NL8105309A - Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105309A NL8105309A NL8105309A NL8105309A NL8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- complex
- water
- hydroxytetracycline
- deoxy
- doxycycline
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- UDEJEOLNSNYQSX-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2,4,6,8-tetraoxido-1,3,5,7,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5},8$l^{5}-tetraoxatetraphosphocane 2,4,6,8-tetraoxide Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UDEJEOLNSNYQSX-UHFFFAOYSA-J 0.000 title claims description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GIXFALHDORQSOQ-UHFFFAOYSA-J 2,4,6,8-tetraoxido-1,3,5,7,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5},8$l^{5}-tetraoxatetraphosphocane 2,4,6,8-tetraoxide Chemical compound [O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 GIXFALHDORQSOQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940045916 polymetaphosphate Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline monohydrate Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 claims 2
- 241001460678 Napo <wasp> Species 0.000 claims 1
- 230000000922 anti-bactericidal effect Effects 0.000 claims 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O FZKWRPSUNUOXKJ-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 7
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 7
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 6
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 6
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- SGKRLCUYIXIAHR-NLJUDYQYSA-N (4r,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-NLJUDYQYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229940005740 hexametaphosphate Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 102100039111 FAD-linked sulfhydryl oxidase ALR Human genes 0.000 description 1
- 101000959079 Homo sapiens FAD-linked sulfhydryl oxidase ALR Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960004434 doxycycline monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- ORVLUIMCZUPAPB-LBTQIPEASA-M sodium (4S,4aS,5aS,6S,12aR)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide dioxido(oxo)phosphanium phosphenic acid Chemical compound [Na+].O[P+]([O-])=O.O[P+]([O-])=O.O[P+]([O-])=O.O[P+]([O-])=O.O[P+]([O-])=O.[O-][P+]([O-])=O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2C[C@H]3C(=C(O)c4c(O)cccc4[C@@]3(C)O)C(=O)[C@]2(O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2C[C@H]3C(=C(O)c4c(O)cccc4[C@@]3(C)O)C(=O)[C@]2(O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2C[C@H]3C(=C(O)c4c(O)cccc4[C@@]3(C)O)C(=O)[C@]2(O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2C[C@H]3C(=C(O)c4c(O)cccc4[C@@]3(C)O)C(=O)[C@]2(O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2C[C@H]3C(=C(O)c4c(O)cccc4[C@@]3(C)O)C(=O)[C@]2(O)C(O)=C(C(N)=O)C1=O ORVLUIMCZUPAPB-LBTQIPEASA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/04—Sodium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
V
N/30.494-Kp/Pf/vdM
, - 1 -
0 it. -“V
Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bereiding van een nieuw in water oplosbaar complex van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat, alsmede op de solvaten ervan met een lagere alcohol en water.
5 Dit nieuwe derivaat, d.w.z. doxycyclinetetrametafosfaatna-triumcomplex, biedt aanmerkelijke voordelen ten opzichte van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, gewoonlijk met doxycycline aangeduid, alsmede van de reeds bekende zouten en complexen ervan, in het bijzonder met betrekking tot zijn niet-interfe-10 rentie met de natuurlijke bactericidewerking van het menselijke serum, welke interferentie een van de belangrijkste nadelen van de al sinds langere tijd als anti-bacteriemiddelen bekende tetracyclineverbindingen, is.
Enkele andere voordelen van het doxycycline-15 tetrametafosfaatnatriumcomplex zijn zijn uitstekende biologische beschikbaarheid, zeer breed anti-bacteriëel spectrum, lage dosering, een enkele dagelijkse toediening, handhaving van bloed- en weefselniveaus gedurende 24 h of langer, verminderde nevenwerkingen op de maag, uitstekende stabiliteit in de 20 maagsappen, alsmede zeer langdurige stabiliteit in (¾ kristal-lijne vorm.
Allerlei tetracyclineadditiezouten en -fos-faatcomplexen zijn reeds in de literatuur beschreven.
In het Amerikaanse octrooischrift 2.791.609 25 wordt het tetracyclinehexametafosfaat beschreven, dat een complex is met een geringe oplosbaarheid en dat hoge bloedniveaus veroorzaakt. Zijn analoog echter, d.w.z. doxycyclinehexameta-fosfaat, dat een zeer geringe oplosbaarheid in water heeft, leidt tot dermate lage bloedniveaus, dat het geen enkele klini-30 sche betekenis heeft.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.053.892 wordt de bereiding van complexen van metafosforzuur en tetracycline beschreven, in een moleculaire verhouding van 1-4 HPO^ per mol tetracycline.
35 In het Amerikaanse octrooischrift 3.068.264 -----^ 8105309 , - 2 - 5' ^ worden complexen beschreven van fosforzuur, aluminium en tetracycline. Deze complexen zijn oplosbaar bij een pH tussen 6,5 en 8,0, maar zijn vrijwel onoplosbaar bij een pH tussen 3 en 5. De moleculaire verhouding tussen tetracycline-aluminium-meta-5 fosfaat is 1 : 4 : 12 of 1:4:8. Deze complexen kennen geen klinische toepassing vanwege het feit, dat het aluminium "in vivo" interfereert met de antibacteriële werking van het tetracycline.
In het Nederlandse octrooischrift 152.248 en 10 de Nederlandse octrooiaanvrage 74.08875 wordt o.a. de bereiding onder watervrije omstandigheden beschreven van polymeta-fosfaatcomplexen van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en de bereiding van de nieuwe hexametafosfaatcomplexen toegelicht.
Terwijl bij de werkwijze volgens het Ameri-15 kaanse octrooischrift 2.791.609 de reactie in waterig medium wordt uitgevoerd, worden volgens alle andere octrooischriften de boven genoemde complexen in watervrij medium bereid.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bereiding van polymetafosfaatcomplexen van alkalimetalen en 20 van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, waarin de polymerisatie-graad van het metafosforzuur (HP03)n in het complex gelijkmatig is en wel een tetrameer vormt, d.w.z. n = 4.
Overeenkomstig de werkwijze volgens het Nederlandse octrooischrift 152.248 en de Nederlandse octrooiaanvra-25 ge 74.08875 worden de polymetafosfaatcomplexen van alkalimetalen en van doxycycline bereid in een strikt watervrij medium.
De werkwijze volgens de onderhavige aanvrage wijkt in zoverre af van de werkwijze volgens het Nederlandse octrooischrift 152.248 dat de reactie wordt uitgevoerd in aan-30 wezigheid van een nauwkeurig gecontroleerde hoeveelheid water, in plaats van in een watervrij medium, onder oplevering van tetrametafosfaatcomplexen in plaats van hexametafosfaten. Wanneer de isolering wordt bewerkstelligd door toevoeging van isopropanol, slaat het nieuwe complex neer in de vorm van een 35 solvaat met de formule (<^2H24N2°8) 3' (HP<V 3 *NaP03 *^31^011,6H2°
Door uitvoering van de boven aangeduide pre-cipitatie met absolute alcohol in plaats van isopropanol, kristalliseert het nieuwe complex in de vorm van het ethano- 8105309 ...................- . - - -- -· - - ..... - - - — -..... .............
- 3 - laat/hydraat.
De hoeveelheid water, aanwezig in het reac-tiemengsel bedraagt tenminste 2 mol per mol te reageren doxycycline, maar mag niet hoger zijn dan 4 mol.
5 Het metafosforzuur wordt volgens één der be kende werkwijzen bereid, bij voorkeur direct vóór de bereiding van het complex. De bereiding uit fosforpentoxide en een stoechiometrische hoeveelheid water in een inert oplosmiddel, zoals chloroform, heeft de voorkeur. Zodra het metafosforzuur 10 is gevormd, wordt het reactiemengsel verdund met methanol, teneinde het reactiemedium te homogeniseren, waarna water wordt toegevoegd en daarop het doxycycline in de vorm van het monohydraat. Men voegt 3 mol doxycyclinemonohydraat toe aan telkens 4 molequivalenten metafosforzuur. De snelheid van het 15 toevoegen van het doxycyline aan de metafosforzuuroplossing moet op een zodanige manier worden geregeld, dat het reactiemengsel in oplossing wordt gehouden. De eventuele toevoeging van methanol kan het volledig oplossen van het doxycyline, dat in achtereenvolgende porties wordt toegevoegd, bevorderen.
20 Daarop wordt een methanolische oplossing van natriumhydroxide toegevoegd in de verhouding van 1 mol per 4 molequivalenten van het aanwezige fosforzuur. De toevoeging van isopropanol aan het reactiemengsel leidt tot kristallisatie van het nieuwe tetrametafosfaatnatriumcomplex in de vorm van een solvaat met 25 isopropanol en water.
Het tetrametafosfaatnatriumcomplex wordt bij orale toediening zeer snel geabsorbeerd en zijn concentratie in het serum is zelfs na 24 h duidelijk boven de minimale concentratie met genezende werking.
30 In de onderstaande tabel zijn de serumniveaus verkregen na orale toediening aan twee groepen van 12 gezonde vrijwilligers van een enkele orale dosis van 100, resp. 200 mg weergegeven. De toediening vond plaats in de vorm van 1 kapsu-le voor de eerste groep en 2 kapsules voor de tweede, welke 35 kapsules het doxycyclinetetrametafosfaatnatriumcomplex en lactose als excipiens bevatten. Bloedmonsters werden getrokken naO, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 en 24 h na toediening. De serumconcentratie werd microbiologisch bepaald.
8105309 ; .1¾ - 4 -
TABEL
gemiddelde serumconcentratie in jiq/val na 0 0,5 1 2 3 4 5 6 12 24 uur 5 enkele orale dosis *100 mg <0,1 0,58 1,33 1,99 2,04 1,73 1,52 1,38 1,08 0,69 doxycyline enkele orale dosis «200 mg <0,1 1,31 2,24 2,88 4,32 3,63 3,21 3,11 2,39 1,42 10 doxycyline
Deze waarden zijn aanzienlijk hoger dan de in de wetenschappelijke literatuur gepubliceerde waarden, zowel ten opzichte van het doxycycline als ten opzichte van de reeds bekende complexen en toont een uitstekende biologische be-15 schikbaarheid aan.
Het belangrijkste voordeel echter;"van het doxycyclinetetrametafosfaatnatriumcomplex vergeleken met doxycycline en de bekende derivaten ervan ligt in het feit dat het nieuwe complex volgens de onderhavige uitvinding een sterk 20 verminderde interferentie vertoont met de natuurlijke bacteri-cidewerking van het menselijke serum.
Het is algemeen bekend dat tetracyclinen, in het bijzonder doxycycline, zowel "in vitro" als "in vivo" interfereren met de antibacteriele werking van het serum 25 (Forsgren, A. en Gnarpe, H.: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 711-715 (1973)^; Forsgren, A. en Gnarpe, H.: Nature New Biology,' '244, 82-83 (1973) .
Het effect van het nieuwe complex dat het onderwerp vormt van de onderhavige uitvinding, op de bactericide-30 werking van het menselijke serum, werd vergeleken met die van doxycyclinehydrochloride.
Het aantal in het menselijk serum overlevende bacteriën werd bepaald in verloop van de tijd, parallel met identieke preparaten welke het complex en andere preparaten, hoeveelheden 35 die doxycyclinehydrochloride in gelijke - bevatten. Het aantal levende bacteriën (E. coli) werd in het menselijk serum 8105309 - 5 - i?*-__ bepaald op de tijdstippen 0 en 2 h na incubatie, zonder toevoeging van het antibioticum, alsmede in aanwezigheid van doxycyclinehydrochloride (10 ^ig/ml) en van het doxycycline-tetrametafosfaatnatriumcomplex (10 ^ig/ml). Zonder toevoeging 5 van het antibioticum nam het aantal overlevende bacteriën af 6 3 van 2 x 10 tot 5,5 x 10 , terwijl in het experiment met doxy- 5 cycline het aantal levende bacteriën 5 x 10 was en in het experiment met het doxycyclinetetrametafosfaatnatriumcomplex 3 dit na 2 uur incubatie 2,5 x 10 bedroeg.
10 Het feit dat de interferentie van het doxy- cyclinemolecuul met de bactericidewerking van het serum zeer sterk is, terwijl het nieuwe doxycyclinetetrametafosfaat-natriumcomplex niet ermee interfereert na 2 h, heeft een fundamenteel belang; de genezingsduur wordt verkort vanwege het 15 feit, dat de bactericidewerking van het serum volledig kan werken, met als resultaat dat de mogelijkheid van vorming "in vivo" van resistente stammen ook tot een minimum wordt teruggebracht.
De solvaten met isopropanol/water en met 20 ethanol/water hebben een identieke microbiologische en farmacologische activiteit en bezitten een uitstekende stabiliteit in massa bij kamertemperatuur.
VOORBEELD I
Onder goed roeren werd 100 ml methanol toege-25 voegd aan 4,33 g metafosforzuur, dat vers was bereid uit fos-förpentoxide in 100 ml chloroform. Na roeren gedurende 15 min werden 1 ml water en 20 g a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline-monohydraat (961^ig/mg) op zodanige wijze in porties toegevoegd, dat de oplossing helder bleef. De oplossing werd daarop 30 gefiltreerd, gevolgd door de toevoeging van 0,574 g natriumhydroxide, opgelost in 17,5 ml methanol. Na roeren gedurende 15 min werd daarop 430 ml isopropanol toegevoegd. Het zo gevormde kristallijne produkt werd afgefiltreerd, gewassen met isopropanol en gedroogd bij 35-40°C. Het verkregen produkt met 35 de formule 3. (HPO^) ^.NaPO^ . ^C^HyOH. 6^0 had een gewicht van 21 g en vertoonde de volgende eigenschappen: UV-absorptie: E^cm 238 bij 349 nm en 307 bij 266 nm, in methanol bevattende 1 % HCl. Specifieke rotatie: 8105309 " 6 " ii /α/ = -86° (c = 0,5 in methanol bevattende 1 % HC1) . pH van een 1 % waterige oplossing: 2,8. Doxycycline-analyse: 70,21 %. Oplosbaarheid in water: 335 mg/ml.
VOORBEELD II
5 Voorbeeld I werd herhaald, waarbij echter het isopropanol werd vervangen door absolute ethanol, waarbij het nieuwe complex neersloeg in de vorm van een solvaat met ethanol en water volgens de formule (C22H24N2°8^ 3* ^HP03^ 3’Na]?03* 1%C2H50H.6H20.
IQ
* 8105309
Claims (6)
1. Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en van natriumtetrametafosfaat met een sterk antibacteriële wer-5 king, in de vorm van een solvaat met de formule (C22&24®2®%* 3' (HPO^Jg.NaPO^.^C^H^OH. eK^O, waarbij de polyme-risatiegraad van het metafosforzuur in het complex gelijkmatig is(n=4), met het kenmerk, dat vers bereid metafosforzuur tot reactie wordt gebracht met a-6-deoxy-5- 10 hydroxytetracyclinemonohydraat in de verhouding van 4 HPO^ tot 3 mol “-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, bij kamertemperatuur in een medium, dat bestaat uit chloroform, methanol en een gecontroleerde hoeveelheid water, waarna een kwart van de zuur-functies van het zo verkregen tetrametafosfaatcomplex wordt 15 geneutraliseerd met een methanolische oplossing van natriumhydroxide en het complex wordt gekristalliseerd door toevoeging van isopropanol.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymetafosforzuur wordt be- 20 reid uit fosforpentoxide en water in een stoechiometrische / verhouding in chloroform.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het polymetafosforzuur, bereid volgens conclusie 2, wordt verdund in methanol dat 2-4 mol 25 water per mol te reageren a-6-deoxy-5-hydroxytetracyclinemono-hydraat bevat.
4. Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en van natriumtetrametafosfaat met een sterk antibactericide- 30 werking in de vorm van een solvaat met ethanol en water, met het kenmerk, dat het complex wordt gekristalliseerd door de toevoeging van watervrije ethanol.
5. Polymetafosfaatcomplex van alkalimetaal en van doxycycline, met het kenmerk, dat het de 35 formule 3· (HPC>3) 3 . (NaP03) . l^C^OH. 6H20 heeft.
6. Polymetafosfaatcomplex van alkalimetaal en van doxycycline, met het kenmerk, dat het de formule (C22H24N2°8) 3- (HPOg) 3- (NaPC>3) . l^HgOH. 6H20 heeft. 8105309
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT72107A PT72107B (fr) | 1980-11-25 | 1980-11-25 | Procede de preparation d'un complexe hydrosoluble de alpha-6-dioxi-5-hydroxitetracycline et de tetrametaphosphate desodium |
| PT7210780 | 1980-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105309A true NL8105309A (nl) | 1982-06-16 |
| NL190067B NL190067B (nl) | 1993-05-17 |
| NL190067C NL190067C (nl) | 1993-10-18 |
Family
ID=20082809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8105309,A NL190067C (nl) | 1980-11-25 | 1981-11-24 | Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57116033A (nl) |
| KR (1) | KR860000450B1 (nl) |
| AU (1) | AU543041B2 (nl) |
| BE (1) | BE891236A (nl) |
| DE (1) | DE3146279A1 (nl) |
| ES (1) | ES507293A0 (nl) |
| FR (1) | FR2494685A1 (nl) |
| GB (1) | GB2088864B (nl) |
| HK (1) | HK10687A (nl) |
| NL (1) | NL190067C (nl) |
| PH (1) | PH20236A (nl) |
| PT (1) | PT72107B (nl) |
| ZA (1) | ZA817804B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538954A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-23 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Salts of tetracyclines |
| US7485319B2 (en) | 2003-07-25 | 2009-02-03 | Warner Chilcott Company, Inc. | Doxycycline metal complex in a solid dosage form |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1068701B (de) * | 1959-11-12 | Bristol Laboratories Inc., East Syracuse, N. Y. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von antibiotisch wirksamem Tetracyclinnatriumhexametaphosphat | |
| BE568762A (nl) * | ||||
| US2791609A (en) * | 1956-09-27 | 1957-05-07 | Murray A Kaplan | Tetracycline metallo-phosphate complexes and method preparation |
| US2795528A (en) * | 1956-10-24 | 1957-06-11 | Frank H Buckwalter | Therapeutic composition containing a tetracycline and a phosphate other than orthophosphate |
| US3053892A (en) * | 1960-04-27 | 1962-09-11 | American Cyanamid Co | Metaphosphoric acid complexes of tetracycline and its analogs |
| US3068264A (en) * | 1961-06-06 | 1962-12-11 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic-aluminumphosphoric acid complexes |
| GB1180701A (en) * | 1967-06-23 | 1970-02-11 | Pfizer & Co C | Process for Purifying Tetracycline Antibiotics with Phosphate Salts |
| ES396132A1 (es) * | 1970-10-30 | 1972-12-01 | Villax | Proceso de preparacion de los complejos del acido metafos- forico de la alfa-6-deoxi-5-hidroxitetraciclina y las sales alcali-metalicas de los mismos. |
| JPS5745215A (en) * | 1980-09-01 | 1982-03-15 | Toshiba Corp | Molding device of iron plate for wound core |
-
1980
- 1980-11-25 PT PT72107A patent/PT72107B/pt unknown
-
1981
- 1981-11-11 ZA ZA817804A patent/ZA817804B/xx unknown
- 1981-11-18 AU AU77612/81A patent/AU543041B2/en not_active Ceased
- 1981-11-19 ES ES507293A patent/ES507293A0/es active Granted
- 1981-11-19 KR KR1019810004468A patent/KR860000450B1/ko active
- 1981-11-20 PH PH26527A patent/PH20236A/en unknown
- 1981-11-21 DE DE19813146279 patent/DE3146279A1/de not_active Withdrawn
- 1981-11-23 FR FR8121887A patent/FR2494685A1/fr active Granted
- 1981-11-24 BE BE0/206644A patent/BE891236A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 JP JP56187068A patent/JPS57116033A/ja active Pending
- 1981-11-24 NL NLAANVRAGE8105309,A patent/NL190067C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 GB GB8135611A patent/GB2088864B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-01-28 HK HK106/87A patent/HK10687A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2088864A (en) | 1982-06-16 |
| ES8302629A1 (es) | 1983-02-01 |
| FR2494685A1 (fr) | 1982-05-28 |
| ZA817804B (en) | 1982-12-29 |
| DE3146279A1 (de) | 1982-08-19 |
| HK10687A (en) | 1987-02-06 |
| PT72107B (fr) | 1981-10-28 |
| KR860000450B1 (ko) | 1986-04-26 |
| GB2088864B (en) | 1984-09-12 |
| FR2494685B1 (nl) | 1985-02-01 |
| BE891236A (fr) | 1982-05-24 |
| PT72107A (fr) | 1980-12-01 |
| AU7761281A (en) | 1982-06-03 |
| KR830007076A (ko) | 1983-10-14 |
| AU543041B2 (en) | 1985-03-28 |
| NL190067B (nl) | 1993-05-17 |
| JPS57116033A (en) | 1982-07-19 |
| ES507293A0 (es) | 1983-02-01 |
| PH20236A (en) | 1986-11-10 |
| NL190067C (nl) | 1993-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4933443A (en) | Method for preparing crystalline hydrate of oral celphalosporin and its composition | |
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| CZ289746B6 (cs) | Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití | |
| HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
| DE2738712A1 (de) | Feste antibiotische zubereitungen | |
| JP2731636B2 (ja) | 抗潰瘍剤、抗生物質の錯体又はキレート及びその製造方法 | |
| FI77156C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en fast vismuthaltig komposition. | |
| JPS6145626B2 (nl) | ||
| JPS60139623A (ja) | バンコマイシン改良精製法およびその生産物 | |
| LV10458B (en) | 4,13-dioxabicyclo£8.2.1.|tridecenone derivatives, method and intermediate products for preparation thereof and drugs containing that compounds | |
| FI57952B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(d-alfa-amino-1,4-cyklohexadien-1-ylacetamido)-desasetoxicefalosporansyra-dihydrat | |
| RU2204565C2 (ru) | Соли висмута антибиотиков группы моеномицина, способ их получения, их применение и содержащие такие соли лекарственные средства | |
| SK302003A3 (en) | Stable gabapentin having pH within a controlled range | |
| NL8105309A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van alfa-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat. | |
| JPS6377895A (ja) | １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ又はそのｎ−メチル誘導体の金属錯塩及びそれらの製造法 | |
| AU609999B2 (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| US3223720A (en) | Aluminum pamoate | |
| JPH07110864B2 (ja) | βーラクタム抗生物質 | |
| AU631960B2 (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| US4007166A (en) | Meglumine complexes of fungicidal polyene macrolide antibiotics and method of preparing same | |
| CH521374A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren | |
| AU614541B2 (en) | Choline diethyldithiocarbamate, a process for its preparation and therapeutic composition containing it | |
| RU2021260C1 (ru) | Соли акриловой кислоты, проявляющие цитопротекторную и противоязвенную активность, и состав, обладающий цитопротекторной и противоязвенной активностью | |
| US3311607A (en) | Neomycin pamoate | |
| US4215143A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate aluminum or sodium aluminum salt as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20011124 |