HU221159B1 - Process for preparation pharmaceutical compositions containing galanthamine for treating nicotine dependence - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát galantamint vagy gyógyászatilag elfogadhatósavaddíciós sóit tartalmazó, a nikotinfüggőség kezelésére alkalmasgyógyászati készítmények előállítási eljárása képezi. A hatóanyagokgyógyászati készítményekből például orálisan, transzdermálisan vagyegyéb parenterális útvonalon folyamatosan és szabályozott módonszabadulnak fel. ŕ

Description

A találmány tárgyát eljárás képezi a nikotinfiiggőség kezelésére szolgáló, galantamint tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk különösen olyan gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik, amelyekkel a nikotinfüggőség szabályozott módon, például a hatóanyag folyamatos leadása útján galantaminnal vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójával kezelhető.

A nikotinfiiggőség a WHO által meghatározott drogfüggőség kritériumait teljesíti, mégpedig

- kényszerszerű fogyasztás,

- pszichoaktív hatások,

- befolyás a magatartásra,

- sztereotip fogyasztási szokások,

- elvonási tünetek megvonás esetén vagy toleranciakifejlődések.

A dohányzás tehát nem „rossz szokás” és nem küzdhető le minden esetben csak akaraterővel. A farmakológusok az agyban nikotinreceptorokat találtak, amelyek biológiai szempontból azért felelősek, hogy számos dohányzó az erős motiváció és megfelelő pszichológiai háttér esetén ismét visszaesik.

Ennek a felismerésnek az alapján 1975-ben egy teljesen új terápiát dolgoztak ki, mégpedig a nikotinnak rágógumi által történő bevitelét. Ezt a módszert először örömmel üdvözölték, a rendszernek azonban gyenge pontjai voltak. így például a keserű íz és a rágóguminak a nem elfogadottsága. Ennél a rendszernél éppen a helytelen fogyasztás következtében túladagolás lépett fel.

Ezeknek a hátrányoknak az alapján fejlesztettek ki olyan transzdermális rendszereket, amelyek nikotint tartalmaztak, ilyeneket ismertet például a DE-PS 36 29 304 és az US-PS 4 597 961.

Nikotin transzdermális adagolása során az íz nem játszik szerepet, az alkalmazás nem látható, a hatóanyag leadása orális pótcselekvés nélkül történik, és a plazmahegyek elkerülhetők.

Mellékhatásként felléphet bőrirritáció az alkalmazási helyeken, vörösödés, enyhe duzzadás és viszketés, ezek megjelenése esetén a terápiát bizonyos esetekben meg kell szüntetni.

Ennek a nikotinterápiának az alkalmazása során hátrányt jelent, hogy a kezelés során nem vették figyelembe a nikotin rendkívüli mérgező hatását.

Szükség van ezért olyan gyógyszerekre, amelyek a nikotinfüggőség tünetét biztonságosan visszaszorítják anélkül, hogy a hatóanyag a gyógyászatilag alkalmazott mennyiségben a nikotin toxicitásával összemérhető toxicitást mutatna.

A nikotinfüggőség kezelésére eddig a következő hatóanyagcsoportokat alkalmazták:

- nitrogént nem tartalmazó természetes anyagok, például γ-piron, citromsav, ecetsav, kámfor, glükóz, vitaminok, terpének stb.,

- alkaloidok, például lobelin, koffein és apocianacén-alkaloidok,

- triciklusos antidepresszánsok, így például fluoxetin,

- klonidin,

- pirrolo-pirimidin.

A terápiás elvek különbözősége alapján még nem találtak a nikotinfiiggőség kezelésére alkalmas hatásos gyógyszert, amely a nikotinnál kevésbé toxikus.

Találmányunk feladatául tűztük ki ezért olyan orális, transzdermális vagy más parenterális készítmény előállítási eljárásának kidolgozását, amely készítmény az említett hatóanyagokat lehetőség szerint szabályozottan adja le, és biztosítja a nikotin utáni vágy csökkenését. A parenterális kifejezés minden orálistól eltérő alkalmazási formát magában foglal, így a rektális, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális és nazális alkalmazást.

A kitűzött feladatot a találmány szerint meglepő módon olyan, a nikotinfüggőség kezelésére alkalmas készítmény előállításával oldottuk meg, amely galantaminnak (4a,5,9,10,1 l,12-hexahidro-3-metoxi-l 1-metil6H-benzofuro[3a, 3, 2-ef][2]benzazepin-6-ol) vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának a hatásos mennyiségét tartalmazza.

A megoldás azért is meglepő, mivel a galantamint részletesen vizsgálták és farmakológiai hatásait intenzíven kutatták, de a galantamintartalmú készítményeknek a találmány szerinti, nikotinfüggőség kezelésére történő alkalmazását azonban még nem írták le.

Farmakológiai tulajdonságai alapján a galantamin a reverzibilis hatású kolinészteráz-gátló anyagokhoz tartozik, hatásában a fizosztigminhez és a neosztigminhez áll közel, ezenfelül azonban különösen specifikus tulajdonságokkal rendelkezik. A galantamin gyógyászati hatásspektruma 3-6-szor szélesebb, mivel nem annyira toxikus, mint a fizosztigmin vagy a neosztigmin.

Ez az előny kiegyenlíti a vegyületnek a tömegegységre jutó, valamivel kisebb kolinészteráz-gátló hatását.

A galantamint a gyógyászatban különböző indikációknál alkalmazzák, így például az altatási gyakorlatban a nem deporalizáló izomrelaxánsok hatását követően az izomrelaxáció megszüntetésére. Hosszú hatástartama révén a galantamin, amely a fizosztigmin és a neosztigmin tulajdonságait egyesíti, értékes segédanyag az aneszteziológiában, mivel számos betegnél a szokásos altatás során egy központi antikolinergiás tünet jelentkezik. A vegyület emellett jól használható antidotum neuroleptanalgézia során.

A neosztigminnel ellentétben a galantamin képes a vér-agy-gátat átlépni, és antagonizálja a kolinergiás mérgek cerebrális hatásait. A galantamin a szkopolamin által létrehozott alvásterápia során az ébredést okozza.

A neurológia területén a galantamint az arcidegbénulás és egyéb mono- és poli-neuropátiák esetén, a polimielitisz vagy agy- és gerincvelő-sérüléseket követő bénulásos állapotok, valamint a Myasthenia gravis ese2

HU 221 159 Β1 tén lehet alkalmazni. A szemészetben a galantamin az egyszögű glaukoma szimptomatikus kezelésére alkalmazható.

Kísérleti szinten alkalmazzák a galantamint az Alzheimer-betegségnél, amit az US-A 4 663 318 számú közzétételi iratban írtak le.

Az EP-A 0 515 301 galantaminnak depresszió, félelem, neurózis, skizofrénia, pszichotikus állapotok, hiperaktivitás és izomgörcsök kezelésére történő alkalmazását ismerteti.

Az EP-A 0 515 302 galantaminnak fáradékonyság, ezzel összefüggő utóhatások és HIV-fertőzéssel kapcsolatos fáradékonysági tünetek kezelésére történő alkalmazását ismerteti.

Az EP-A 0 449 247 galantaminnak vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának alkoholizmus kezelésére történő alkalmazását ismerteti.

A Nauch Tr. Omsk. Med. 140, 89-92 (1980) című tudományos közlemény az alkoholabsztinencia EEG módszerrel történő vizsgálatával foglalkozik. A vizsgálatok szerint a galantamin alkoholbetegeknél az agy elektromos aktivitásának kismértékű megváltozását okozza.

A Doki. Akad. Nauk, 41, 9. szám, 101-103 (1988) galantamin farmakokinetikai viselkedésével foglalkozik.

A Doki. Akad. Nauk, SSSR., 167. kötet, 5. szám, 1197-1200 (1966) a kolinészteráz reaktivátoroknak egereknél és patkányoknál előforduló mérgezésekre kifejtett hatását írja le. Hatóanyagként galantamint is alkalmaznak.

Emellett javasoltak galantamint klinikai tanulmányok során az alkoholról való leszoktatásnál történő alkalmazásra is (Opitz K., DE-PS 40 10 079).

A galantamint túlnyomórészt a kaukázusi hóvirág, a Galanthus woronowi Vei., Amaryllidaceae-ből izolálják (DE-PS 11 93 061), vagy pedig szintézissel állítható elő, egy ilyen szintézis azonban a vegyület bonyolult tetraciklusos, három optikailag aktív szénatomot tartalmazó szerkezete miatt nem gazdaságos.

Hatóanyagok szabályozott leadására szolgáló gyógyászati készítmények ismertek. A gyógyászati hatóanyagoknak ilyen készítményekben történő adagolása történhet orálisan, transzdermálisan vagy egyéb parenterális módon. Az ilyen gyógyászati készítmények a galantamint magát vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazhatják, ilyenek a hidrogénhalogenidek, különösen a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid vagy más, gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sók. A készítmények általában tartalmaznak segédanyagokat, így hordozóanyagokat, folyást javító szereket, oldószereket és olajakat, ezeknek fajtája és mennyisége az adott adagolási formától függ. A készítményekben a hatóanyag-tartalom szabad galantaminra számítva 0,1-50 tömeg%, előnyösen 2-15 tömeg%.

A találmányunk szerint alkalmazható orálisan adagolásra kerülő készítményeket a következőkben röviden ismertetjük.

Az ilyen készítményekben a hatóanyagot például szemipermeábilis membránba kapszulázzuk be, ilyen például a cellulóz-acetát. Fúróval vagy lézerrel a kapszulaanyagba egy apró lyukat fúrunk. A kezelt beteg testében a kapszulaanyagon keresztül víz abszorbeálódik. A hatóanyagot az ozmotikus nyomás a szükséges állandó szabályozott módon hajtja ki a kis nyíláson keresztül. Ilyen rendszereket ismertet például az US-PS 3 760 805 és 3 987 790. Ezekben a rendszerekben a hatóanyag szilárd formában, vagy pedig ioncserélő gyantán abszorbeált formában van jelen.

Orális adagolásra alkalmas más rendszert ismertet Sheth és Leeson az US-PS 4 137 300 helyen. A szabadalom viaszmátrixot tartalmazó készítményt ismertet.

A találmány szerinti hatóanyagokat megfelelő készítmények formájában alkalmazzuk. A szilárd hatóanyagokat adagolhatjuk oldatban vagy szuszpenzióban. Az oldó-, illetve szuszpenziós közeg lehet vizes vagy szerves. Megfelelő oldó- és szuszpenziós közegek galantamin esetén például víz, szilikonfolyadék vagy ásványolaj.

A vegyületnek a készítményben történő adagolásának elősegítése céljából a rendszerhez folyást javító anyagot adhatunk. Orális készítmények esetén ilyen folyást javító anyagok például a polietilénglikol, a hidroxi-propil-metil-cellulóz és a cukor.

A vegyületeknek transzdermális adagolására szolgáló készítményekben a hatóanyagot mátrix tartalmazhatja, amelyből a kívánt állandó szabályozott módon történik a hatóanyag leadása. A mátrix áteresztőképessége a vegyület szabaddá válásakor diffúzió alapján történik. Ilyen rendszert ismertet a DE-PS 33 15 272 (US-PS 4 769 028). Ez a rendszer egy átnemeresztő borítórétegből, egy ezzel összekötött, különleges módon felépített, polimer mátrixban lévő túltelített hatóanyag-tárolórétegből és a tárolóréteggel összekötött, a hatóanyag szempontjából áteresztő tapadórétegből és egy, a tapadóréteget lefedő, felhasználás során ismét eloldható védőrétegből áll. Olyan rendszerek is lehetségesek, amelyekben a tárolóréteg olyan nagy tapadóképességgel rendelkezik, hogy egyidejűleg a tapadóréteg szerepét is betölti.

Ilyen rendszert ismertet a DE-PS 38 43 239 (US-PS 5 089 267).

Ha a hatóanyag a bőrön át abszorbeálódik, a beteg a hatóanyagot szabályozottan és előre meghatározott mennyiségben kapja.

Egyéb megfelelő transzdermális készítményeket ismertet az US-PS 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 és 4 031 894. A készítmények lényegében egy felületet képező hátsó rétegből, egy másik felületet képező, a hatóanyag számára áteresztő tapadórétegből, és végül egy tárolórétegből állnak, amely a hatóanyagot a két felületet képező réteg között tartalmazza. A hatóanyag elhelyezkedhet számos mikrokapszulában, amelyek az áteresztő tapadórétegben vannak eloszlatva. A hatóanyag leadása folyamatosan történik minden esetben a tárolórétegből, illetve a mikrokapszulából egy membránon keresztül a hatóanyag számára áteresztő tapadórétegbe, amely a kezelt személy bőrével vagy nyálkahártyájával van kapcsolatban. Mikrokap3

HU 221 159 Β1 szulák esetén a kapszulaanyag szerepelhet membránként.

Galantaminnak és sóinak egyéb parenterális módon történő adagolására szolgáló készítmények lehetnek például olyanok, amelyek a hatóanyag depót hatását teszik lehetővé. Ebben az esetben a készítmény nemvizes alapú injekciós oldat. A lehetséges oldószerek szakember számára ismertek. Példaként megemlítjük a különböző gyógyászati könyvekben ismertetett növényi olajokat, így a földimogyoró-olajat, az olívaolajat, a mandulaolajat, a napraforgóolajat, a szójababolajat és a szezámolajat. Gyógyászati hatóanyagok esetén különösen kedvező oldhatóságot biztosít a ricinusolaj, emellett állati eredetű olajok is alkalmazhatók.

Az olajok fiziológiai szempontból indifferensek, és jól elviselhetők. Feltételt képez, hogy különösen tiszták legyenek, és alacsony sav-, illetve peroxidszámmal rendelkezzenek. Mivel intravénás alkalmazás esetén a vérszérummal történő összekeveredés nem lehetséges, és így tüdőembólia léphet fel, az ilyen készítmények adagolása csak intramuszkuláris vagy szubkután injekciós készítményekben lehetséges. Az olajos oldatok és szuszpenziók hosszú ideig maradnak az alkalmazás helyén (gyakran 1 hónapig is), és a hatóanyagot késleltetetten adják le.

A galantamint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit olyan mennyiségben és olyan hosszú ideig adagoljuk, hogy utóhatást érjünk el, és az adagolást az egyes betegtől függően külön kell beállítani.

Találmányunkat a következő példával mutatjuk be.

Példa

Galantamin hatása egészséges személyek dohányzására

A vizsgálatban olyan transzdermális gyógyászati rendszereket alkalmaztunk, amelyek in vivő mintegy 10 mg galantamin bázist adtak le naponta. A vizsgálatban az egyéb vizsgált személyek mellett két dohányzót is alkalmaztunk, mivel a „dohányzás” nem volt kizáró feltétele a vizsgálatnak. Meglepő módon a dohányosoknál a cigaretta utáni vágy feltűnően csökkent. A vizsgálat időtartama 24 óra volt. A kapott adatokat a következő táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

	Cigarettafogyasztás galantamin nélkül	Cigarettafogyasztás 10 mg/kg nap mennyiségű galantaminnak transzdermális adagolása után
Férfi vizsgálati személy	15-20 cigaretta/nap	semmi cigaretta
Nő vizsgálati személy	átlagosan 60 cigaretta/nap	7 cigaretta/nap

A táblázat adataiból látható, hogy 10 mg galantamin/nap mennyiségű adagolással a cigarettafogyasztás lényegesen csökkent.

Claims (5)

1. Eljárás hatóanyagként 4a,5,9,10,ll,12-hexahidro-3-metoxi-ll-metil-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol-t (galantamint) vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a szokásos adalékanyagokkal a nikotinfüggőség kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot orális adagolásra alkalmas készítménnyé formáljuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot parenterálisan adagolásra alkalmas készítménnyé formáljuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot transzdermális adagolásra alkalmas készítménnyé formáljuk.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyászati készítmény össztömegére vonatkoztatva a szabad 4 a, 5,9,10,1 l,12-hexahidro-3-metoxi-l 1-metil6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]-benzazepin-6-ol-ra számítva 0,1-50 tömeg%, előnyösen 2-15 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.