ES2595158T3 - Bolsita que contiene nicotina en forma de sal libre - Google Patents
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Abstract
Un producto para reparto oral de nicotina que contiene un núcleo que comprende un polvo de a) al menos una sal de nicotina libre b) al menos un agente de ajuste de pH c) al menos una carga y una bolsita insoluble en agua, en donde dicha bolsita es permeable para la saliva y partes disueltas en ella del polvo, en donde dicho producto al contacto con agua purificada da un pH de al menos 6.
Description
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DESCRIPCION
Bolsita que contiene nicotina en forma de sal libre Campo de la invencion
La invencion se refiere a un producto para el reparto oral de nicotina que contiene un nucleo que comprende un polvo de al menos una sal de nicotina libre, al menos un agente de ajuste de pH y al menos una carga, y una bolsita insoluble en agua, en donde dicha bolsita es permeable para la saliva y partes disueltas en ella del polvo, en donde dicho producto en contacto con agua purificada da un pH de al menos 6. La invencion tambien se refiere a un metodo para fabricar dicho producto.
Antecedentes de la invencion
Los artfculos para fumar, (por ejemplo, cigarrillos y cigarros) estan hechos de tabaco. La administracion de nicotina desde el tabaco mediante el fumado proporciona satisfaccion. Sin embargo fumar se asocia con riesgos para la salud que no estan relacionados necesariamente con la administracion de nicotina en sf misma. Los factores de riesgo importantes son sustancias que se forman o se liberan durante la combustion del tabaco, tales como nitrosaminas carcinogenicas, monoxido de carbono y productos de alquitran.
Como fumar tabaco tiene riesgos para la salud es deseable formular medios alternativos para administrar nicotina de una forma placentera para facilitar la reduccion o cese del fumado. La nicotina es una sustancia fuertemente adictiva y esta aceptado generalmente que la dificultad para dejar de fumar resulta del hecho de que los fumadores son dependientes de la nicotina. Es por lo tanto deseable ser capaz de proporcionar nicotina con una baja cantidad de otros componentes peligrosos potenciales. La tecnica anterior ha sugerido, como una alternativa a fumar, un numero de diferentes formas de administracion de nicotina tales como chicle, parche, pulverizador nasal, pastillas y bolsitas orales.
Cuando se fuma un cigarrillo, la nicotina se absorbe casi inmediatamente en la sangre del fumador y alcanza rapidamente el cerebro. La rapida absorcion da al fumador una rapida satisfaccion. Por lo tanto, en el tratamiento con productos que contienen nicotina es deseable una rapida absorcion de la nicotina. Es por lo tanto deseable proporcionar un producto de nicotina que reparta rapidamente nicotina al usuario y provea asf al usuario con el efecto deseado.
Tambien es deseable proporcionar un producto de nicotina que de un reparto casi completo de la nicotina al usuario para evitar residuos innecesarios.
La base de nicotina se oxida facilmente y las formulaciones que contienen base de nicotina pueden tener problemas con la volatilidad de la nicotina. Un numero de diferentes formulaciones donde la base de nicotina ha formado una combinacion con otros componentes se ha desarrollado para resolver los problemas de estabilidad y volatilidad de la base de nicotina. La base de nicotina por ejemplo se ha unido a, adsorbido a, absorbido en, encerrado en o formado un complejo o cualquier otra union no covalente con otros componentes, tales como almidon, sales de alginato, beta-ciclodextrina y celulosa.
El documento WO 2010/104464 A1 describe una matriz de sal de alginato que atrapa una sustancia activa biologica, tal como nicotina en la matriz. La nicotina, que puede proporcionarse como una sal de nicotina, se disuelve en una disolucion acuosa junto con la sal de alginato y otros componentes, tales como componentes tampon. Cuando la disolucion se seca, la nicotina, junto con otros componentes disueltos, estara atrapada en la matriz de alginato. La matriz proporcionara una proteccion para la nicotina y puede usarse tambien para regular el reparto de nicotina desde la matriz.
El documento US 2005/0053665 A1 describe nicotina que se absorbe en o adsorbe a celulosa de origen distinto de semillas. Esta celulosa proporciona una alta superficie interna y externa. De esta forma una alta concentracion de base de nicotina libre de lfquido, u otra forma lfquida, semisolida o solida de nicotina se transfieren a productos solidos, qmmicamente estables. En los productos, la nicotina prevalece en una forma base facilmente biodisponible y no ionizada.
El documento WO 92/01445 describe un dispositivo osmotico que consiste en un compartimiento, tal como una masa solida o un comprimido, que esta encerrada en una pared que es permeable a un fluido acuoso. El compartimiento contiene sal de nicotina y otros componentes que inician una reaccion qmmica entre la sal de nicotina y el fluido acuoso para producir base de nicotina. La pared no es permeable para la base de nicotina pero la base de nicotina se reparte desde el compartimiento a traves de un pasaje en la pared. La liberacion de base de nicotina desde el producto puede continuar durante varias horas.
Una rapida velocidad de liberacion de nicotina no ha sido normalmente la principal preocupacion para las combinaciones de nicotina y en muchos casos la aproximacion ha dado por resultado una velocidad de liberacion bastante moderada de nicotina. Ademas, una combinacion de nicotina o un dispositivo osmotico necesita un metodo de fabricacion bastante intrincado. Es por lo tanto deseable proporcionar una formulacion de nicotina con una
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estabilidad qmmica satisfactoria y baja volatilidad del componente de nicotina sin comprometer las demandas para un rapido reparto de nicotina y un sencillo metodo de fabricacion.
“Snus” o rape es una mezcla de tabaco a partir de la que el consumidor forma una porcion y la pone bajo el labio superior. De forma alternativa, la mezcla de tabaco esta ya pre-dividida en bolsitas que se colocan bajo el labio superior. El uso de “snus” normalmente da por resultado niveles de nicotina en sangre con una concentracion en sangre de nicotina en estado estacionario bastante alta, aunque no proporciona los niveles pico obtenidos a partir del fumado. La razon para esto es que la nicotina se libera demasiado lentamente desde el producto “snus”.
Ademas, el “snus” normalmente reparte solo una fraccion de la nicotina disponible al usuario. Despues de un uso de 30 minutos, para un numero de productos de “snus”, el reparto de nicotina es a menudo menor de 50%, para algunos productos menos de 25% de la cantidad disponible de nicotina.
Un producto de nicotina similar a las bolsitas de tabaco “snus”, pero con una fuente mas pura de nicotina que el tabaco, y una liberacion mas rapida y mas completa de nicotina podna ser una ayuda importante en la reduccion o cese del fumado.
En resumen, es deseable proporcionar un producto mejorado para la reduccion o el cese del fumado. Un producto similar a las bolsitas de tabaco “snus”, pero sin las desventajas asociadas con las bolsitas de tabaco “snus”, podna ser una opcion atractiva. El producto debena dar un rapido y casi completo reparto de nicotina, estar libre de otros componentes daninos, resolver los problemas de estabilidad y volatilidad de la base de nicotina y finalmente ser barato y sencillo de fabricar.
Compendio de la invencion
La invencion se refiere a un producto para el reparto oral de nicotina que contiene un nucleo que comprende un polvo de al menos una sal de nicotina libre, al menos un agente de ajuste de pH y al menos una carga, y una bolsita insoluble en agua, en donde dicha bolsita es permeable para la saliva y las partes disueltas en ella del polvo, en donde dicha forma de dosificacion en contacto con agua purificada da un pH de al menos 6. La invencion se refiere tambien a un metodo para fabricar dicho producto.
La nicotina esta generalmente o bien en forma de base o en forma salina. La base de nicotina se absorbe facilmente a traves de las membranas mucosas. Desafortunadamente, la base de nicotina es altamente inestable y es diffcil de contener usando materiales de envasado convencionales. Las sales de nicotina, por el contrario, son generalmente estables. Las sales de nicotinas, sin embargo, no se absorben facilmente a traves de las membranas mucosas. Mientras los problemas de vida util y envasado podnan superarse incorporando una sal de nicotina en el producto, dicho producto habna tenido una velocidad de absorcion de nicotina indeseablemente baja a traves de las membranas mucosas. Este problema puede resolverse incorporando un agente de ajuste de pH que convierte la sal de nicotina en base de nicotina in situ.
Muchas sales de nicotina se conocen por ser ffsicamente y qmmicamente estables. Usando una sal de nicotina farmaceuticamente aceptable adecuada, en vez de base de nicotina, los problemas con la oxidacion y la volatilidad pueden reducirse o evitarse. Usando una sal de nicotina no es necesario formar una combinacion entre la nicotina y otros componentes en el polvo para proteger la nicotina de la oxidacion y alta volatilidad. La sal de nicotina puede estar libre, es decir, solo necesita mezclarse junto con los demas componentes en el polvo. Ademas, la sal de nicotina sera razonablemente soluble en agua para obtener una rapida disolucion de la sal de nicotina en un ffquido acuoso, tal como la saliva en la cavidad oral. Para un experto en la tecnica las sales de nicotina adecuadas que poseen estas propiedades pueden seleccionarse facilmente.
El polvo ademas contiene uno o mas agentes de ajuste de pH. Estos aseguran que cuando el polvo se disuelve en la saliva, se obtiene un pH local suficientemente alto. Dicho pH local alto es importante para asegurar que la nicotina disuelta no esta protonada y por tanto puede absorberse de forma efectiva a traves de la mucosa oral.
En algunas realizaciones podna ser que las sales de nicotina y los agentes de ajuste de pH necesiten estar separados los unos de los otros durante el almacenamiento del producto. Un pH alto pude tener un efecto negativo en la estabilidad de una sal de nicotina de otra forma estable. En estos casos el agente de ajuste de pH puede encapsularse o incrustarse por ejemplo con un poffmero antes de mezclarlo con la sal de nicotina separandolo asf ffsicamente de la sal de nicotina durante el almacenaje.
El polvo contiene ademas una o mas cargas para asegurar que la cantidad de polvo en una dosis unitaria es adecuada. Las cargas pueden tener ademas una funcion secundaria tal como ser por ejemplo un edulcorante o un aroma.
El polvo descrito anteriormente esta contenido en una bolsita insoluble en agua que evita que las parffculas de polvo abandonen la bolsita. La bolsita es permeable a lfquidos acuosos tales como saliva. Esto significa que en la operacion, la saliva presente en la cavidad oral puede penetrar a traves de la bolsita, disolver la sal de nicotina y el agente de ajuste de pH en el nucleo, y despues sacar las sustancias disueltas a traves de la bolsita a la cavidad oral.
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Una reaccion entre el agente de ajuste de pH y la sal de nicotina da por resultado la formacion de nicotina no protonada. La relacion entre nicotina no protonada y protonada depende del pH local. Una vez en la cavidad oral, la nicotina puede absorberse a traves de la membrana mucosa.
En un segundo aspecto la invencion se refiere a un metodo para producir dicho producto que comprende las etapas de proporcionar los componentes usados en el polvo y mezclar los componentes. Si se necesita, el agente de ajuste de pH puede encapsularse o incrustarse con un poffmero. Una etapa de secado puede ser necesaria si cualquiera de los componentes anadidos es un ffquido. Dependiendo de las propiedades deseadas, la mezcla de polvo puede estar o no granulada. Si los componentes ffquidos se anaden al polvo durante la fabricacion es importante asegurar que los componentes ffquidos no disuelven, en grado significativo, la sal de nicotina ya que esto puede dar por resultado una estabilidad qmmica menor. El polvo se coloca entonces dentro de la bolsita que se sella.
Es posible obtener por primera vez un producto que comprende una mezcla en polvo con una sal de nicotina libre que da un reparto rapido y casi completo de nicotina que permanece disponible para el consumidor, esta libre de otros componentes daninos, resuelve los problemas de estabilidad y volatilidad y finalmente es barata y sencilla de fabricar. Con el producto el consumidor obtendra una satisfaccion mas rapida en comparacion con otros diversos productos disponibles en el mercado actualmente, tales como chicles de nicotina.
Breve descripcion de los dibujos
En las dos figuras posteriores, se presenta la liberacion de nicotina desde los productos segun la invencion descrita ademas de los productos de referencia.
La Figura 1 muestra la nicotina liberada despues de hasta 64 minutos de tiempo de uso (en porcentaje de la cantidad de nicotina en el producto no usado). El ensayo es un estudio ex vivo donde los usuarios cambian la posicion del producto bajo el labio superior con la lengua cada cuatro minutos.
La Figura 2 muestra la nicotina liberada despues de hasta 64 minutos de tiempo de uso (en porcentaje de la cantidad de nicotina en el producto no usado). El ensayo es un estudio in vitro donde el producto se ha colocado en un papel de filtro humedecido con o bien 4,0 g o 20,0 g de agua purificada.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
El termino sal de nicotina “libre” quiere decir que la sal de nicotina en el producto durante el almacenaje, antes del uso por el consumidor, no forma ninguna combinacion con ningun otro componente en el producto. Proporcionando la nicotina como una sal adecuada, la fuente de nicotina no es volatil o propensa a la oxidacion y por lo tanto es estable durante el almacenaje eliminando la necesidad de una combinacion.
El termino “agente de ajuste de pH” quiere decir una o mas sustancias anadidas con el proposito de ajustar y controlar el pH de un ffquido acuoso, tal como saliva, cuando el producto que contiene el agente de ajuste de pH se disuelve o dispersa en dicho ffquido acuoso.
El termino “agente de ajuste de pH encapsulado o incrustado” quiere decir un agente de ajuste de pH que se ha encapsulado o incrustado para separarlo ffsicamente de la sal de nicotina y dar asf un producto que es qmmicamente estable durante su tiempo previsto de almacenaje.
El termino “pH local” quiere decir el pH en un ffquido acuoso cerca del producto, tal como el pH en saliva cerca del producto en uso.
El termino “carga” quiere decir un material que aumenta el volumen del polvo. En una realizacion la carga esta presente para aumentar el volumen de las bolsitas que se usan bajo el labio. Una carga puede tener tambien una funcion secundaria tal como ser un edulcorante o un aroma.
El termino sal de nicotina “ffsicamente y qmmicamente estable” quiere decir una sal de nicotina que es ffsicamente y qmmicamente estable durante su tiempo de almacenaje previsto.
El termino sal de nicotina “soluble en agua” quiere decir una sal de nicotina que tiene una solubilidad acuosa que es adecuada para su uso previsto. Una alta solubilidad en agua a menudo implica una alta velocidad de disolucion en un ffquido acuoso.
El termino “farmaceuticamente aceptable” quiere decir un material no toxico que no disminuye la efectividad de la actividad biologica de los ingredientes activos, es decir, la nicotina. Dichos excipientes farmaceuticamente aceptables se conocen bien en la tecnica (vease por ejemplo Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, A. R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Company (1990) y handbook of Pharmaceutical Excipients, 3a edicion, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press (2000).
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Producto
La invencion se refiere a un producto para reparto oral de nicotina que contiene un nucleo que comprende un polvo de una o mas sales de nicotina libres, uno o mas agentes de ajuste de pH, una o mas cargas, y una bolsita insoluble en agua, en donde dicha bolsita es permeable a la saliva y partes disueltas en ella del polvo, en donde dicho producto en contacto con agua purificada da un pH de al menos 6.
Si el producto es capaz de repartir la nicotina rapidamente y casi completamente a la cavidad oral en condiciones normales de usuario las siguientes demandas deben cumplirse.
En primer lugar, el polvo debe formularse por supuesto para liberar nicotina cuando se somete a un lfquido acuoso. Una formulacion donde la nicotina esta estrechamente unida en por ejemplo un complejo, o una formulacion que comprende una sal de nicotina con una solubilidad acuosa muy baja puede tener una liberacion de nicotina insatisfactoria tambien en presencia de grandes cantidades de lfquido acuoso. Es obvio que las formulaciones con dicha baja velocidad de liberacion intrmseca de nicotina tienen velocidades de liberacion de nicotina insatisfactorias en la cavidad oral en condiciones normales de usuario.
En segundo lugar, la formulacion debe tener una liberacion de nicotina satisfactoria tambien cuando la cantidad de lfquido acuoso, tal como saliva en la cavidad oral, es limitado. Diferentes formulaciones pueden tener diferentes exigencias en las cantidades de lfquido acuoso necesario para un rapido y casi completo reparto de nicotina. Ciertas formulaciones, que pueden liberar nicotina rapidamente en presencia de grandes cantidades de un lfquido acuoso, pueden no repartir de forma satisfactoria nicotina en la cavidad oral en condiciones normales de usuario ya que la cantidad de saliva disponible es demasiado limitada.
En tercer lugar, la bolsita debe tener un diseno adecuado y estar hecha de un material que permita un flujo facil de saliva en la bolsita y un flujo facil de saliva y partes disueltas en ella del polvo fuera de la bolsita.
La base de nicotina se oxida facilmente y las formulaciones con base de nicotina pueden tener problemas con la volatilidad de la nicotina. Por otro lado, muchas sales de nicotina se conocen por ser qmmicamente estables. Usando una sal de nicotina farmaceuticamente aceptable adecuada, en vez de base de nicotina, los problemas con la oxidacion y la volatilidad de la nicotina pueden evitarse. Usar una sal de nicotina ffsicamente y qmmicamente estable no es necesario para forma una combinacion con otro componente en el producto para mejorar la estabilidad de almacenaje, es decir, la sal de nicotina puede estar libre.
La sal de nicotina sera razonablemente soluble en agua para obtener una disolucion rapida y completa en la cantidad limitada de saliva que entra en el nucleo cuando se usa el producto. La saliva va entrando en el nucleo a traves de la bolsita, disuelve la sal de nicotina, y la nicotina disuelta se saca del nucleo, a traves de la bolsita, con la saliva.
Para un experto en la tecnica las sales de nicotina adecuadas que poseen estas propiedades pueden seleccionarse facilmente. Ejemplos de sales de nicotina adecuadas son hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, dihidrato de bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, monohidrato de cloruro de nicotina y zinc y salicilato de nicotina, y mezclas de las mismas. En particular, el dihidrato de bitartrato de nicotina es adecuado para usar en el polvo de la invencion.
La cantidad de sal de nicotina en una porcion puede ser de 0,1 mg a 10 mg de nicotina calculada como base de nicotina (C10H4N2, CAS num. 54-11-5) tal como 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o 9,0 mg de nicotina.
Los agentes de ajuste de pH seran unos farmaceuticamente aceptables y proporcionan un pH de 6 o superior cuando el polvo en el producto se disuelve o dispersa en agua purificada. Ejemplos de dichos agentes de ajuste de pH son carbonatos que incluyen monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, acetatos, glicinatos, gluconatos, boratos, glicerofosfatos o citratos de metales alcalinos o amonio, sistemas fosfato que incluyen monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y trihidrogenofosfato, hidroxidos metalicos tales como hidroxido sodico e hidroxido de potasio, y mezclas de los mismos. Un ejemplo de un sistema de ajuste de pH adecuado es bicarbonato sodico y carbonato sodico, y mezclas de los mismos.
En algunas realizaciones podna ser que las sales de nicotina y los agentes de ajuste de pH en el producto necesiten estar separados los unos de los otros durante el almacenaje. Un alto pH puede tener un efecto negativo en la estabilidad de la sal de nicotina estable de otra forma. En estos casos el agente de ajuste de pH puede encapsularse o incrustarse por ejemplo con un polfmero antes de mezclarlo con los demas componentes. Dicho encapsulado o incrustado protegera la sal de nicotina de los componentes alcalinos en el agente de ajuste de pH. La sal de nicotina y el agente de ajuste de pH se mezclaran solo, durante el uso, cuando la saliva se disuelve y se liberan los componentes en la cavidad oral.
La absorcion de nicotina desde la cavidad oral, es decir, la absorcion transmucosa, a la circulacion sistemica es dependiente del pH local de la saliva dentro y cerca del producto en uso. La nicotina se absorbera
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predominantemente a traves de la mucosa en la forma no protonada. Por lo tanto, es preferible con un pH local que da por resultado una alta fraccion de la nicotina no protonada. El pKa de la nicotina es aproximadamente 7,8 que significa, por ejemplo, que a un pH de aproximadamente 8,8 aproximadamente el 90% de la nicotina esta en la forma no protonada. Ajustando el pH, el pH local de la saliva puede aumentarse y por lo tanto la absorcion de nicotina se aumenta en comparacion a si no se realizase el ajuste de pH. Teoricamente, cuanto mayor es el pH local, mayor es la fraccion de nicotina no protonada. Sin embargo, un pH demasiado alto sera irritante para la mucosa oral. Por lo tanto teniendo en cuenta los aspectos mencionados anteriormente, un lfmite superior practico del pH puede ser por ejemplo aproximadamente pH 10.
Los agentes de ajuste de pH ajustan el pH a por encima de 6 cuando el polvo se disuelve o dispersa en agua purificada. Por ejemplo, puede ser deseable obtener un pH de aproximadamente 8,5 tal como 7,5 a 9,5.
Asf la sal de nicotina en el polvo esta en una forma estable ffsica y qrnmica hasta que el producto se usa por un consumidor y entra en contacto con la saliva. La saliva presente en la cavidad oral penetra a traves de la bolsita, disuelve la sal de nicotina y el agente de ajuste de pH en el nucleo, y despues de eso saca las sustancias disueltas a traves de la bolsita a la cavidad oral. Una reaccion entre el agente de ajuste de pH y la sal de nicotina en la saliva da por resultado la formacion de nicotina no protonada que puede penetrar en la mucosa oral y absorberse.
El producto tambien contiene una o mas cargas. La carga aumenta el volumen de las bolsitas. Por ejemplo, si una bolsita es demasiado pequena puede pegarse al labio y ser diffcil eliminarla despues del uso. Ejemplos de cargas incluyen polisacaridos, polioles, azucares, fibras naturales, celulosa microcristalina, celulosa y derivados de celulosa, y mezclas de los mismos. La carga puede tener tambien una funcion secundaria, tal como por ejemplo como edulcorante o aroma.
Las cargas con una funcion secundaria pueden dar al polvo propiedades mejoradas cuando llega a la fabricacion del producto o la experiencia del polvo y los efectos del polvo en el consumidor. El tipo de componentes y la cantidad de los diferentes componentes en el polvo pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas del producto final, por ejemplo, para obtener un sabor atractivo o un buen flujo de energfa. Tfpicamente, la mezcla puede comprender una o mas cargas que tienen una funcion como edulcorante o aroma.
En comparacion con los productos basados en tabaco, la mezcla en polvo esta libre de nitrosaminas ademas de otros componentes peligrosos potenciales que normalmente pueden encontrarse en el tabaco.
Ejemplos de edulcorantes incluyen mono-, di-, tri- y polisacaridos, polioles tales como manitol, maltitol y xilitol, edulcorantes naturales y sinteticos tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, maltosa, fructosa, sacarina, aspartama, acesulfamo, sucralosa, sacarina y ciclamatos, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de aromas incluyen bergamota, eucalipto, naranja, mandarina, cftricos, limon, menta piperita, menta, mentol, regaliz, gaulteria, tabaco, cafe, vainilla, lima, manzana, melocoton y mezclas de los mismos.
El polvo puede o no estar granulado. Una granulacion puede aumentar el tamano de partfcula del polvo que puede por ejemplo disminuir la pulvurulencia o mejorar el flujo de polvo. Un ejemplo de un agente de granulacion es polivinilpirrolidona tal como Kollidon 25.
Otros ejemplos de excipientes se conocen bien en la tecnica y pueden encontrarse en Handbook of Pharmaceutical Excipients editado por Rowe, R. C. et al., edicion 4° suplemento, Pharmaceutical Press, Londres 2003, que se incorpora en esta memoria por referencia.
El polvo se llena en bolsitas y se mantiene en la bolsita mediante un sellado. Una bolsita ideal tendra las siguientes caractensticas: sera qmmicamente y ffsicamente estable, sera farmaceuticamente aceptable, sera insoluble en agua, sera facil de llenar con polvo y sellar y proporcionara una capa de membrana semi-permeable que evita que el polvo abandone la bolsa pero permite que la saliva y los componentes disueltos en ella del polvo en la bolsita, tal como nicotina, pasar libremente a traves de dicha bolsita.
El material de la bolsita puede ser de cualquier material adecuado, por ejemplo tela tejida o no tejida (por ejemplo, algodon, lana, etc.), celulosa no tejida sellable con calor u otro material polimerico tal como material polimerico sintetico, semi-sintetico o natural. Un ejemplo de material de bolsita adecuado es papel hecho de pulpa y una pequena cantidad de agente de resistencia a la humedad.
La bolsita se coloca en la cavidad oral por el usuario. La saliva entra en la bolsita, y la nicotina y otros componentes que son solubles en saliva comienzan a disolverse y se sacan con la saliva de la bolsita a la cavidad oral donde la nicotina se absorbe.
El producto puede comprender de 50 a 1000 mg de dicho polvo, tal como 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 o 950 mg.
Metodo
La invencion tambien se refiere a un metodo para fabricar el producto segun la invencion.
La fabricacion del polvo en el nucleo comprende las etapas de proporcionar polvos de al menos una sal de nicotina libre, al menos un agente de ajuste de pH y al menos una carga y mezclar los componentes. La mezcla puede realizarse en un mezclador convencional. Una o mas etapas de cribado pueden ser ventajosas para mejorar la 5 homogeneidad de la mezcla.
Si se necesita, el agente de ajuste de pH puede encapsularse o incrustarse con por ejemplo un polfmero antes de la mezcla con la sal de nicotina. Esto puede realizarse anadiendo una disolucion de polfmero al agente de ajuste de pH y despues de eso evaporar el disolvente para formar un polvo que consiste en el agente de ajuste de pH encapsulado o incrustado con el polfmero.
10 Si cualquiera de los componentes es un lfquido pueden necesitarse etapas de fabricacion adicionales. Tfpicamente, varios aromas son lfquidos o disoluciones lfquidas y entonces puede haber una necesidad de una etapa de secado. Ademas, dependiendo de las propiedades deseadas el polvo puede estar granulado o no. Si la mezcla de polvo esta granulada, por ejemplo para mejorar las propiedades de flujo de polvo, se anade una etapa de granulacion. Si, opcionalmente, se anaden componentes lfquidos al polvo durante la fabricacion es importante asegurarse que los 15 componentes lfquidos no disuelven, en un grado significativo, la sal de nicotina ya que esto puede dar por resultado una menor estabilidad qmmica. Finalmente, el polvo se coloca dentro de la bolsita que se sella.
Mediante dicha forma sencilla y controlada de fabricacion del producto es posible obtener de una forma barata y sencilla un producto efectivo con excelente estabilidad de almacenaje.
Ejemplos
20 Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invencion y no debenan considerarse como limitantes del alcance de la invencion. Un experto en la tecnica, a la luz de la presente descripcion, aprecia que muchos cambios pueden hacerse en las realizaciones espedficas que se describen y aun obtienen un resultado parecido o similar sin apartarse del espmtu y el alcance de la invencion.
En los Ejemplos 1 a 8, estan presentes un numero de composiciones segun la invencion descrita y se describen los 25 procesos de fabricacion. En el Ejemplo 1 se presentan las mezclas de polvo, en los Ejemplos 2 a 8 se presentan cargas granuladas (incluyendo los Ejemplos 7 y 8 donde el agente de ajuste de pH se ha encapsulado con un polfmero).
En el Ejemplo 9 se presentan medidas de pH, en el Ejemplo 10 se presentan velocidades de liberacion de nicotina, y en el Ejemplo 11 se presenta la estabilidad durante el almacenaje para un numero de cargas.
30 Ejemplo 1
Un numero de composiciones segun la invencion descrita se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1. Composiciones segun la invencion descrita (mg por bolsita).
- A B C F G I J K L
- Dihidrato de bitartrato de nicotina
- 3,1 (*) 3,1 3,1 9,2 (**) 9,2 9,2 15,4 (***) 15,4 15,4
- Maltitol
- 220,9 - - 119,8 118,9 108,9 104,3 - 479,3
- Manitol
- - 220,9 - - - - 104,3 229,3 -
- Avicel PH 200
- - - 20,9 95,0 95,0 95,0 - 229,3 479,3
- Bicarbonato sodico
- 21,0 21,0 21,0 16,5 16,5 16,5 11,5 11,5 11,5
- Carbonato sodico
- 5,0 5,0 5,0 9,5 9,5 9,5 14,5 14,5 14,5
- Acesulfamo K
- - - - - 0,9 0,9 - - -
- Mentol Durarome
- - - - - - 10 - - -
- PESO DE LLENADO DIANA
- 250 250 50 250 250 250 250 500 1000
(*) Corresponde a base de nicotina 1 mg por bolsita (**) Corresponde a base de nicotina 3 mg por bolsita
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(***) Corresponde a base de nicotina 5 mg por bolsita
Los productos con composiciones segun la Tabla 1 se fabrican de la siguiente forma: los componentes se proporcionan como polvos. Los polvos se mezclan y se criban para formar mezclas de polvo. Las mezclas de polvo se llenan manualmente en bolsitas. Los pesos de llenado diana por bolsita se presentan en la Tabla 1. La bolsita esta hecha a partir de papel de fibra larga.
Ejemplo 2
10.0 g de Kollidon 25 (polivinilpirrolidona) se disuelve en 18,0 g de etanol. Se anaden 13,0 g de aroma de limon (Firmenich), 2,5 g de glicerol y 0,5 g de mentol para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan y se criban para formar una mezcla en polvo: 12,3 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 185,3 g de manitol, 0,4 g de acesulfamo K, 16,0 g de bicarbonato sodico y 10,0 g de carbonato sodico.
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca a 60°C toda la noche y despues de eso se criba.
El polvo se llena manualmente en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita). La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Ejemplo 3
70.0 g de Kollidon 25 se disuelven en 105,0 g de etanol. Se anaden 17,5 g de aroma de limon (Firmenich), 7,0 g de aroma de menta piperita fresca (Firmenich), 3,5 g de aroma de mandarina (Firmenich) y 1,4 g de mentol para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan en un mezclador planetario y se mezclan adicionalmente mediante cribado para formar una mezcla en polvo: 43,0 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 192,5 g de Avicel PH200,
447.3 g de manitol, 1,8 g de acesulfamo K, 56,0 g de bicarbonato sodico y 35,0 g de carbonato sodico.
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca a condiciones ambiente toda la noche y despues de eso se criba.
El polvo se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de llenado de bolsitas interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Ejemplo 4
70.0 g de Kollidon 25 se disuelven en 105,0 g de etanol. Se anaden 21,0 g de aroma de limon (Firmenich), 8,4 g de aroma de menta piperita fresca (Firmenich), 4,2 g de aroma de mandarina (Firmenich) y 1,8 g de mentol para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan en un mezclador planetario y se mezclan adicionalmente mediante cribado para formar una mezcla en polvo: 43,0 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 385,0 g de Avicel PH200, 248,5 g de maltitol, 2,3 g de acesulfamo K, 56,0 g de bicarbonato sodico y 35,0 g de carbonato sodico.
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. Se anaden 20 g adicionales de etanol despues de la adicion del lfquido de granulacion. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca en condiciones ambiente toda la noche y despues de eso se criba.
El polvo se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de llenado de bolsita interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Ejemplo 5
70.0 g de Kollidon 25 se disuelve en 105,0 g de etanol. Se anaden 21,0 g de aroma de limon (Firmenich), 8,4 g de aroma de menta piperita fresca (Firmenich) y 4,2 g de aroma de mandarina (Firmenich) para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan en un mezclador planetario y se mezclan adicionalmente mediante cribado para formar una mezcla en polvo: 43,0 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 385,0 g de Avicel PH200,
236.3 g de maltitol, 2,3 g de acesulfamo K, 56,0 g de bicarbonato sodico, 35,0 g de carbonato sodico y 14,0 g de mentol Durarome.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. Se anaden 10 g adicionales de etanol despues de la adicion del Kquido de granulacion. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca en condiciones ambiente toda la noche y despues de eso se criba.
El polvo se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de llenado de bolsitas interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Ejemplo 6
70.0 g de Kollindon 25 se disuelve en 105,0 g de etanol. Se anaden 21,0 g de aroma de limon (Firmenich), 8,4 g de aroma de menta piperita fresca (Firmenich) y 4,2 g de aroma de mandarina (Firmenich) para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan en un mezclador planetario y se mezclan adicionalmente por cribado para formar una mezcla de polvo: 21,5 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 385,0 g de Avicel PH200, 257,6 g de maltitol, 2,3 g de acesulfamo K, 73,5 g de bicarbonato sodico, 17,5 g de carbonato sodico y 14,0 g de mentol Durarome.
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. Se anaden 10 g adicionales de etanol despues de la adicion del lfquido de granulacion. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca en condiciones ambiente toda la noche y se criba despues de eso.
El polvo se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de llenado de bolsitas interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Ejemplo 7
El agente de ajuste de pH encapsulado se fabrica de la siguiente forma: se mezclan 480,0 g de bicarbonato sodico y
300.0 g de carbonato sodico. Se disuelven 60,0 g de Eudragit L100 en 342 g de etanol. La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca en condiciones ambiente toda la noche y se criba despues de eso.
70.0 g de Kollidon 25 se disuelven en 105,0 g de etanol. Se anaden 21,0 g de aroma de limon (Firmenich), 8,4 g de aroma de menta piperita fresca (Firmenich) y 4,2 g de aroma de mandarina (Firmenich) para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan en un mezclador planetario y se mezclan adicionalmente por cribado para formar una mezcla en polvo: 43,0 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 385,0 g de Avicel PH200,
229.3 g de maltitol, 2,3 g de acesulfamo K, 98,0 g de agente de ajuste de pH encapsulado y 14,0 g de mentol Durarome.
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca en condiciones ambiente toda la noche y se criba despues de eso.
El polvo se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de relleno de bolsitas interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Ejemplo 8
70.0 g de Kollidon 25 se disuelve en 80,0 g de etanol. Se anaden 21,0 g de aroma de limon (Firmenich), 8,4 g de aroma de menta piperita fresca (Firmenich) y 4,2 g de aroma de mandarina (Firmenich) para formar una disolucion de granulacion homogenea.
Los siguientes componentes solidos se mezclan en un mezclador planetario y se mezclan adicionalmente mediante cribado para formar una mezcla en polvo: 43,0 g de dihidrato de bitartrato de nicotina, 385,0 g de Avicel PH200,
229.3 g de maltitol, 2,3 g de acesulfamo Ky 14,0 g de mentol Durarome.
La disolucion de granulacion se anade lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion en un mezclador planetario. El granulado se criba y se coloca en una bandeja. El polvo se seca en condiciones ambiente toda la noche y se criba despues de eso.
El granulado obtenido se mezcla con agente de ajuste de pH encapsulado (descrito en el Ejemplo 7). Para una parte de polvo granulado, se anaden 0,126 partes de agente de ajuste de pH encapsulado.
El polvo mezclado se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de llenado de bolsitas interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga.
Las composiciones de las bolsitas de nicotina fabricadas segun los Ejemplos 2 a 8 anteriores se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2. Composiciones de las formulaciones en los Ejemplos 2 a 8 (mg por bolsita)
- 2 3 4 5 6 7 8
- Dihidrato de bitartrato de
- 12,3 (*) 12,3 12,3 12,3 6,15 (**) 12,3 12,3
- nicotina
- Manitol
- 185 128 - - - - -
- Maltitol
- - - 71,0 67,5 73,6 65,5 65,5
- Avicel PH 200
- - 55,0 110 110 110 110 110
- Bicarbonato sodico
- 16,0 16,0 16,0 16,0 16,0 - -
- Carbonato sodico
- 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 - -
- Agente de ajuste de pH encapsulado (***)
- - - - - - 28,0 28,0
- Acesulfamo K
- 0,40 0,50 0,65 0,65 0,65 0,65 0,65
- Glicerol
- 2,50 - - - - - -
- Aroma de limon
- 13,0 5,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00
- Aroma de menta piperita fresca
- - 2,00 2,40 2,40 2,40 2,40 2,40
- Aroma de mandarina
- - 1,00 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20
- Mentol
- 0,50 0,40 0,50 - - - -
- Mentol Durarome
- - - - 4,00 4,00 4,00 4,00
- Kollidon PVP25
- 10,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0 20,0
(*) Corresponde a base de nicotina 4 mg por bolsita
5 (**) Corresponde a base de nicotina 2 mg por bolsita
(***) 16,0 mg de bicarbonato sodico, 10,0 mg de carbonato sodico y 2,0 mg de Eudragit L100.
Ejemplo 9
El pH se determina para productos segun la invencion descrita. Se anade una bolsita a 15,0 g de agua purificada. La muestra se remueve o agita y despues de al menos 30 minutos el pH se mide usando un pH metro convencional. 10 Los productos investigados se describen en los Ejemplos anteriores.
Tabla 3. pH para productos segun la invencion descrita
- pH
- 1F
- 9,0; 9,0
- 1I
- 8,9; 9,1
- 3
- 8,46; 8,52; 8,47; 8,46
- 4
- 8,63; 8,62
- 6
- 8,44; 8,53
- 7
- 8,34
- 8
- 8,14
5
10
15
20
25
30
Se ve que el pH para los productos investigados esta por encima de pH 6.
Ejemplo 10
Se presenta la liberacion de nicotina desde los productos segun la invencion descrita. Como una referencia, la liberacion de nicotina a partir de los productos no segun la invencion descrita, determinada con los mismos metodos, tambien se presenta.
Muestras investigadas
Los productos segun la invencion descrita se describen en los Ejemplos 1 a 8 y en las Tablas 1 y 2.
Los dos productos de referencia fabricados a partir de polvos que contienen nicotina llenos en unas bolsitas tambien se ensayan. La fuente de nicotina sin embargo no es una sal de nicotina como en la invencion descrita, sino combinaciones de nicotina.
El primer producto de referencia es un producto disponible comercialmente, “Menta Zonnic 4 mg” comprada en Suecia. Tres cargas de Zonnic se han investigado. La formulacion se basa en una combinacion de nicotina-celulosa y contiene 4 mg de nicotina por bolsita. Los documentos WO 2007/104573 y WO 2010/031552 se refiere a dicha combinacion de nicotina-celulosa para la preparacion de una composicion de bolsita de nicotina. En las solicitudes de patente se afirma que una combinacion de nicotina-celulosa es especialmente adecuada para usar en composiciones de rape, de por sf una composicion de rape por un lado libera nicotina relativamente rapido y permite asf un rapido comienzo del efecto de la nicotina, y por otro lado permite al contenido de nicotina liberarse completamente o casi completamente despues de la aplicacion a la cavidad oral. Es por lo tanto de interes comparar la liberacion de nicotina desde los productos segun la invencion descrita con la liberacion de nicotina para un producto segun la invencion descrita en los documentos WO 2007/104573 y WO 2010/031552.
El segundo producto de referencia se basa en un complejo de polacrilex de nicotina (Amberlite IRP 64). Este complejo esta disponible comercialmente y se usa en productos de nicotina para la reduccion y el cese del fumado. Se compro de Cambrex y contiene 15% de nicotina. En la Tabla 4, se presentan las composiciones para dos cargas de referencia basadas en el complejo de polacrilex de nicotina (R1 y R2). Ambas cargas se fabricaron de forma interna de forma similar a como se describe en los Ejemplos 2-6 con la importante excepcion de que un complejo de nicotina, y no una sal de nicotina, se uso.
Tabla 4. Composiciones del producto de referencia basado en un complejo de polacrilex de nicotina (mg por bolsita)
- 10R1 10R2
- Polacrilex de nicotina
- 42,0 (*) 42,0
- Palmitato de ascorbilo
- 4,0 4,0
- Manitol
- 152 122
- Avicel PH 200
- - 30,0
- Bicarbonato sodico
- 15,0 15,0
- Carbonato sodico
- 9,00 9,00
- Acesulfamo K
- 0,30 0,30
- Glicerol
- 2,50 2,50
- Aroma de limon
- 12,0 12,0
- Mentol
- 0,50 0,50
- Kollidon PVP25
- 15,0 15,0
(*) Corresponde a 6,3 mg de base de nicotina por bolsita Metodos experimentales
Una bolsita de nicotina se coloca normalmente bajo el labio superior donde solo una cantidad limitada de saliva esta disponible para liberar la nicotina. Por lo tanto cuando se intenta imitar la velocidad de liberacion de nicotina in vitro es una ventaja usar condiciones experimentales donde solo una cantidad limitada de lfquido acuoso esta presente. Por otro lado, cuando diferentes productos de nicotina se comparan in vitro, el orden de las velocidades de liberacion
5
10
15
20
25
30
35
40
45
obtenidas de la nicotina puede no reflejar el orden de las velocidades de liberacion de nicotina bajo condiciones normales del usuario.
Dos metodos experimentales se han utilizado para determinar el reparto de nicotina; un metodo ex vivo y un metodo in vitro. Para ambos metodos, hubo una cantidad limitada de Kquido acuoso para el reparto disponible de la nicotina de la bolsita.
Ex vivo. Ex vivo es una tecnica experimental donde el experimento se realiza in vivo y la cantidad residual del componente activo en el producto se analiza in vitro. En el actual experimento, la bolsita se mantiene bajo el labio superior durante un cierto tiempo. Despues de eso se saca y la nicotina residual en la bolsita se analiza. Esto se realiza para diferentes tiempos de uso (usando una bolsita nueva cada vez).
Durante el uso, el diferente manejo de la bolsita por el usuario puede dar por resultado diferentes velocidades de liberacion de nicotina. Por lo tanto, el manejo de la bolsita durante el uso debena estandarizarse. Dos aproximaciones diferentes se han aplicado. En la primera aproximacion la bolsita se coloca “en la parte delantera” bajo el labio superior y se mantiene en esa posicion durante el uso. En la segunda aproximacion el producto se coloca bajo el labio superior ligeramente en el lado izquierdo o en el lado derecho. El producto se mueve entonces al lado contrario del labio superior cada cuatro minutos. En la segunda aproximacion esta disponible mas saliva para la bolsita.
Despues de usar la bolsita se coloca inmediatamente en un tubo que contiene 15,0 g de agua purificada y se agita hasta que toda la nicotina residual en la bolsita se disuelve en la fase acuosa (tiempo mmimo 30 min).
In vitro. A una placa de Petri de 140 mm, se anade una cierta cantidad (4,0 g o 20,0 g) de agua purificada. Un papel de filtro de 110 mm (Munktell grado 00R) se coloca en la mitad de la placa. Se asegura de que el papel de filtro esta completamente humedecido por el agua purificada y que todas las burbujas de aire se eliminan. La bolsita se coloca plana en la mitad del papel de filtro durante un cierto tiempo. La bolsita absorbe algo de agua que disuelve la sal de nicotina y la nicotina se libera de la bolsita en la fase acuosa externa. Despues del uso la bolsita se coloca inmediatamente en un tubo que contiene 15,0 g de agua purificada y se agita hasta que la nicotina residual en la bolsita se disuelve en la fase acuosa (tiempo mmimo 30 min).
Metodo analttico. El contenido residual de nicotina en cada bolsita de nicotina individual se determina de la misma forma para las muestras ex vivo e in vitro: la fase acuosa que contiene nicotina en el tubo de ensayo se diluye a una concentracion adecuada. La absorbancia UV de la disolucion se determina a 260 nm. La concentracion de nicotina se calcula usando una curva de calibrado y se calcula la cantidad residual de nicotina en la bolsita. El metodo UV no es espedfico para la nicotina. Por lo tanto, otras sustancias en la bolsita que tambien tienen absorcion a 260 nm pueden introducir un error mmimo en la determinacion de nicotina.
El contenido en nicotina se determina tambien de la misma forma para un numero de bolsitas de nicotina no usadas de la misma carga. A partir de la siguiente ecuacion la fraccion de nicotina liberada en el momento t se calcula:
Xliberado (t) _ (Nno usado Nusado (t))/Nno usado
Xliberado (t) es la fraccion de nicotina liberada por la bolsita usada en el momento t Nno usada es la cantidad promedio de nicotina en bolsitas no usadas de la carga Nusada (t) es la cantidad residual de nicotina en la bolsita usada en el momento t Resultados
En la Tabla 5 posterior se presentan Xliberado (6) y Xliberado (16) (la fraccion de nicotina liberada para una bolsita usada despues de 6 minutos y 16 minutos de tiempo de uso). Por ejemplo, cuando se analiza y se calcula segun los metodos descritos anteriormente, la carga de referencia Zonnic 09E56 ha liberado el 21 por ciento del contenido de nicotina despues de 16 minutos en el ensayo ex vivo donde la bolsita se mueve cada cuatro minutos por el usuario.
Tabla 5. La nicotina liberada despues de 6 y 16 minutos de tiempo de uso para las condiciones experimentales descritas anteriormente (en porcentaje de la cantidad promedio de nicotina en bolsitas no usadas por la carga)
5
10
15
20
25
- Carga
- Comentarios (*) Ex vivo (**) In vitro
- Posicion fija
- Movida cada 4 minutos 4,0 g de agua 20,0 g de agua
- 6 min
- 16 min 6 min 16 min 6 min 16 min 6 min 16 min
- Zonnic 09E56
- Referencia - - 11 21 11 23 16 28
- Zonnic 10H23
- Referencia - - - - 14 24 21 34
- Zonnic 10H24
- Referencia - - - - 14 26 23 31
- 10R1
- Referencia - - - - - - 28 32
- 10R2
- Referencia - - - - - - 17 24
- 1F
- Invencion - - - - - - 80 88
- 1I
- Invencion - - - - - - 70 85
- 2
- Invencion - - - - - - 82 93
- 3
- Invencion - - 15 41 19 32 60 86
- 4
- Invencion 8 21 22 33 33 44 59 78
- 5
- Invencion - - - - - - 55 79
- 6
- Invencion - - - - - - 51 71
- 7
- Invencion - - - - - - 40 74
- 8
- Invencion - - - - - - 48 64
(*) “Referenda” significa muestras de referencia. “Invencion” significa muestra segun la invencion descrita.
(**) Valores promedio para dos usuarios (mismos usuarios en todos los experiments)
(-) no medido
Para todas las condiciones experimentales, la liberacion de nicotina para los productos segun la invencion descrita es mas rapida que para los productos de referencia, tanto el producto de referencia basado en la combinacion nicotina-celulosa como el producto de referencia basado en el complejo de polacrilex de nicotina.
Bajo las condiciones experimentales usadas en el ensayo in vitro con 20,0 g de agua purificada se obtiene la liberacion de nicotina mas rapida. Despues de 16 minutos de tiempo de uso la liberacion de nicotina es casi completa para los productos segun la invencion descrita, y en todos los casos, excepto uno, esta por encima de 70%. Por otro lado para los productos de referencia, la liberacion de nicotina esta mas cerca de 30-35% bajo las mismas condiciones experimentales. Esto muestra que para un reparto casi completo de nicotina desde la bolsita se necesita una menor cantidad de lfquido o un menor tiempo para los productos segun la invencion descrita en comparacion con los productos de referencia.
Para algunos de los productos la liberacion de nicotina se midio tambien a otros tiempos de uso, hasta 64 minutos. Se anticipa que un tiempo de uso normal para una bolsita es aproximadamente 30 a 60 minutos. Es deseable que el reparto de nicotina sea tan completo como sea posible despues de un tiempo de uso normal. En la Figura 1 el reparto de nicotina para tiempos de uso hasta 64 minutos se presentan para las cargas descritas en el Ejemplo 3 (denominado TO-025 en la Figura) y el Ejemplo 4 (denominado TO-042 en la Figura), ademas de la carga Zonnic 09E56. Las condiciones experimentales son un estudio ex vivo con dos participates y los resultados se presentan como valores promedio de los dos participates. Son los mismos dos participates que en la Tabla 5. Los participates se instruyeron para cambiar la posicion de la bolsita cada cuatro minutos del lado izquierdo al lado derecho del labio superior. Se ve que la liberacion de nicotina para las muestras segun la invencion descrita es, en general, mayor que para las muestras Zonnic. En particular, para los tiempos de uso 32 minutos y 64 minutos el reparto de nicotina es mas completo para las formulaciones segun la invencion descrita que para Zonnic.
5
10
15
20
25
En la Figura 2 el reparto de nicotina para tiempos de uso hasta 64 minutes se presentan para la carga descrita en el Ejemplo 3 (denominado TO-025 en la Figura) y la carga Zonnic 09E56. Las condiciones experimentales son un estudio in vitro tanto con 4,0 g de agua como con 20,0 g de agua. El mismo patron que en el estudio ex vivo emerge. La liberacion de nicotina es mas rapida y mas completa para el producto segun la invencion descrita que para el producto Zonnic.
Ejemplo 11
Los productos segun la invencion descrita se han almacenado a 25°C/60% de HR durante hasta 3 meses. Los productos de degradacion de la nicotina se determinaron por cromatograffa lfquida de fase inversa. El contenido de productos de degradacion en una bolsita se determino en una columna Gemini C18 usando una fase movil que consiste en tampon fosfato a pH 10,0 y acetonitrilo.
El emparejado del tiempo de retencion de los productos de degradacion en las muestras y tiempos de retencion para:
• Disolucion blanco (solo fase movil)
• Muestras con los mismos excipientes, pero sin ningun dihidrato de bitartrato de nicotina
• Muestras de dihidrato de bitartrato de nicotina
sirve como un ensayo de identidad para los productos de degradacion.
Las siguientes muestras se investigaron:
Tabla 6. Composiciones de las muestras investigadas (mg/bolsita)
- Componentes 11A 11B
- P(*)
- Dihidrato de bitartrato de nicotina 9,22 9,22
- P
- Maltitol 80,9 78,9
- P
- Avicel PH 200 95,0 95,0
- P
- Bicarbonato sodico 16,5 -
- P
- Carbonato sodico 9,5 -
- P
- Ajustador de pH encapsulado (***) - 28,0
- P
- Mentol Durarome 10,0 10,0
- P
- Acesulfamo K 0,85 0,85
- GL(**)
- Gaulteria (Borgwaldt) 7,0 7,0
- GL
- Mentol cftrico fresco (Borgwaldt) 1,0 1,0
- GL
- Kollidon 25 20,0 20,0
(*) Componentes del polvo
(**) Componentes del lfquido de granulacion
(***) 16,5 mg de bicarbonato sodico, 9,5 mg de carbonato sodico o 2,0 mg de Eudragit L 100 Las dos cargas se fabricaron de la siguiente forma:
El agente de ajuste de pH encapsulado se fabrico segun el metodo descrito en el Ejemplo 7.
Los componentes lfquidos (GL) se mezclaron (junto con etanol que corresponde a 30 mg/bolsita) a una disolucion homogenea. Los componentes en polvo (P) se mezclaron en un mezclador planetario y se cribaron. El lfquido de granulacion se anadio lentamente a la mezcla en polvo bajo agitacion. El granulado se cribo y se seco en una bandeja bajo condiciones ambiente.
El polvo se llena en bolsitas (peso de llenado diana 250 mg de polvo por bolsita) usando una maquina de llenado de bolsitas interna. La bolsita esta hecha de papel de fibra larga. Las bolsitas llenas se almacenaron en recipientes de plastico permeables a la humedad.
Los siguientes resultados se obtuvieron:
5 Tabla 7. Productos de degradacion observados despues de almacenaje a 25°C/60% de HR
- Condiciones de almacenaje (meses/temperatura (°C)/humedad relativa)
- Suma de productos de degradacion (%)
- Carga 11A
- Carga 11B
- 1/25/60
- p.d.n.o. p.d.n.o.
- 2/25/60
- p.d.n.o. p.d.n.o.
(*) Productos de degradacion no observados
No se observaron productos de degradacion de la nicotina en ninguna de las muestras almacenadas a 25°C/60% de HR despues de uno o tres meses de almacenaje. Todos los picos observados en los cromatogramas podnan referirse a dihidrato de bitartrato de nicotina, excipientes o fase movil.
10 Esto muestra que la sal de nicotina, dihidrato de bitartrato de nicotina, es estable tambien en el producto segun la invencion descrita.
Claims (21)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un producto para reparto oral de nicotina que contiene un nucleo que comprende un polvo dea) al menos una sal de nicotina libreb) al menos un agente de ajuste de pHc) al menos una cargay una bolsita insoluble en agua, en donde dicha bolsita es permeable para la saliva y partes disueltas en ella del polvo, en donde dicho producto al contacto con agua purificada da un pH de al menos 6.
- 2. El producto segun la reivindicacion 1, en donde dicha sal de nicotina es soluble en agua.
- 3. El producto segun las reivindicaciones 1-2, en donde dicha sal de nicotina se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, dihidrato de bitartrato de nicotina, sulfato de nicotina, monohidrato de cloruro de zinc y nicotina y salicilato de nicotina, y mezclas de los mismos.
- 4. El producto segun la reivindicacion 3, en donde dicha sal de nicotina es dihidrato de bitartrato de nicotina.
- 5. El producto segun las reivindicaciones 1-4, en donde dicho agente de ajuste de pH se selecciona del grupo que consiste en carbonatos que incluyen monocarbonato, bicarbonato y sesquicarbonato, acetatos, glicinatos, gluconatos, boratos, glicerofosfatos o citratos de metales alcalinos o amonio, sistemas fosfato que incluyen monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato y trihidrogenofosfato, hidroxidos metalicos tales como hidroxido sodico e hidroxido de potasio, y mezclas de los mismos.
- 6. El producto segun la reivindicacion 5, en donde dicho agente de ajuste de pH es bicarbonato sodico o carbonato sodico, y mezclas de los mismos.
- 7. El producto segun las reivindicaciones 5-6, en donde dicho agente de ajuste de pH se encapsula o incrusta.
- 8. El producto segun la reivindicacion 7, en donde dicho agente de ajuste de pH se encapsula o incrusta con un polfmero que separa ffsicamente el agente de ajuste de pH de la sal de nicotina.
- 9. El producto segun las reivindicaciones 1-8, en donde dicha carga se selecciona del grupo que consiste en polisacaridos, polioles, azucares, fibras naturales, celulosa microcristalina, celulosa y derivados de celulosa, y mezclas de los mismos.
- 10. El producto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho producto comprende al menos una carga que es un agente edulcorante o aromatizante.
- 11. El producto segun la reivindicacion 10 en donde dicho edulcorante se selecciona del grupo que consiste en mono-, di-, tri- y polisacaridos, polioles tales como manitol y maltitol, edulcorantes naturales y sinteticos tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, maltosa, fructosa, sacarina, aspartama, acesulfamo, sucralosa, sacarina y ciclamatos, y mezclas de los mismos.
- 12. El producto segun la reivindicacion 10 en donde dicho agente aromatizante se selecciona del grupo que consiste en bergamota, eucaliptus, naranja, mandarina, cftricos, limon, menta piperita, menta, mentol, regaliz, gaulteria, tabaco, cafe, vainilla, lima, manzana, melocoton y mezclas de los mismos.
- 13. El producto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha bolsita se fabrica a partir del material seleccionado del grupo que consiste en materiales de membrana farmaceuticamente aceptables.
- 14. El producto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho producto comprende nicotina en una cantidad de 0,1 a 10 mg por dosis unitaria calculada como base de nicotina.
- 15. El producto segun la reivindicacion 14, en donde dicho producto comprende nicotina en una cantidad de 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 o 9,0 mg por dosis unitaria calculada como base de nicotina.
- 16. El producto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho producto comprende de 50 mg a 1000 mg de dicho polvo.
- 17. El producto segun la reivindicacion 16, en donde dicho producto comprende 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900 o 950 mg de dicho polvo.
- 18. El producto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho polvo esta granulado.
- 19. Un metodo para fabricar un producto que comprende las etapas de16a) proporcionar un polvo de al menos una sal de nicotina libre y al menos un agente de ajuste de pH y al menos una carga, y una bolsita insoluble en aguab) obtener un producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-18.
- 20. El metodo segun la reivindicacion 19 en donde dicho metodo comprende las etapas adicionales de encapsular o 5 incrustar el agente de ajuste de pH.
- 21. El metodo segun las reivindicaciones 19-20 en donde dicho metodo comprende la etapa adicional de granular el polvo.
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