SI9400028A - Pharmaceutical compositions for treatement of nicotine dependency - Google Patents

Description

Farmacevtski pripravek za zdravljenje nikotinske odvisnosti

Opis

Predloženi izum se nanaša na farmacevtske pripravke za zdravljenje nikotinske odvisnosti.

Še posebno se predloženi izum nanaša na farmacevtske pripravke in priprave s katerimi se na nadzorovan, npr. kontinuiren način oddaja galantamin ali ena njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli za zdravljenje nikotinske odvisnosti.

Odvisnost od nikotina izpoljnjuje vse po WHO definirane kriterije odvisnosti od drog:

neobvladljivo porabo psihoaktivne učinke vpliv na obnašanje stereotipne konzumirne navade pojave abstinence pri odvzemu ali razvijanja tolerance

Kajenje torej ni slaba navada in ga ne moremo v vseh primerih premagati le z močjo volje. Farmakologi so v možganih našli nikotinske receptorje, ki so biološka razlaga za to, da je tako veliko kadilcev, kljub močni motivaciji in dobri psihološki podpori, vedno znova povratnikov.

23568-01/94-D4-Re.

To spoznanje je 1975 vodilo do popolnoma nove terapevtske zasnove, dovajanja nikotina preko žvečilnega gumija. Najprej navdušeno pozdravljen, pa je sistem že kmalu pokazal slabosti. Tako so kritizirali grenak okus in majhno socialno sprejemljivost žvečilnega gumija. Prav tako je pri teh sistemih prišlo vsekakor do zlorab s prekomernim doziranjem.

Vse te pomanjkljivosti so vodile do razvoja transdermalnih sistemov, ki vsebujejo nikotin, kot so opisani npr. v nemškem patentnem spisu DE 36 29 304 in US- patentu 4,597,961.

Pri transdermalnem dajanju nikotina ne igra okus nikakršne vloge, uporaba je nevidna, oddajanje aktivne snovi poteka brez oralne nadomestne zadovoljitve in preprečene so plazemske konice.

Kot stranski učinek so opazili nadražitve kože na aplikacijskih mestih, pordečitve, lažje otekline in srbenje, ki so v nekaterih primerih vodili do opustitve terapije.

Poleg tega je pri tej nikotinski terapiji pomanjkljivo predvsem to, da pri tem načinu zdravljenja ni upoštevana ekstremna strupenost nikotina.

Zatorej obstaja potreba po zdravilih, ki zagotovo preprečijo simptome nikotinske odvisnosti, toda ne da bi imele terapevtske doze aktivne snovi toksičnost, ki je primerljiva s toksičnostjo nikotina.

Do sedaj so za zdravljene nikotinske odvisnosti uporabljali snovi iz naslednjih skupin, kot so:

naravne snovi brez dušika, npr. Y-pironi, citronska kislina, ocetna kislina, kafra, glukoza, vitamini, terpeni, in drugi;

alkaloidi, npr. lobelin, kofein in alkaloidi-Apocinaceae;

triciklični antidepresiviki, kot npr. fluoksetin;

klonidin pirolopirimidin

Že iz različnosti terapevtskih principov je razvidno, da še niso našli učinkovitega zdravila za zdravljenje nikotinske odvisnosti, ki ne bi bil tako toksičen kot nikotin.

23568-01/94-D4-Re.

Naloga izuma je zatorej zagotovitev zdravilne snovi v oralnem, transdermalnem ali siceršnjem parenteralnem pripravku, ki to zdravilno snov po možnosti nadzorovano sprošča in omogoča, da se potreba po nikotinu zmanjša. Izraz parenteralno naj torej obsega vse oblike uporabe razen oralnih, kot je rektalna, intravenozna, intramuskularna, intraperitonealna in nazalna uporaba.

To nalogo smo v smislu izuma na presenetljiv način rešili s pripravkom za zdravljenje nikotinske odvisnosti, označenim s tem, da vsebuje učinkovito količino aktivne snovi galantamina, (4a, 5, 9, 11, 12-heksahidro-3-metoksi-ll-metil-6H-benzofuro [3a, 3, 2-efj [2] benzazapin-6-ol), ali eno njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.

Ta rešitev je toliko bolj osupljiva, ker so galantamin sicer izčrpno že preiskali in so bili njegovi farmakološki učinki intenzivno raziskovani, toda uporaba v smislu izuma galantamin-vsebujočega pripravka za zdravljene nikotinske odvisnosti do sedaj še ni bila opisana.

Zaradi svojih farmakoloških lastnosti sodi galantamin k skupini reverzibilno delujočih zaviralnih snovi holinesteraze, po svojih učinkih je blizu fizostigminu in neostigminu, vendar se odlikuje s posebno specifičnimi lastnostmi. Galantamin ima 3- do 6- krat večjo terapevtsko širino, ker ni tako toksičen kot fizostigmin ali neostigmin.

Ta prednost odtehta njegov na enoto mase vezan nekaj nižji holinesterazni zaviralni učinek.

23568-01/94-D4-Re.

Galantamin uporabljajo v medicini za različne indikacije, npr. uporaBen je v narkozni praksi za odpravo mišične relaksacije po nedepolarizirnih mišičnih relaksansih. Njegova dolgotrajna učinkovitost napravi galantamin, ki v sebi združuje lastnosti fizostigmina in neostigmina, za dragoceno pomožno sredstvo v anesteziologiji, saj imajo številni pacienti po splošni narkozi centralni antiholinergični sindrom . Nadalje je uporaben antidot za nevroleptanalgezijo.

V nasprotju z neostigminom premošča galantamin krvne možganske pregrade in antagonizira cerebralne učinke holinergijskih strupov. Galantamin zbuja iz s skopolaminom povzročene lahke omame.

V nevrologiji uporabljajo galantamin pri obraznih parezah in drugih mono- in polinevropatijah, pri stanjih ostankov ohromelosti po poliomelitisu ali možganskih ali hrbtenjačnih poškodbah, kot tudi pri miasteniji gravis. V okulistiki služi galantamin za simptomatično zdravljenje ozkokotnega glavkoma.

Poizkusno uporabljajo galantamin pri alzheimerjevi bolezni.

Nadalje so predlagali uporabo galantamina v okviru kliničnih študij za odvajanje od alkohola (Opitz, K., DE-PS 40 10 079).

Pridobivanje galantamina poteka npr. z izoliranjem iz kavkaških zvončkov Galanthus woronowi Vel., Amaryllidaceae, ali s sintezo.

Zdravilne oblike, ki nadzorovano sproščajo aktivne snovi, so v stanju tehnike že znane. Dajanje farmacevtsko učinkovitih spojin s pomočjo takšnih pripravkov lahko izvedemo oralno, transdermalno ali sicer parenteralno. V zdravilih te vrste lahko galantamin obstaja kot tak, ali v obliki farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli, npr. kot hidrohalogenid, še posebno -klorid ali -bromid, ali kot sol druge farmacevtsko sprejemljive kisline. Ta sredstva nadalje vsebujejo praviloma pomožne snovi, kot nosilne snovi, izboljševala tečenja, topila in olja, katerih vrsta in količina niha glede na obliko dajanja. Splošno leži vsebnost aktivne snovi v zdravilu, preračunano kot prosti galantamin, med 0,1 in 50 mas.%, prednostno med 2 in 15 mas. %.

23568-01/94-D4-Re.

Nekatere, v okviru predloženega izuma primerne pripravke za oralno dajanje, lahko na kratko opišemo.

V takem pripravku je farmacevtska aktivna snov npr. vkapsulirana v semipermeabilni membrani, kot npr. v celulozni acetat. Z vrtalnikom ali laserjem v kapsulni material zvrtamo drobceno luknjo. V telesu pacienta, ki ga zdravimo, kapsulni material absorbira vodo. Farmacevtsko aktivno snov poganjamo z osmotskim tlakom na želen postopen, konstanten in nadzorovan način skozi majhno odprtino. Takšni sistemi so npr. opisani v US patentnih US 3,760,805 in US 3,987,790. V teh sistemih lahko farmacevtske aktivne snovi obstajajo v trdni obliki ali absorbirane na ionsko izmenjevalne smole.

Drug sistem za oralno dajanje sta opisala Sheth in Leeson v US patentu 4 137 300. Ta patent opisuje pripravek, ki vsebuje voskasto matriko.

Aktivne snovi predloženega izuma dajemo na ustrezen in primeren način s pomočjo ustreznih pripravkov. Trdne aktivne snovi lahko dajemo v raztopini ali kot suspenzijo. Primerni raztopinski in suspenzijski medij je lahko vodni ali organski. Primerni raztopinski- ali suspenzijski mediji za galantamin so npr. voda, silikonska tekočina ali mineralno olje.

Da poenostavimo dajanje spojine s pomočjo pripravka, kot je predhodno opisano, lahko sistemu dodamo izboljševalec tečenja. Nekateri primerni izboljševalci tečenja za oralne pripravke obsegajo na primer polietilenglikol, hidroksipolimetilcelulozo in sladkor.

V pripravku za transdermalno dajanje spojin po predloženem izumu lahko matrika vsebuje farmacevtsko aktivno snov, iz katere se oddaja na želen posotpen, konstanten in nadzorovan način. Prepustnost matrike pri sproščanju spojine temelji na difuziji. Sistem te vrste je opisan v nemškem patentu 33 15 272 (US 4 769 028). Ta sistem sestoji iz neprepustne vrhnje plasti, z njo povezanega, posebno zgrajenega prenasičenega rezervoarja aktivne snovi iz polimerne matrike, z rezervoarjem povezane, za aktivno snov prepustne prilepljive plasti in prilepljivo plast prekrivajoče, ob uporabi ponovno odstranljive, zaščitne plasti. Možni so tudi sistemi, v katerih ima rezervoarna plast tako visoko samolepljivost, da hkrati predstavlja lepilno plast.

23568-01/94-D4-Re.

Takšem sistem opisuje nemški patent DE 38 43 239 (US 5 089 267).

Ko se aktivna snov absorbira skozi kožo, prejme pacient na ta način nadzorovan in predhodno določljiv dotok aktivne snovi.

Drugi primerni transdermalni pripravki so opisani v US patentih 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 in 4,031,894. Ti pripravki sestojijo načeloma iz hrbtne plasti, ki predstavlja eno izmed površin, za aktivno snovi prepustne lepilne plasti, ki predstavlja drugo površino, in nazadnje rezervoarja, ki vsebuje aktivno snov med obema površino tvorečima plastema. Alternativno je lahko aktivna snov vsebovana v množici mikrokapsul, ki so porazdeljene v prepustni lepilni plasti. V vsakem primeru se aktivna snov kontinuirno oddaja iz rezervoarja ali mikrokapsul skozi membrano, v (za aktivno snov prepustno) lepilno plast, ki je v stiku s kožo ali sluznico pacienta. V primeru mikrokapsul lahko kapsulni material deluje tudi kot membrana.

Pripravki, ki so primerni za drugačno parenteralno aplikacijo galantamina in njegovih soli so takšni, ki omogočajo depojski učinek aktivne snovi. Pri tem pripravek apliciramo kot injekcijsko raztopino na nevodni osnovi. Možna topila so strokovnjaku znana. Kot primere naj omenimo rastlinska olja, ki jih predpisujejo posamezne farmakopeje, kot arašidovo olje, olivno olje, mandeljevo olje, sončnično olje, sojino olje in sezamovo olje. Ricinusovo olje kaže pogosto zelo ugodno topnost za zdravila; poleg tega so primerna tudi olja živalskega izvora.

Olja so fiziološko indiferentna in dobro prenesljiva. Predpostavka za to je, da so posebno očiščena in da imajo nizka kislinska in peroksidna števila. Ker nimajo sposobnosti mešanja s krvnim serumom intravenozna aplikacija ni možna in lahko vodi do pljučne embolije, je njihova uporaba možna zgolj za intramuskularne in subkutane injekcijske preparate. Oljnate raztopine in suspenzije ostanejo precej dolgo na mestu aplikacije (pogosto do 1 meseca) in sproščajo aktivne snovi protrahirano.

Doziranje galantamina ali njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli mora biti tako visoko in potekati toliko časa, da dosežemo trajen učinek in potrebna je individualna nastavitev.

Izum pojasnjujemo z naslednjim primerom:

23568-01/94-D4-Re.

Primer:

Vpliv galantamina na kajenje zdravih testirancev.

V okviru preizkušanja transdermalnega terapevtskega sistema, ki oddaja in vivo pribl. 10 mg galantaminske baze dnevno, smo poleg drugih testrancev kot poskusni

osebi pritegnili tudi dva kadilca, saj kajenje pri preizkušanju ni predstavljalo nobenega izločevalnega kriterija. Presenetljivo je pri obeh kadilcih nastopil fenomen, da seje potreba po cigaretah opazno zmanjšala. Čas nošenja je znašal 24 ur. Podatki so navedeni v naslednji tabeli:
Tabela 1:
	Konzumiranje cigaret brez galantamina	Konzumiranje cigaret po odmerku 10 mg/dan galantamina transdermalno
Moški testiranec	15 - 20 cigaret /dan	nobene
Ženska testiranka	povprečno 60 cigaret/dan	7 cigaret/dan

Kot prikazuje tabela, ima že enkratni odmerek 10 mg/galantamina/dan za posledico znantno zmanjšanje konzumiranja cigaret.

Claims (1)

1. Farmacevtski pripravek za zdravljenje nikotinske odvisnosti, označen s tem, da vsebuje učinkovito količino aktivne snovi galantamina, (5a, 5, 9, 10, 11, 12,heksahidro-3-metoksi-ll-metil-6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazapin-6ol), ali ene njegovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.

   Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je aktivna snov v obliki sposobni za oralno aplikacijo.

   Pripravek po zahtevku 1, označen s tem, da je aktivna snov v obliki sposobni za parenteralno aplikacijo.

   Pripravek po zahtevku 3, označen s tem, da je aktivna snov v obliki sposobni za transdermalno aplikacijo.

   Pripravek po enem ali več zahtevkih 1 - 4,označen s tem, da zdravilo vsebuje aktivno snov v deležih od 0,1 - 50 mas. %, prednostno 2 -15 mas. %, preračunano kot prosti galantamin.

   Pripravek po enem ali več zahtevkih 1 - 5, označen s tem, daje aktivna snov kombinirana s primernimi pomožnimi snovmi.