DE3146279A1 - Verfahren zur herstellung eines wasserloeslichen komplexes aus (alpha)-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin und natriumtetrametaphosphat - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines wasserloeslichen komplexes aus (alpha)-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin und natriumtetrametaphosphat

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DE3146279A1 DE19813146279 DE3146279A DE3146279A1 DE 3146279 A1 DE3146279 A1 DE 3146279A1 DE 19813146279 DE19813146279 DE 19813146279 DE 3146279 A DE3146279 A DE 3146279A DE 3146279 A1 DE3146279 A1 DE 3146279A1
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Description

Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes aus o<-6-Desoxy--5-hydroxytetracyclin und Natriumtetrametaphosphat
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen wasserlöslichen Komplexes aus ci-G-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und Natriumtetrametaphosphat sowie seiner SoI-vate mit einem niederen Alkohol und Wasser. Dieses neue Derivat, d.h. der Doxycyclin-Tetrametaphosphat-Natrium-Komplex, bietet beträchtliche Vorteile im Verhältnis zu &-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin, allgemein als Doxycyclin bezeichnet, und dessen bisher bekannten Salzen und Komplexen, insbesondere dahingehend, daß es die natürliche bakterizide Wirkung des menschlichen Serums nicht störend beeinflußt; eine solche Beeinträchtigung stellt einen der wesentlichen Nachteile der Tetracyclin-Verbindungen dar, die seit einiger Zeit als antibakterielle Mittel bekannt sind.
Einige weitere Vorteile des Doxycyclin-Tetrametaphosphat-Natrium-Komplexes sind seine ausgezeichnete Aufnehmbarkeit durch den Organismus, sein sehr breites antibakterielles Spektrum, seine niedrige Dosierung, seine täglich einmalige Verabreichung, Erhaltung der Werte in Blut und Gewebe über 24 Stunden hinweg oder länger, verminderte gastrische Nebenwirkungen, hervorragende Beständigkeit im Magensaft sowie auch seine stark verlängerte Beständigkeit in kristalliner Form.
Verschiedene Tetracyclin-Additionssalze und -Phosphatkoir.-plexe sind in der Literatur beschrieben worden.
Die US-PS 2 79 I 609 beschreibt dan Totmcyd i n-Hexüinctaphosphat, einen Komplex, dor geringe Löslichkeit besitzt und und hohe Blutspiegelwerte provoziert. Sein Analogon jedoch,
d.h. Doxyeyelin-Hexametaphosphat, das eine sehr geringe
Löslichkeit in Wasser besitzt, bewirkt derartig niedrige
Blutspiegelwerte, daß es klinisch vollständig unbrauchbar
ist.
Die US-PS 3 053 892 beschreibt die Herstellung, von Komple- ; xen aus Metaphosphorsäure und Tetracyclin im Molekülverhält- ;"· nis 1-4 Mol HP03 auf jeweils 1 mol des Tetracyclins. '■
Die US-PS 3 068 264 beschreibt Komplexe aus Phosphorsäure, j
: Aluminium und einem Tetracyclin. Diese Komplexe sind zwischen pH-Werten von 6,5 und 8,0 löslich, jedoch bei pH-Werten zwi-j sehen 3 und 5 praktisch unlöslich. Das Molekülverhältnis ■ Tetracyclin:Aluminium:Metaphosphat ist 1:4:12 oder 1:4:8. ι
'■ Diese Komplexe finden wegen der Tatsache, daß das Aluminium !
"in vivo" die antibakterielle Wirkung des Tetracyclins stört, keine klinische Anwendung. !
Das portugiesische Patent 54 708 und sein Zusatz beschreiben ein Verfahren zur Herstellung von Polymetaphosphat-Komplexen des oCr-ö-Desoxy-S-hydroxy-tetracyclins unter wasserfreien Bedingungen und erläutert, unter anderem, die Herstellung der
neuen Hexametaphosphat-Komplexe.
Während bei dem in der US-PS 2 791 609 beschriebenen Verfah- , ren die Reaktion in wäßrigem Medium durchgeführt wird, wer- > den gemäß den anderen vorerwähnten PSen die bezeichneten
Komplexe in wasserfreiem Medium hergestellt.
Die vorliegende Erfindung beschreibt die Herstellung von
Polymetaphosphat-Komplexen von Alkalimetallen und tf-6-Desoxy_5_hydroxytetracyclin, in denen der Polymerisationsgrad
der Metaphosphorsäure (HPO3)n in dem Komplex einheitlich
und tetramer, d.h. η = 4, ist.
In Übereinstimmung mit der Verfahrensweise gemäß dem portu-
giesischen Patent und seinem Zusatz werden die Polymetaphosphat-Komplexe aus Alkalimetallen und Doxycyclin in einem streng wasserfreien Medium hergestellt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung unterscheidet sich von dem im portugiesischen Patent 54 7o8 und seinem Zusatz beschriebenen· insofern, daß die Reaktion in Gegenwart einer genau festgelegten Menge Wasser, an Stelle des wasserfreien Mediums, durchgeführt wird, wodurch Tetrametaphosphat -Komplexe statt der Hexametaphosphate erhalten werden. Wenn die Isolierung durch Zugabe von Isopropanol vorgenommen wird, fällt der neue Komplex in Form eines Solvats der Formel (C22H24N2Og) 3 . (HPO3) 3 . NaPO3.1 , 5 C3Ii7OH^ H?0 aus.
Wenn die vorbeschriebene Ausfällung mit absolutem Ethanol an Stelle des Isopropanols vorgenommen wird, kristallisiert der neue Komplex in Form des Ethanolat-Hydrats.
Die in der Reaktionsmischung vorhandene Wasser-Menge beträgt mindestens 2 mol pro jeweils 1 mol des umzusetzenden Doxycyclins; sie sollte jedoch nicht höher als 4 mol sein.
Die Metaphosphorsäure wird nach einem der bekannten Verfahren hergestellt, vorzugsweise unmittelbar vor der Herstellung des Komplexes. Die Herstellung aus Diphosphorpentoxid und einer stöchiometrischen Menge Wasser in einem inerten Lösungsmittel, etwa Chloroform, ist das bevorzugte Verfahren. Sobald die Metaphosphorsäure gebildet worden ist, wird die Reaktionsmischung, im Hinblick auf die Homogenisierung des Reaktionsmediums, mit Methanol verdünnt, und danach werden Wasser und anschließend das Doxycyclin als Monohydrat hinzugegeben. Auf jeweils 4 Mol-Äquivalente der Metaphosphorsäure werden 3 mol Doxycyclin-monohydrat zugesetzt. Die Ge.schwi.ndigkeit der Zugabe des Doxycyclins zu der Metaphosphorsüure-Lösung muß in einer solchen Weise reguliert werden, daß die Reaktionsmischung in Lösung verbleibt. Die eventuelle zugabe von Methanol hilft, die Auflösung des Doxycyclins zu
vervollständigen, das portionsweise zugesetzt wird. Anschließend wird eine methanolische Natriumhydroxid-Lösung im Verhältnis 1 mol auf jeweils 4 Mo!-Äquivalente, der anwesenden Metaphosphorsäure hinzugefügt. Die Zugabe von Isopropanol zu der Reaktionsmischung bewirkt die Kristallisation des neuen Tetrametaphosphat-Natrium-Komplexes in Form eines Solvats mit Isopropänol und Wasser.
Der Tetrametaphosphat-Natrium-Komplex wird, bei oraler Verabreichung, sehr rasch absorbiert, und seine Konzentration im Serum liegt noch nach 24 h deutlich über der für die Heilwirkung erforderlichen Mindestkonzentration.
Die nachstehende Tabelle gibt die Werte der Konzentrationen im Serum an, die nach oraler Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg bzw. 200 mg an zwei Gruppen von 12 gesunden, freiwilligen Versuchspersonen gemessen wurden. Die Verabreichung erfolgte in Form einer Kapsel in der ersten und zweier Kapseln in der zweiten Gruppe, wobei jede Kapsel den Doxycyclin-Tetrametaphosphat-Natrium-Komplex und Lactose als Streckmittel enthielt. Blutproben wurden 0, 1/2r 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 und 24 h nach der Verabreichung entnommen. Die Konzentration im Serum wurde mikrobiologisch bestimmt.
OED-D * Mittlere Konzentration im Serum ^g/ml) mit fort-(mg) schreitender Zeitdauer (h) nach Verabreichung
0 1/2 12 3 4 5 6 12 24 25
100 y 0, 1 0 ,58 1 ,33 1 ,99 2 ,04 1 ,73 1 ,52 1, 38 1 ,08 0 ,6-
200 < 0, 1 1 ,31 2 ,24 2 ,88 4 ,32 3 ,63 3 ,21 3, 11 2 ,39 1 ,42
OED-D = orale Einzeldosis Doxycyclin
Diese Werte sind weit höher als diejenigen,die in der wissenschaftlichen Literatur entweder in bezug auf Doxycyclin
oder auf einen der bisher bekannten Komplexe veröffentlicht wurden, und zeigen eine ausgezeichnete AuCnehmbarkeit durch den Organismus.
Der besondere Vorteil des Doxycyclin-Tetrametaphosphat-Natrium-Komplexes, im Vergleich zu Doxycyclin und dessen Derivaten entsprechend dem Stand der Technik, liegt jedoch in der Tatsache, daß der neue Komplex der vorliegenden Erfindung die natürliche bakterizide Wirkung des menschlichen Serums nur in sehr geringem Maße störend beeinflußt.
Es ist wohlbekannt, daß die Tetracycline, insbesondere Doxycyclin, die antibakterielle Wirkung des Serums sowohl "in "vitro" als auch "in vivo" stören (Λ. Forsgren und H. Gnarpe, Antimicrobial Agents and Chemotherapy _3_, 711-715 (1973); A. Forsgren und H. Gnarpe, Nature New Biology 244, 82-83 (1973)).
Die Wirkung des neuen Komplexes, des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung, auf die bakterizide Wirksamkeit des menschlichen Serums wurde mit derjenigen des Doxycyclinhydrochlorids verglichen.
In menschlichem Serum wurde die Anzahl der nach einiger Zeit überlebenden Bakterien bestimmt; in Parallelversuchen dazu wurden identische Präparate, die gleiche Mengen des Komplexes und anderer Präparate von Doxycyclin-hydrochlorid enthielten, untersucht. Die Anzahl der lebenden Bakterien (E.
coli) wurde im menschlichen Serum 0 und 2 h nach der Inkubation bestimmt, und zwar ohne Zusatz des Antibiotikums, in Anwesenheit von Doxycyclin-hydrochlorid (10 μg/ml) und von Doxycyclin-Tetrametaphosphat-Natrium-Komplex (10 μ9/πι1) . Ohne Zusatz des Antibiotikums sank die Zahl der überlebenden Bakterien von 2 χ 10 auf 5,5 χ 10 , während in dem Versuch mit Doxycyclin die Zahl der überlebenden Bakterien 5x10 und in dem Versuch mit dem Doxycyclin-Tetrametaphos-
pli.il -N.il ι iuin-Komp l.f'X 2, "j χ 10 boLruq, j oweils 2 h nach der Inkubation.
Die Tatsache,daß die Störung der bakteriziden Wirkung des Serums durch das Doxycyclin-Molekül sehr groß ist, während der neue Doxycyclin-Tetrametaphosphat-Natrium-Komplex dieselbe im Verlauf von 2 h nicht stört, besitzt fundamentale Bedeutung: Die Heilungsdauer wird verkürzt aufgrund der Tatsache, daß die bakterizide Wirksamkeit des Serums sich ungehindert entfalten kann, wodurch auch die Möglichkeit einer "in vivo"-Bildung resistenter Stämme beträchtlich vermindert wird.
Die Solvate mit Isopropanol/Wasser und mit Ethanol/Wasser entfalten identische mikrobiologische und pharmakologische Wirksamkeit und besitzen bei Raumtemperatur eine ausgezeichnete Stabilität in nicht-abgepackter Form.
Beispiel 1
Unter gutem Rühren werden 100 ml Methanol zu 4,33 g frisch aus Diphosphorpentoxid hergestellter Metaphosphorsäure in 100 ml Chloroform hinzugegeben. Nach 15-minütigem Rühren werden 1 ml Wasser und 20 g c<-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclinmonohydrat (961 μg/mg) in Portionen so zugesetzt, daß die Lösung klar bleibt. Die Lösung wird dann filtriert, und danach werden 0,574 g Natriumhydroxid gelöst in 17,5 ml Methanol zugegeben. Nach 15-minütigem Rühren werden 430 ml Isopropanol hinzugefügt. Das dabei gebildete kristalline Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und bei 35-400C getrocknet. Das erhaltene Produkt der Formel (C00H0-N0O0)_.(HPO-)_.NaPO,.1,5 C,H„OH.6 H0O fällt in einer
2 2 2 h 2 ο ο Jo ο Jl 2.
Menge von 21 g an und besitzt die folgenden Eigenschaften:
U.V.-Absorptionen: e]% 238 bei 349 nm und 307 bei 266 nm,
1cm
in Methanol, das 1 % HCl enthält. Spezifische Drehung: 2I -86° (c=0,5 in Methanol, das 1 % HCl enthält). pH
■ Qt?* 0$ «If) β <> * O
a n>a ο α ο ■& « ',
einer 1-pro.z. wäßrigen Lösung: 2,8, Doxycyclin-Analyse: 70,21 %. Löslichkeit in Wasser: 335 rag/ml.
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Abänderung, daß Isopropanol durch absolutes Ethanol ersetzt und dadurch der neue Komplex in Form eines Solvates mit Ethanol und Wasser ausgefällt wird, das die Formel (C22H24N2Og)3.(HPO3)3· NaPO3.1,5 C2H5OH.6 H2O besitzt.

Claims (6)

  1. VON KREISLER SCHONWALD EISHOLD FUES VONKREISLER KELLER SELTING WERNER
    Ivan Villax Lissabon/POrtugal
    PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler+ 1973
    Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln
    Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln Dr. H.-K. Werner, Köln
    DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF
    D-5000 KÖLN 1 ϊό,
    AvK/
    Pate ntansprüche
    Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes aus ot-e-Desoxy-S-hydroxytetracyclin und Natriumtetrametaphosphat mit hoher antibakterieller Wirkung in Form eines Solvats der Formel (C22H24N3Og)3.(HPO3)3.NaPO3.1,5 C3H7OH.^ H3O, wobei der Polymerisationsgrade der Metaphosphorsäure in dem Komplex einheitlich (n = 4) ist, dadurch gekennzeichnet, daß frisch hergestellte Metaphosphorsäure mit ö^-ö-Desoxy-S-hydroxytetracyclin-monohydrat im Verhältnis 4 Mol HPO3 zu 3 Mol c/-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin bei Raumtemperatur in einem aus Chloroform, Methanol und einer bestimmten Menge Wasser bestehenden Medium zur Umsetzung gebracht wird, danach ein Viertel der sauren Funktionen des so erhaltenen Tetrametaphosphat-Komplexes mit einer methanol!sehen Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert wird und der Komplex durch Zugabe von Isopropanol kristallisiert wird.
    3H6279
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
    die Polymetaphosphorsäure aus Diphosphorpentoxid und Wasser im stöchiometrischen Verhältnis in Chloroform hergestellt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die nach Anspruch 2 hergestellte Polymetaphosphorsäure mit Methanol verdünnt wird, das 2 bis 4 mol Wasser für jeweils 1 mol des umzusetzenden cc-6-Desoxy-5-hydroxytetracycline enthält.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines wasserlöslichen Komplexes aus oc-6-Desoxy-5-hydroxytetracyclin und Natriumtetrametaphosphat mit hoher antibakterieller Wirkung in Form eines mit Ethanol und Wasser gebildeten Solvats, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex durch Zugabe von wasserfreiem Ethanol kristallisiert wird.
  5. 5. Verbindung der Formel (C 22H24N2O8^3' ^HP03)3·NaP0 3· 1,5 C3H7OH-O H3O.
  6. 6. Verbindung der Formel (C22H24N2Og)3·(HPO3)3.NaPO3. 1,5 C2H5OH.6 H2O.
DE19813146279 1980-11-25 1981-11-21 Verfahren zur herstellung eines wasserloeslichen komplexes aus (alpha)-6-desoxy-5-hydroxytetracyclin und natriumtetrametaphosphat Withdrawn DE3146279A1 (de)

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