CZ284605B6 - Léčivý přípravek pro léčení závislosti na nikotinu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká použití galantaminu a jeho farmaceuticky akceptovatelných adičních sloučenin pro léčení závislosti na nikotinu. Účinné látky jsou z léčivých přípravků perorálního, transdermálního nebo jiného parenterálního typu uvolňovány kontinuálním a řízeným způsobem.ŕ

Description

Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu. Vynález se zvláště týká léčivých přípravků a formulací pro kontrolované nebo kontinuální uvolňování galantaminu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vznikajících adicí kyselin, které slouží k léčení závislosti na nikotinu.

Dosavadní stav techniky

Závislost na nikotinu splňuje všechna dále uvedená kritéria drogové závislosti, určená WHO, kterými jsou:

návyk na užívání, psychoaktivita, vliv na chování, stereotypní návyky, týkající se konzumace a abstinenční příznaky při přerušení používání nebo vývoj tolerance.

Kouření není tedy „špatným zvykem“ a nemůže být vždy potlačeno pouze vlivem vůle. Farmakologové nalezli v mozku receptory nikotinu, které jsou biologickým vysvětlením, že tak mnoho kuřáků přes silnou motivaci a dobrou psychologickou podporu opakovaně začíná s přerušeným kouřením.

Tento poznatek vedl v roce 1975 k zavedení zcela nové terapie, která spočívala v podávání nikotinu ve žvýkací gumě. U tohoto způsobu, který byl nejdříve s nadšením vítán, se velmi brzy projevila jeho slabá místa. Jako nedostatky byly pociťovány hořká chuť a nízká sociální akceptovatelnost žvýkací gumy. Rovněž dochází všeobecně ke zneužívání tohoto systému užíváním příliš vysokých dávek.

Všechny tyto nedostatky vedly k vývoji transdermálních systémů, obsahujících nikotin, které jsou např. popsány v německém patentovém spisu DE 36 29 304 a v patentu USA č. 4 597 961.

Při transdermální aplikaci nikotinu nezáleží na chuti, tato aplikace je zcela nenápadná a uvolňování látky není spojeno s náhradním orálním požitkem.

Jako vedlejší účinky, které v některých případech vedly k přerušení terapie, byly zaznamenány podráždění pokožky na místě aplikace přípravku, zarudnutí pokožky, mírné otoky a svědění.

Nevýhodou této terapie používající nikotin je dále, že při ní není brán ohled na mimořádně vysokou jedovatost nikotinu.

Proto se projevuje potřeba léčebných přípravků, které bezpečně potlačují symptomy závislosti na nikotinu, jejichž účinné látky však nevykazují toxicitu, která by byla srovnatelná s toxicitou nikotinu.

Doposud byly pro léčení závislosti na nikotinu použity látky z následující skupiny:

- přírodní látka neobsahující dusík, např. γ-pyrony, kyselina citrónová, kyselina octová, kafr, glukóza, vitaminy, terpeny, aj.,

- alkaloidy, např. lobelin a apocyanacenové alkaloidy,

- 1 CZ 284605 B6

- tricyklická antidepresiva, jako např. fluoxetin,

- klonidin,

- pyrollopyrimidin.

Již z různorodosti léčebných principů je zřejmé, že nebyl nalezen účinný preparát pro léčení závislosti na nikotinu, který byl méně toxický než nikotin.

Podstata vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu je proto poskytnutí takového léčiva, které by bylo uvolňováno pokud možno kontrolovanou rychlostí, aplikováno perorálním, transdermálním nebo parenterálním způsobem a které by způsobovalo pokles pocitu potřeby nikotinu u pacienta. Termín „parenterální“ zahrnuje všechny druhy aplikace mimo aplikaci perorální, tj. mimo jiné aplikaci rektální, intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální a nazální.

Tento úkol byl podle tohoto vynálezu vyřešen překvapivým způsobem pomocí přípravku k léčení závislosti na nikotinu, vyznačujícího se tím, že obsahuje účinné množství účinné látky kterou je galantamin, (4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-3-methoxy-ll-methyl-6H-benzofuro [3a,3,2-ef] [2] benzazapin-6-ol) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, vznikající adicí kyselin.

Toto řešení je tím překvapivější, že ačkoliv byl galantamin zevrubně prozkoumán a jeho farmakologické účinky byly intenzivně studovány, použití formulace obsahující galantamin podle tohoto vynálezu pro léčení závislosti na nikotinu nebylo dosud popsáno.

Podle svých farmakologických účinků patří galantamin do skupiny reverzibilně působících retardantů cholinesterázy, má podobné účinky jako fysostigmin, vykazuje však specifické vlastnosti. Galantamin se vyznačuje trojnásobnou až šestinásobnou terapeutickou šíří, protože není tak toxický jako neostigmin.

Tato jeho výhoda vyvažuje skutečnost, že vztaženo na jednotku hmotnosti, vykazuje jako retardant cholinesterázy poněkud menší účinnost.

Galantamin je v lékařství používán pro různé účely, například v anesteziologii pro odstranění relaxace svalů po aplikaci nedopolarizujícího svalového relaxancia. Dlouhá doba jeho působení, která je příčinou, že ve svých vlastnostech spojuje vlastnosti fysostigminu a neostigminu, způsobuje, že je výhodnou pomocnou látkou, používanou v anesteziologii, protože mnozí pacienti trpí po všeobecné narkóze centrálním anticholinergním syndromem. Dále je dobrým protijedem pro neuroleptickou analgézii.

Na rozdíl od neostigminu překonává galantamin hematoencefalickou bariéru a působí proti cerebrálním účinkům cholinergních jedů. Galantamin odstraňuje zastřené vědomí, způsobené skopolaminem.

V neurologii se galantamin používá při ochrnutí lícního nervu, při mono- a polyneuropatiích, při odstranění zbytků ochrnutí po obrně nebo poraněních mozku a míchy, jakož i po těžkých myasteniích. V očním lékařství slouží galantamin k symptomické léčbě glaukomu s úzkým úhlem. Pokusně je galantamin používán při léčbě Alzheimerovy nemoci.

Dále by navrženo použití galantaminu v rámci klinických studií odvykání závislosti na alkoholu (K. Opitz, DE-PS 40 10 079).

Galantamin se získává např. izolací z kavkazské sněženky Galanthus woronovi Vel., Ameryllidaceae, nebo synteticky.

V dosavadním stavu techniky jsou známy lékové formy, umožňující kontrolované uvolňování účinných látek. Aplikace farmaceuticky účinných látek pomocí takových formulací může být prováděna perorálně, transdermálně nebo jinými parenterálními způsoby. V lékových formách tohoto druhu se může galantamin vyskytovat jako takový, nebo ve formě farmaceuticky akceptovatelných solí, vznikajících adicí kyselin, např. jako hydrohalogenid, zvláště jako hydrochlorid, hydrobromid, nebo jako sůl jiné farmaceuticky akceptovatelné kyseliny. Tyto prostředky obsahují zpravidla pomocné látky, jako jsou nosiče, modifikátory transportních vlastností, rozpouštědla a oleje, jejichž druh a množství závisí na způsobu aplikace. Obecně se obsah účinné látky pohybuje mezi 0,1 až 50 hmotn. %, s výhodou mezi 2 až 15 hmotn. %.

Dále jsou krátce popsány některé formulace podle tohoto vynálezu, vhodné pro perorální aplikaci.

V některých z těchto formulací je např. farmaceuticky účinná látka enkapsulována v semipermeabilní membráně, která může být například zhotovena z acetátu celulózy. Pomocí vrtáčku nebo laserového paprskem je v materiálu kapsle zhotoven maličký otvor. V těle pacienta se přes materiál kapsle do jejího vnitřku naabsorbuje voda. Farmaceutická látka je působením osmotického tlaku tímto otvorem pomalu vypuzována konstantní a řízenou rychlostí. Takové systémy jsou popsány například patentech USA č. 3 760 805 a č. 3 987 790. V těchto systémech mohou být účinné látky přítomny buď v pevné formě nebo absorbovány na iontoměničích.

Jiný systém, vhodný pro perorální aplikaci, je popsán Stewthem a Leesonem v patentu USA č. 4 137 300. Tento patent popisuje formulaci, která obsahuje voskovou matrici.

Účinné látky podle tohoto vynálezu jsou pomocí odpovídajících formulací aplikovány vhodnou a účinnou formu. Pevné látky mohou být aplikovány ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být vodné nebo s organickými rozpouštědly. Vhodnými rozpouštědly a suspendujícími činidly pro galantamin jsou např. voda, silikonové oleje nebo minerální oleje.

Pro zjednodušení aplikace pomocí dříve popsané formulace se mohou použít modifikátory transportních vlastností. Vhodnými modifikátory transportních vlastností pro perorální aplikace jsou například polyethylenglykol, hydroxypropylcelulóza a cukr.

Ve formulaci pro transdermální aplikace sloučenin podle tohoto vynálezu může být farmaceuticky účinná látka obsažena v matrici, ze které se pomalu uvolňuje žádanou, konstantní a řízenou rychlostí. Takovýto systém je popsán v německém patentu 33 15 272 (patent USA č. 4 769 028). Tento systém se skládá z neprostupné krycí vrstvy, ze speciálně konstruovaného přesyceného rezervoáru účinné látky, který je tvořen polymemí matricí a sousedí s touto krycí vrstvou, z adhezivní vrstvy, vrstvy, kryjící adhezivní vrstvu, která se před použitím odstraní.

-3 CZ 284605 B6

Možné jsou rovněž systémy, jejichž rezervoárové vrstvy vykazují tak vysoký stupeň lepivosti, že zároveň mohou působit jako adhezivní vrstvy.

Takový systém je popsán v německém patentu DE 38 43 239 (patent USA č. 5 089 267).

Pokud je účinná látka absorbována kůží, přechází tímto způsobem do těla pacienta kontrolované a předem určené množství účinné látky.

Jiné účinné transdermální přípravky jsou popsány v patentech USA č. 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 a 4 031 894. Tyto přípravky sestávají v podstatě z krycí vrstvy, která tvoří jeden z jejich povrchů, z adhezivní vrstvy, propouštějící účinnou látku, která tvoří druhý povrch a dále z rezervoáru, ve kterém je mezi oběma povrchovými vrstvami obsažena účinná látka. Jinou možností je, že účinná látky může být obsažena ve větším množství mikrokapslí, které se s výhodou nacházejí v propustné adhezivní vrstvě. V obou případech je účinná látka z rezervoáru nebo mikrokapslí kontinuálně uvolňována přes membránu do adhezivní vrstvy, která je pro ni propustná a která je v kontaktu s pokožkou nebo sliznicí pacienta. V případě mikrokapslí může materiál kapsle působit zároveň jako membrána.

Lékovými formami, které přicházejí v úvahu pro jiné druhy parenterální aplikace galantaminu a jeho solí, jsou ty lékové formy, které umožňují depotní účinky účinné látky. Zde dochází k uplatnění formulace, která je injikovatelným nevodným roztokem. Rozpouštědla přicházejí v úvahu jsou odborníkům v této oblasti známa. Jako příklad mohou sloužit rostlinné oleje, které jsou popsány v jednotlivých lékopisech a kterými jsou m.j. podzemnicový oleje, olivový olej, ricinový olej, slunečnicový olej, sójový olej a sezamový olej. Ricinový olej vykazuje zvláště dobré rozpouštěcí vlastnosti pro příslušná léčiva, dále je možno rovněž použít olejů živočišného původu.

Uvedené oleje jsou fyziologicky nezávadné a jsou lidským organismem dobře snášeny. Předpokladem pro to je, aby byly velmi pečlivě vyčištěny a aby vykazovaly nízká čísla kyselosti a peroxidová čísla. Protože vzhledem k nemísitelnosti s krví není možná intravenózní aplikace, která by vedla k plicní embolii, je možné použití pouze pro intramuskulámí a subkutánní injekce. Roztoky a suspenze v olejích setrvávají dlouhou dobu na místě aplikace (často až jeden měsíc) a účinné látky se z nich takto uvolňují se zpožděním.

Dávky galantaminu a jeho farmaceuticky akceptovatelných solí musí být tak vysoké, a aplikace musí být prováděna po tak dlouhou dobu, že je dosaženo déletrvajícího účinku. Tento postup vyžaduje individuální určení dávek léčiva.

Příklad provedení vynálezu

Vliv galantaminu na kouření zdravé osoby

Zkoušení transdermálního systému, kterým bylo prováděno dávkování asi 10 mg galantaminové báze vjednom dnu, se mimo jiných dobrovolníků účastnili i dva kuřáci, protože „kouření“ nebylo faktorem, který by vylučoval jejich účast na experimentu. Překvapivě se u obou těchto kuřáků projevil nápadný pokles potřeby kouřit cigarety. Doba aplikace transdermálního přípravku byla 24 hodin. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

-4CZ 284605 B6

Tabulka 1

	spotřeba cigaret bez galantaminu	spotřeba cigaret při transdermální aplikaci galantaminu v množství 10 mg/den
dobrovolník (muž)	10-20/den	žádná
dobrovolnice (žena)	průměrně 60/den	7/den

Jak je zřejmé z této tabulky, způsobila již jednorázová aplikace 10 mg galantaminu značný pokles spotřeby cigaret.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu.
2. 2. Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu, kde účinná látka je obsažena v perorálně aplikovatelné formě.
3. 3. Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu, kde účinná látka je obsažena v parenterálně aplikovatelné formě.
4. 4. Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli podle nároku 3 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu, kde účinná látka je obsažena v transdermálně aplikovatelné formě.
5. 5. Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu, kde obsah účinné látky ve farmaceutickém prostředku, přepočtený na volný galantamin, je 0,1 až 50 hmotn. %, s výhodou 2 až 15 hmotn. %.
6. 6. Použití galantaminu nebo některé jeho farmaceuticky akceptovatelné soli podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení závislosti na nikotinu, kde účinná látka je kombinována s vhodnými pomocnými látkami.