua, y se peso y anadio nicotina. Se cerro la mezcladora y se agito durante 5 minutos. Entonces, se peso y anadio a la mezcladora la resina de intercambio ionico Amberlite® IRP64. Se cerro la mezcladora y se agito durante 10 - 60 minutos. Se conecto el vado y se seco la mezcla calentando hasta 60°C maximo a vado a una presion de aproximadamente 30-100 mbar (aproximadamente 25-75 mmHg) con agitacion. Se detuvo el procedimiento de secado cuando la temperatura alcanzo la temperatura de producto especificada.
P2A: Se anade glicerol al producto, despues de la adicion de nicotina y resina Amberlite. Se peso el glicerol y se anadio a la mezcla y se agito durante al menos 5 minutos antes de que se detuviese el procedimiento o se iniciara el secado.
P2B: Se anade glicerol al producto antes de la adicion de nicotina. Se peso el glicerol y se anadio junto con el agua inicial y se agito durante 1 minuto. Entonces, se peso y anadio a la mezcladora la resina de intercambio ionico Amberlite® IRP64. Se cerro la mezcladora y se agito al menos 2 horas a temperatura ambiente. Finalmente se anade nicotina y se agita durante 10 minutos.
Para todos los procedimientos, se retiro el producto de la mezcladora a traves del molino E5 de Quadro si era necesario y se tamizo si era necesario.
El producto podna transferirse directamente a un procedimiento de fabricacion de chicle u otros procedimientos de producto. Tambien podna envasarse y almacenarse en bidones de fibra que tienen un revestimiento interior de PE/aluminio y sellarse por soldadura.
Procedimiento para determinar la velocidad de liberacion de nicotina
Se llevo a cabo la determinacion de la liberacion de nicotina de la mezcla segun el procedimiento expuesto en la Monograffa oficial de la U.S.P., volumen 32, pagina 3081.
La velocidad de liberacion de productos de chicle que comprenden la mezcla se llevo a cabo segun el procedimiento expuesto en la Farm. Eur. 6a ed.
Procedimiento para determinar la estabilidad del producto para la administracion de nicotina
Puesto que normalmente la mezcla se usara, en la practica, en el plazo de una semana de su produccion, solamente se han realizado experimentos que estan en marcha durante 1-2 semanas. Se han almacenado las muestras en condiciones ambientales: almacenamiento en depositos pequenos con tapa suelta en condiciones de humedad y temperatura de laboratorio (aproximadamente 20°C y el 50% de HR) durante 2 semanas. Se analizan las muestras para determinar el contenido de nicotina.
Ademas, se evalua la estabilidad del producto de administracion como la estabilidad de la formulacion de chicle terminado. Esta estabilidad se evalua midiendo el contenido de nicotina en momentos diferentes en almacenamiento a condiciones controladas especificadas.
Ejemplo 1 (referencia)
Usando el procedimiento indicado anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico y glicerina del estado de la tecnica a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 1 a continuacion.
Tabla 1
Se preparo la mezcla segun el procedimiento P2B usando el equipo E3. El tiempo total del procedimiento fue de 20 minutos. El tiempo de secado hasta alcanzar la temperatura maxima fue de aproximadamente 5 horas 25 min. Despues de la eliminacion de agua, la composicion era:
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
0,60 6,0
Agua
0,05 1,3
Resina
2,40 24,0
Glicerol
1,00 10,0
Total
4,05 100,0
5
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15
20
25
30
35
40
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
0,60 6,0
Agua
6,00 60,0
Resina
2,40 24,0
Glicerol
1,00 10,0
Total
10,00 100,0
Cantidad total despues de la eliminacion de agua:
4,05 kg
Relacion en peso de nicotina:resina:
1:4
% de eliminacion de agua:
99,2
% de agua en la mezcla:
1,3
Ejemplo 2
Usando el procedimiento indicado anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 2 a continuacion.
Tabla 2
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,0 5,7
Agua
12,5 71,4
Resina
4,0 22,9
Total
17,5 100,0
Cantidad total despues de la eliminacion de agua: 10,2 kg
Razon de nicotina:resina: 1:4
% de eliminacion de agua: 58,4
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 51,0
Se preparo el producto segun el procedimiento P2 usando el equipo E4. El tiempo total del procedimiento fue de 4 horas 35 minutos. Despues de la eliminacion de agua la composicion era:
Cantidad, kg %
Nicotina
1,0 9,8
Agua
5,2 51,0
Resina
4,0 39,2
Cantidad total anadida
10,2 100,0
Ejemplo 3
Usando el procedimiento P1 y el equipo E1 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 3 a continuacion.
Tabla 3
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 13,2
Agua
2,80 34,1
Resina
4,32 52,7
Total
8,20 100,0
Razon de nicotina:resina: 1:4
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 34,1 El tiempo total del procedimiento fue de 20 minutos.
Ejemplo 4 (referenda)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Usando el procedimiento P1 y el equipo E1 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 4 a continuacion.
Tabla 4
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 18,5
Agua
0,44 7,5
Resina
4,32 74,0
Total
5,84 100,0
Razon de nicotina:resina: 1:4
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 7,5 El tiempo total del procedimiento fue de 20 minutos.
Ejemplo 5
Usando el procedimiento P1 y el equipo E1 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 5 a continuacion.
Tabla 5
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 10,0
Agua
5,40 50,0
Resina
4,32 40,0
Total
10,8 100,0
Razon de nicotina:resina: 1:4
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 50,0 El tiempo total del procedimiento fue de 20 minutos.
Ejemplo 6
Usando el procedimiento P1 y el equipo E1 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 6 a continuacion.
Tabla 6
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 6,0
Agua
12,60 70,0
Resina
4,32 24,0
Total
18,00 100,0
Razon de nicotina:resina: 1:4
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 70,0 El tiempo total del procedimiento fue de 20 minutos.
Ejemplo 7
Usando el procedimiento P1 y el equipo E1 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 7 a continuacion.
Tabla 7
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 17,0
Agua
0,95 15,0
Resina
4,32 68,0
Total
6,35 100,0
10
Razon de nicotina:resina: 1:4
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 15,0 El tiempo total del procedimiento fue de 20 minutos.
Ejemplo 8
Usando el procedimiento P2 y el equipo E3 y E5 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 8 a continuacion.
Tabla 8
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 6,0
Agua
12,60 70,0
Resina
4,32 24,0
Total
18,00 100,0
15

Cantidad total despues de la eliminacion de agua: 8,55

Razon de nicotina:resina: 1:4

20 % de agua eliminada de agua anadida 75,0
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 36,8
El tiempo de secado hasta alcanzar la temperatura maxima fue de aproximadamente 2 horas 15 min. 25
Despues de la eliminacion de agua la composicion era:
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 9,8
Agua
3,15 51,0
Resina
4,32 39,2
Total
8,55 100,0
Ejemplo 9 30
Usando el procedimiento P2 y el equipo E3 y E5 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico segun la invencion a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 9 a continuacion.
Tabla 9 35
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 13,2
Agua
2,80 34,1
Resina
4,32 52,7
Total
8,20 100,0

Cantidad total despues de la eliminacion de agua: 6,52

Razon de nicotina:resina: 1:4
40

% de agua eliminada de agua anadida: 60,0
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 17,2 45 El tiempo de secado hasta alcanzar la temperatura maxima fue de aproximadamente 1 hora 45 min. Despues de la eliminacion de agua la composicion era:
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 17,7
Agua
1,12 17,2
Resina
4,32 70,8
Total
6,52 100,0
Ejemplo 10 (referenda)
5 Usando el procedimiento P2 y el equipo E3 y E5 indicados anteriormente, se produjo una mezcla de nicotina y resina de intercambio cationico segun la invencion a partir de los constituyentes establecidos en la tabla 10 a continuacion.
Tabla 10
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 17,0
Agua
0,95 15,0
Resina
4,32 68,0
Total
6,35 100,0
10

Cantidad total despues de la eliminacion de agua: 5,64

Razon de nicotina:resina: 1:4

15 % de agua eliminada de agua anadida: 75,0
% de agua en el producto para la administracion de nicotina: 4,2
El tiempo de secado hasta alcanzar la temperature maxima fue de aproximadamente 55 min.
20
Despues de la eliminacion de agua la composicion era:
Constituyente
Cantidad (kg) Cantidad (%)
Nicotina
1,08 19,2
Agua
0,24 4,2
Resina
4,32 76,6
Total
5,64 100,0
Ejemplo 11 25
Usando el procedimiento expuesto anteriormente, se comparo la liberacion de nicotina de una mezcla tal como se usa segun la invencion con la liberacion de una mezcla segun el estado de la tecnica. Los resultados se establecen en la tabla 11 a continuacion.
30 Tabla 11
(referencia)
(referencia)
(referencia)
Tal como parece, la liberacion de nicotina del producto de la invencion esta muy por encima del lfmite del 70% y es aproximadamente la misma que del producto preparado segun el estado de la tecnica.
35
Ejemplo 12
Los productos preparados segun los ejemplos 1 -10 se usan en la produccion de chicles convencionales.
Producto
Liberacion (%)
Ejemplo 1
79
Ejemplo 2
82
Ejemplo 3
81
Ejemplo 4
81
Ejemplo 5
77
Ejemplo 6
82
Ejemplo 7
80
Ejemplo 8
78
Ejemplo 9
77
Ejemplo 10
83
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una formula tipica para la produccion a gran escala es:
Base de goma
360 kg
Sorbitol
93 kg
Mezcla de nicotina
11,2 kg
Carbonato de sodio
10,0 kg
Hidrogenocarbonato de sodio
5,0 kg
Glicerina
3,5 kg
Edulcorantes intensos
2,1 kg
Aroma lfquido
15,2 kg
Total
500 kg
Se anade base de goma a una mezcladora de goma con cuchillas caliente (45°-50°C) de Sigma. Iniciar la mezcladora y mezclar durante 10 minutes.
Iniciar la mezcladora y anadir 1/3 del sorbitol. Una vez se ha anadido el sorbitol, mezclar durante 10 minutes.
Detener la mezcladora y anadir la combinacion de nicotina polacrilex al lote. Mezclar durante 2 minutos Detener la mezcladora, anadir los edulcorantes intensos y mezclar durante 3 minutos.
Detener la mezcladora y anadir a continuacion 1/3 del sorbitol y mezclar durante 4 minutos.
Detener la mezcladora y anadir carbonato de sodio anhidro e hidrogenocarbonato de sodio. Mezclar durante 2 minutos.
Detener la mezcladora y anadir los aromas lfquidos. Mezclar durante 3 minutos.
Descargar en cubos con ruedas y reposar durante un mmimo de 45 minutos.
Conformar y pulir.
Hacer pasar a traves de rodillos rodantes y estriados para formar laminas de centros (goma no pulida).
Dejar que las laminas de centro se endurezcan durante al menos 24 horas antes de pulir.
Entonces se alimentan las laminas de centro a un separador para romper las laminas en centros individuales (trozos de goma no pulida).
Descargar 422 - 507 kg de centros a una cuba para pulir.
Anadir cera de carnauba a la cuba para pulir.
Pulir la goma durante 20 minutos.
Descargar en depositos de almacenamiento para el suministro a la lmea de envasado.
Estabilidad
Usando el procedimiento indicado anteriormente, se comparo la estabilidad del producto para la administracion de nicotina de la presente invencion con la estabilidad del producto para la administracion de nicotina segun el estado de la tecnica. Los resultados se exponen en la tabla 12 a continuacion.
Se han almacenado las muestras en condiciones ambientales: almacenamiento en depositos pequenos con tapa suelta en condiciones de humedad y temperatura de laboratorio (aproximadamente 20°C y el 50% de HR) durante 2 semanas. Se analizan las muestras para determinar el contenido de nicotina, y los resultados se presentan en base anhidra.
Tabla 12
Mezcla
% de contenido en nicotina (anhidro)
Al inicio Despues de 2 semanas
Anadido Hallado Hallado
Ejemplo 1
15,6 15,1 14,9
5
10
15
20
25
30
35
(referencia)
(referencia)
Tal como parece, la estabilidad del producto de la invencion es aproximadamente la misma que la estabilidad del producto para la administracion de nicotina segun el estado de la tecnica.
Pruebas de estabilidad y resultados de liberacion en chicle
La estabilidad del producto para la administracion de nicotina se ha sometido a prueba en productos de chicle.
Se ha sometido a prueba un producto de chicle producido segun el ejemplo 12 que contiene un producto para la administracion de nicotina preparado segun el ejemplo 1 (estado de la tecnica) y que contiene 2 mg de nicotina para determinar la estabilidad, almacenado en envases de blister a 25°C/el 60% de HR:
Ejemplo 2
20 20,4 19,8
Ejemplo 3
20 20,1 20,3
Ejemplo 4
20 19,5 19,6
Ejemplo 5
20 20,0 19,7
Ejemplo 6
20 20,4 20,0
Ejemplo 7
20 19,5 19,5
Ejemplo 8
20 19,4 18,9
Ejemplo 9
20 20,6 20,0
Ejemplo 10
20 20,3 20,4
Mes despues de la produccion: Contenido de nicotina hallado:
0 6 12 30
Lote 0411F00058:
2,08 2,04 2,08 2,02
Lote 0512F00066:
2,08 2,06 2,00 2,04
Se ha sometido a prueba la liberacion de nicotina despues de 30 min a partir de los dos lotes:
Lote 0411F00058: 80%
Lote 0512F00066: 79%
Se ha sometido a prueba un producto de chicle preparado segun el ejemplo 12, que contiene un producto para la administracion de nicotina preparado segun el ejemplo 2 y que contiene 2 mg de nicotina para determinar la estabilidad, almacenado en envases de blister a 25°C/el 60% de HR:
Mes despues de la produccion: Contenido de nicotina hallado:
0 7 33
Lote 5364-P51-2:
1,9 1,9 1,9
Lote 5388-P109-1:
2,1 2,0
Se ha sometido a prueba la liberacion de nicotina despues de 20 min a partir de los dos lotes:
Lote 5364-P51-2: 81%
Lote 5388-P109-1: 76%
Se ha sometido a prueba un producto de chicle preparado segun el ejemplo 12, que contiene un producto para la administracion de nicotina preparado segun el ejemplo 3 y que contiene 2 mg de nicotina para determinar la estabilidad, almacenado en envases de blister a 25°C/el 60% de HR:
Mes despues de la produccion: Contenido de nicotina hallado:
0 6 30
Lote 5364-P49-2:
2,0 1,8 1,8
Lote 5364-P50-2:
2,0 1,9 1,9
Se ha sometido a prueba la liberacion de nicotina despues de 20 min a partir de los dos lotes:
Lote 5364-P49-2: 81%
Lote 5388-P50-2: 84%
Tal como se evidencia, tanto la liberacion como la estabilidad del producto de la invencion es aproximadamente la misma que la estabilidad del producto para la administracion de nicotina segun el estado de la tecnica.

Claims (10)

  1. 1.
    10
    15
  2. 2.
    20
  3. 3.
    25 4.
  4. 5.
    30
  5. 6.
    35
  6. 7.
    40
  7. 8.
  8. 9. 45
  9. 10.
    50 11.
  10. 12.
    REIVINDICACIONES
    Un metodo de produccion de un producto para la administracion de nicotina que comprende:
    (a) preparar una primera mezcla que comprende nicotina, una resina de intercambio cationico y agua mezclando los componentes constituyentes de la primera mezcla;
    (b) eliminar hasta el 85% en peso del agua contenida en la primera mezcla para formar una segunda mezcla que tiene un contenido en agua de entre el 10 y el 75% en peso basandose en la mezcla; y
    (c) combinar la segunda mezcla con componentes adicionales para producir un producto para la administracion de nicotina, en el que el producto para la administracion de nicotina se selecciona de chicles que contienen nicotina, grageas que contienen nicotina, pastillas que contienen nicotina, comprimidos que contienen nicotina, parches que contienen nicotina, inhaladores que contienen nicotina y aerosoles nasales que contienen nicotina.
    El metodo segun la reivindicacion 1, en el que hasta el 80% en peso del agua contenida en la primera mezcla se elimina en la etapa (b), tal como hasta el 75% en peso, tal como hasta el 50% en peso, tal como hasta el 25% en peso, tal como hasta el 10% en peso.
    El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el contenido en agua de la segunda mezcla esta entre el 15 y el 65% en peso, tal como entre el 20 y el 55% en peso, tal como entre el 25 y el 45% en peso.
    El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la concentracion de nicotina en la segunda mezcla esta entre el 5 y el 50% en peso basandose en la mezcla.
    El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la resina de intercambio cationico se selecciona del grupo que consiste en (i) un tipo de resina metacnlica, debilmente acida que contiene grupos funcionales carboxflicos tal como polacrilex (Amberlite® IRP64) (ii) un tipo de resina de poliestireno, fuertemente acida que contiene grupos funcionales sulfonicos y (iii) un tipo de resina de poliestireno, con acidez intermedia que contiene grupos funcionales fosfonicos.
    El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la relacion de resina de intercambio cationico con respecto a nicotina en la mezcla usada en la etapa (c) es de 1:1 a 10:1.
    El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la segunda mezcla comprende ademas un poliol organico seleccionado de un hidrocarburo lineal o ramificado C2 a C12 no toxico que tiene al menos 2 grupos hidroxilo, tal como glicerol.
    El metodo segun la reivindicacion 7, en el que el poliol organico se combina con una primera premezcla que comprende nicotina y la resina de intercambio cationico.
    El metodo segun la reivindicacion 8, en el que el poliol organico se combina con una segunda premezcla que comprende la resina de intercambio cationico, estando dicha segunda premezcla libre de nicotina.
    El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el producto para la administracion de nicotina es una formulacion de chicle que contiene nicotina.
    El metodo segun la reivindicacion 10, en el que los componentes adicionales anadidos en la etapa (c) comprenden una base de goma y un edulcorante.
    Un producto para la administracion de nicotina que puede obtenerse mediante un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
    Un chicle que contiene nicotina que puede obtenerse mediante un metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
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