PL174812B1 - Kompozycja farmaceutyczna dla leczenia uzależnienia nikotynowego - Google Patents

Abstract

Kompozycja farmaceutyczna dla leczenia uzaleznienia nikotynowego, znamienna tym, ze zawiera galantamine (4a,5,9,10,11,12-szesciowodoro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzo- furo-[3a,3,2-ef][2]benzoazepin-6-ol) lub jedna z jej farmaceutycznie tolerowanych soli ad- dycyjnych z kwasem oraz co najmniej jedna substancje pomocnicza, do doustnego albo pozajelitowego podawania, o skutecznym dzialaniu przedluzonym przez uwalnianie z za- sobnika albo mikrokapsulek do stykajacej sie ze skóra lub sluzówka, przepuszczajacej substancje czynna warstwy klejacej, albo w postaci oleistych roztworów lub zawiesin do podskórnego albo domiesniowego podawania substancji czynnej, przy czym udzial substancji czynnej w srodku leczniczym wynosi 0,1 do 50% wag., w przeliczeniu na wolna galantamine. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej dla leczenia uzależnienia nikotynowego.

Uzależnienie od nikotyny spełnia wszystkie kryteria uzależniania lekowego, określone przez WHO: konieczność zażywania, skutkowanie aktywnością psychiczną, wpływ na zachowanie się, sterotypowe nawyki konsumpcji, objawy odwykania przy odsuwaniu nikotyny lub rozwój tolerancji.

Palenie nie jest więc złym nawykiem i nie można go w żadnym przypadku powstrzymywać samą siłą woli. Farmakolodzy znaleźli w mózgu receptory nikotyny, które stanowią biologiczne objaśnienie tego, że tak wielu palaczy pomimo silnej motywacji i dobrego wsparcia psychologicznego stale powraca do palenia.

To odkrycie doprowadziło w roku 1975 do całkiem nowego układu terapeutycznego, a mianowicie dostarczania nikotyny przez gumę do żucia. Układ ten, zrazu przyjęty entuzjastycznie, bardzo prędko jednak wykazał swoje słabe strony. Skrytykowano go za gorzki smak gumy do żucia i jej małą akceptację społeczną. W układzie tym ponadto dochodzi całkiem łatwo do nadużywania przez przedawkowanie.

Wszystkie te wady prowadziły do rozwoju układów przezskórnych, zawierających nikotynę, jak np. opisanych w niemieckim opisie patentowym DE 36 29 304 i w opisie patentowym US 4 597 961.

W przypadku przezskórnego podawania nikotyny smak nie odgrywa żadnej roli, stosowanie jest niewidoczne, podawanie substancji biologicznie czynnej zachodzi bez doustnego zadowolenia zastępczego i unika się maksimów w plazmie.

Jako działanie uboczne obserwuje się podrażnienia skóry w miejscach podawania, zaczerwienienia, słabe obrzmienia i świąd, które w niektórych przypadkach prowadzą do zaniechania leczenia.

W takiej terapii nikotynowej niekorzystne jest również to, że przy leczeniu tego rodzaju nie bierze się w rachubę ekstremalnej toksyczności nikotyny.

Istnieje zatem zapotrzebowanie na leki, które skutecznie powstrzymują objawy uzależnienia nikotynowego, ale nie wykazują toksyczności przy terapeutycznych dawkach substancji biologicznie czynnej, porównywalnej z toksycznością nikotyny.

Dotychczas w leczeniu uzależnienia nikotynowego stosowano substancje z następujących grup:

- substancje naturalne bez azotu, np. γ-piron, kwas cytrynowy, kwas octowy, kamfora, glukoza, witaminy, terpeny i in.;

- alkaloidy, np. lobelina, kofeina i alkaloidy apocynacenowe;

174 812

- trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, jak np. fluoksetyna;

- klonidyna;

- pirolopirymidyna.

Już z różnorodności zasad terapii wiadomo, że jeszcze nie wynaleziono takiego skutecznego leku dla leczenia uzależnienia nikotynowego, który nie byłby tak toksyczny, jak nikotyna.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest więc ustanowienie substancji leczniczej w kompozycji do podawania doustnego albo przezskórnego lub innego pozajelitowego, która to kompozycja uwalnia tę substancję leczniczą w sposób możliwie kontrolowany i gwarantuje zmniejszenie głodu nikotynowego. Pojęcie pozajelitowe obejmuje więc wszystkie postacie podawania poza doustnym, takie jak podawanie odbytnicze, dożylne, śródmięśniowe, śródotrzewnowe, i nosowe.

Kompozycja farmaceutyczna dla leczenia uzależnienia nikotynowego, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera galantaminę (4a,5,9,10,11,12-sześciowodoro-3-metoksy-11metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepin-6-ol) Iub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasem oraz co najmniej jedną substancję pomocniczą, do doustnego albo pozajelitowego podawania, o skutecznym działaniu przedłużonym przez uwalnianie z zasobnika albo mikrokapsułek do stykającej się ze skórą lub śluzówką, przepuszczającej substancję czynną warstwy klejącej, albo w postaci oleistych roztworów lub zawiesin do podskórnego albo domięśniowego podawania substancji czynnej w ilości około 10 mg/dzień przez okres od 1 do 30 dni, przy czym udział substancji czynnej w środku leczniczym wynosi 0,1 do 50% wag., w przeliczeniu na wolną galantaminę.

Rozwiązanie to jest tym bardziej zdumiewające, że chociaż galantamina została dokładnie zbadana, a jej działania farmakologicznie intensywnie prześledzone, to jednak nie opisano dotychczas zastosowania kompozycji zawierającej galantaminę do leczenia uzależnienia nikotynowego.

Z uwagi na swoje własności farmakologiczne galantamina należy do grupy odwracalnie działających substancji powstrzymujących cholinesterazę i w swoim działaniu jest bliska fizostygminie i neostygminie, ale odznacza się szczególnie specyficznymi własnościami. Galantamina wykazuje od 3 do 6 razy większy zakres terapeutyczny, ponieważ nie jest tak toksyczna, jak fizostygmina lub neostygmina.

Ta zaleta równoważy jej nieco mniejsze działanie powstrzymujące cholinesterazę odniesione do jednostki masy.

Galantaminę stosuje się w medycynie przy różnych wskazaniach, np. w praktyce znieczuleniowej do znoszenia miorelaksacji po zastosowaniu niedepolaryżujących miorelaksantów. Jej długotrwałe działanie, łączące w sobie własności fizostygminy i neostygminy, czyni ją pełnowartościowym środkiem pomocniczym w anestezjologii, ponieważ wielu pacjentów po narkozie ogólnej cierpi na centralny syndrom antycholinergiczny. Ponadto stanowi ona użyteczną odtrutkę dla neuroleptanalgezji.

W przeciwieństwie do neostygminy galantamina pokonuje barierę krew-tkanka mózgowa i antagonizuje jad cholinergiczny działań mózgu. Galantamina budzi z półsnu, spowodowanego skopolaminą.

W neurologii galantaminę stosuje się przy kurczach mięśni mimicznych twarzy i innych mono i polineutropatiolach, w stanach porażenia po zapaleniu ostoty szarej rdzenia albo uszkodzenia mózgu lub rdzenia kręgowego, a także w ciężkiej miastenii. W oftalmologii galantamina służy do objawowego leczenia jaskry wąskokątnej. Doświadczalnie galantaminę stosuje się w chorobie Alzheimera.

Ponadto w ramach badań klinicznych proponowano stosowanie galantaminy do odwykowego leczenia alkoholizmu (Opitz, K., De-Ps 40 10 079).

Galantaminę uzyskuje się np. przez wydzielanie z kaukaskiej śniżyczki Galantus woronowi vel Amaryllidaceae, albo na drodze syntezy.

Postacie leków, które w sposób kontrolowany uwalniają substancję biologicznie czynną, w obecnym stanie techniki są już znane. Podawanie farmaceutycznie czynnych związków z takich kompozycji może odbywać się drogą doustną albo przezskórną lub inną pozajelitową. W takich środkach lekarskich galantamina może występować jako taka lub w postaci farmaceuty4

174 812 cznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami, np. jako chlorowcowodorek, zwłaszcza chlorowodorek lub bromowodorek, albo jako sól innego farmaceutycznie tolerowanego kwasu. Środki te zawierają ponadto z reguły substancje pomocnicze, takie jak nośniki, substancje polepszające płynność, rozpuszczalniki i oleje, których rodzaj i ilość zmienia się w zależności od oferowanej postaci. Zawartość substancji biologicznie czynnej w środku lekarskim w przeliczeniu na wolną galantaminę wynosi od 0,1 do 50% wagowych, przeważnie od 2 do 15% wagowych.

Niektóre kompozycje do podawania doustnego, odpowiednie w ramach niniejszego wynalazku, należy krótko opisać.

W jednej z takich kompozycji substancję farmaceutycznie czynną zakapslowuje się w półprzepuszczalnej membranie, np. z octanu celulozy. W takim materiale kapslującym wierci się wiertłem Iub laserem maleńki otworek. W ciele leczonego pacjenta materiał kapslujący absorbuje wodę. Substancja farmaceutycznie czynna pod ciśnieniem osmotycznym przepływa przez ten mały otworek w żądany powolny, stały i kontrolowany sposób. Takie układy opisano np. w opisach patentowych US 3 760 805 i US 3 987 790. W tych układach substancje farmakologicznie czynne mogą występować w postaci stałej Iub jako zaabsorbowane na żywicy jonowymiennej.

Inny układ do doustnego podawania ujawnili Sheth i Leeson w opisie patentowym US 4 137 300. Opisuje się tam kompozycję, która zawiera matrycę woskową.

Substancję biologicznie czynną według niniejszego wynalazku stosuje się w wybrany odpowiedni sposób za pośrednictwem odpowiedniej kompozycji. Stałą substancję biologicznie czynną można podawać w roztworze Iub w postaci zawiesiny. Środowisko rozpuszczalnika Iub zawiesiny może być wodne Iub organiczne. Odpowiednimi środowiskami rozpuszczalnika Iub zawiesiny dla galantaminy są np. woda, płynny silikon Iub olej mineralny.

W celu ułatwienia podawania jakiegoś związku z uprzednio opisanej kompozycji można do układu dodawać substancję polepszającą płynność. Niektóre spośród odpowiednich substancji polepszających płynność w kompozycjach doustnych obejmują np. poliglikol etylenowy, hydroksypropylometylocelulozę i cukier.

W jednej z kompozycji do przezskórnego podawania związków według niniejszego wynalazku substancja farmaceutycznie czynna może być zawarta w matrycy, z której podaje się tę substancję w żądany powolny, stały i kontrolowany sposób. Przepuszczalność matrycy przy uwalnianiu związku polega na dyfuzji. Taki układ opisano w opisie patentowym DE 33 15 272 (US 4 769 028). Układ ten składa się z nieprzepuszczalnej warstwy pokrywającej, połączonego z nią zasobnika substancji biologicznie czynnej, zwłaszcza przesyconej, zbudowanego z matrycy polimerycznej, warstwy samoprzylepnej połączonej z zasobnikiem i przepuszczalnej dla substancji biologicznie czynnej oraz dającej się usuwać przed użyciem warstwy ochronnej, pokrywającej warstwę samoprzylepną. Możliwe są również układy, w których warstwa zasobnikowa wykazuje tak wysoką samoprzylepność, że jednocześnie tworzy warstwę samoprzylepną.

Taki układ ujawniono w opisie patentowym DE 38 43 239 (US 5 090 267).

Gdy substancja biologicznie czynna jest wchłaniania przez skórę, to leczona osoba otrzymuje w ten sposób kontrolowany i dający się z góry określić dopływ substancji biologicznie czynnej.

Inne odpowiednie kompozycje przezskórne ujawniono w opisach patentowych US 3 742 951, 4 797 494,3 996 934 i 4 031 894. Kompozycje te składają się zasadniczo z warstwy zewnętrznej, która tworzy powierzchnię górną, warstwy przylepnej przepuszczającej dla substancji biologicznie czynnej, która tworzy drugą powierzchnię oraz wreszcie z zasobnika, który zawiera substancję biologicznie czynną między obydwiema warstwami tworzącymi powierzchnie. Alternatywnie substancja biologicznie czynna może być również zawarta w licznych mikrokapsułkach, rozmieszczonych w przepuszczalnej warstwie przylepnej. W każdym przypadku substancję biologicznie czynną podaje się w sposób ciągły z zasobnika lub mikrokapsułek przez membranę przepuszczalną dla substancji biologicznie czynnej w warstwie przylepnej, która styka się ze skórą lub błoną śluzową leczonej osoby. W przypadku mikrokapsułek materiał kapslujący może również działać jak membrana.

174 812

Kompozycjami, które wchodzą w rachubę przy innych pozajelitowych podawaniach galantaminy i jej soli, są takie, które umożliwiają przedłużone działanie tej substancji biologicznie czynnej. Stosuje się wówczas te kompozycje w postaci roztworu do wtryskiwania na podłożu niewodnym. Odpowiednie rozpuszczalniki są znane specjalistom.

Jako przykłady należy wymienić oleje roślinne, które opisują odpowiednie farmakopeje, takie jak olej z orzeszków ziemnych, oliwa z oliwek, olej migdałowy, olej słonecznikowy, olej z nasion soi i olej sezamowy. Olej rącznikowy często wykazuje szczególnie odpowiednią rozpuszczalność względem środków leczniczych; ponadto odpowiednie są również oleje pochodzenia zwierzęcego.

Oleje te są fizjologicznie obojętne i dobrze tolerowane. Warunkiem jest tutaj, aby były one specjalnie oczyszczone i wykazywały niską liczbę kwasową i nadtlenkową. Jeśli podawanie dożylne jest niemożliwe ze względu na brak mieszalności z surowicą krwi i może prowadzić do zatoru płuc, to można stosować jedynie preparaty do wstrzykiwania domięśniowego i podskórnego. Roztwory i zawiesiny olejowe pozostają odpowiednio długo w miejscu ich podania (często do 1 miesiąca) i uwalniają substancję biologicznie czynną w sposób przedłużony.

Dawkowanie galantaminy lub jej farmaceutycznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami musi być na tyle wysokie i musi występować przez tak długi czas, aby uzyskać długotrwałe działanie, wymaga też indywidualnego ustalania.

Wynalazek objaśnia następujący przykład.

Przykład. Przedstawiono wpływ galantaminy na palenie zdrowych osób badanych w ramach prób przezskórnego układu terapeutycznego, który podaje in vivo około 10 mg zasady galantaminowej na dzień. Oprócz innych badanych osób uwzględniono również dwóch palaczy jako testowane osoby wówczas, gdy palenie nie stanowiło wyłącznego kryterium prób. Nieoczekiwanie w przypadku obydwóch tych palaczy wystąpiło takie zjawisko, że głód papierosów został silnie powstrzymany. Czas noszenia układu wynosił 24 godziny. Dane przedstawiono w tabeli:

Tabela

	Palenie papierosów bez podania galantaminy	Palenie papierosów po przezskórnym podaniu 10 mg/dzień galantaminy
Badane osoby męskie	15-20 papierosów/dzień	Brak
Badane osoby żeńskie	przeciętnie 60 papierosów/dzień	7 papierosów/dzień

Tabela pokazuje, że już jednorazowe podanie 10 mg galantaminy na dzień powoduje znaczne zmniejszenie palenia papierosów.

174 812

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Kompozycja farmaceutyczna dla leczenia uzależnienia nikotynowego, znamienna tym, że zawiera galantaminę (4a,5,9,10,11,12-sześciowodoro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepin-6-ol) lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasem oraz co najmniej jedną substancję pomocniczą, do doustnego albo pozajelitowego podawania, o skutecznym działaniu przedłużonym przez uwalnianie z zasobnika albo mikrokapsułek do stykającej się ze skórą lub śluzówką, przepuszczającej substancję czynną warstwy klejącej, albo w postaci oleistych roztworów lub zawiesin do podskórnego albo domięśniowego podawania substancji czynnej, przy czym udział substancji czynnej w środku leczniczym wynosi 0,1 do 50% wag., w przeliczeniu na wolną galantaminę.