NL8105309A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF A WATER-SOLUBLE COMPLEX OF ALFA-6-DEOXY-5-HYDROXYTETRACYCLINE AND SODIUM TETRAMETAPHOSPHATE. - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF A WATER-SOLUBLE COMPLEX OF ALFA-6-DEOXY-5-HYDROXYTETRACYCLINE AND SODIUM TETRAMETAPHOSPHATE. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8105309A NL8105309A NL8105309A NL8105309A NL8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A NL 8105309 A NL8105309 A NL 8105309A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- complex
- water
- hydroxytetracycline
- deoxy
- doxycycline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
- C07F1/04—Sodium compounds
Description
VV
N/30.494-Kp/Pf/vdMN / 30,494-Kp / Pf / vdM
, - 1 -, - 1 -
0 it. -“V0 it. - “V
Werkwijze voor de bereiding van een in water oplosbaar complex van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat.Process for the preparation of a water-soluble complex of α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline and sodium tetrametaphosphate.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bereiding van een nieuw in water oplosbaar complex van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en natriumtetrametafosfaat, alsmede op de solvaten ervan met een lagere alcohol en water.The present invention relates to the preparation of a new water-soluble complex of α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline and sodium tetrametaphosphate, as well as its solvates with lower alcohol and water.
5 Dit nieuwe derivaat, d.w.z. doxycyclinetetrametafosfaatna-triumcomplex, biedt aanmerkelijke voordelen ten opzichte van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, gewoonlijk met doxycycline aangeduid, alsmede van de reeds bekende zouten en complexen ervan, in het bijzonder met betrekking tot zijn niet-interfe-10 rentie met de natuurlijke bactericidewerking van het menselijke serum, welke interferentie een van de belangrijkste nadelen van de al sinds langere tijd als anti-bacteriemiddelen bekende tetracyclineverbindingen, is.This new derivative, ie doxycycline tetrametaphosphate sodium complex, offers significant advantages over α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, commonly referred to as doxycycline, as well as its already known salts and complexes, in particular with regard to its non- interference with the natural bactericidal action of the human serum, which interference is one of the major drawbacks of the tetracycline compounds known as antibacterial agents for a long time.
Enkele andere voordelen van het doxycycline-15 tetrametafosfaatnatriumcomplex zijn zijn uitstekende biologische beschikbaarheid, zeer breed anti-bacteriëel spectrum, lage dosering, een enkele dagelijkse toediening, handhaving van bloed- en weefselniveaus gedurende 24 h of langer, verminderde nevenwerkingen op de maag, uitstekende stabiliteit in de 20 maagsappen, alsmede zeer langdurige stabiliteit in (¾ kristal-lijne vorm.Some other benefits of the doxycycline-15 tetrametaphosphate sodium complex are its excellent bioavailability, very wide anti-bacterial spectrum, low dose, single daily administration, maintenance of blood and tissue levels for 24 h or longer, reduced side effects on the stomach, excellent stability in the 20 gastric juices, as well as very long-term stability in a crystal line.
Allerlei tetracyclineadditiezouten en -fos-faatcomplexen zijn reeds in de literatuur beschreven.Various tetracycline addition salts and phosphate complexes have already been described in the literature.
In het Amerikaanse octrooischrift 2.791.609 25 wordt het tetracyclinehexametafosfaat beschreven, dat een complex is met een geringe oplosbaarheid en dat hoge bloedniveaus veroorzaakt. Zijn analoog echter, d.w.z. doxycyclinehexameta-fosfaat, dat een zeer geringe oplosbaarheid in water heeft, leidt tot dermate lage bloedniveaus, dat het geen enkele klini-30 sche betekenis heeft.U.S. Pat. No. 2,791,609 discloses the tetracycline hexametaphosphate, which is a complex with low solubility and which causes high blood levels. However, its analog, i.e., doxycycline hexameta phosphate, which has very low water solubility, results in blood levels so low that it is of no clinical significance.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.053.892 wordt de bereiding van complexen van metafosforzuur en tetracycline beschreven, in een moleculaire verhouding van 1-4 HPO^ per mol tetracycline.U.S. Pat. No. 3,053,892 describes the preparation of metaphosphoric acid and tetracycline complexes, in a molecular ratio of 1-4 HPO4 per mole of tetracycline.
35 In het Amerikaanse octrooischrift 3.068.264 -----^ 8105309 , - 2 - 5' ^ worden complexen beschreven van fosforzuur, aluminium en tetracycline. Deze complexen zijn oplosbaar bij een pH tussen 6,5 en 8,0, maar zijn vrijwel onoplosbaar bij een pH tussen 3 en 5. De moleculaire verhouding tussen tetracycline-aluminium-meta-5 fosfaat is 1 : 4 : 12 of 1:4:8. Deze complexen kennen geen klinische toepassing vanwege het feit, dat het aluminium "in vivo" interfereert met de antibacteriële werking van het tetracycline.In U.S. Pat. No. 3,068,264, 8105309, 2-5, complexes of phosphoric acid, aluminum and tetracycline are described. These complexes are soluble at a pH between 6.5 and 8.0, but are practically insoluble at a pH between 3 and 5. The molecular ratio between tetracycline-aluminum-meta-5 phosphate is 1: 4: 12 or 1: 4 : 8. These complexes have no clinical application due to the fact that the aluminum "in vivo" interferes with the antibacterial activity of the tetracycline.
In het Nederlandse octrooischrift 152.248 en 10 de Nederlandse octrooiaanvrage 74.08875 wordt o.a. de bereiding onder watervrije omstandigheden beschreven van polymeta-fosfaatcomplexen van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline en de bereiding van de nieuwe hexametafosfaatcomplexen toegelicht.In Dutch patent 152.248 and Dutch patent application 74.08875 the preparation under anhydrous conditions of polymeta-phosphate complexes of α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline and the preparation of the new hexametaphosphate complexes are described.
Terwijl bij de werkwijze volgens het Ameri-15 kaanse octrooischrift 2.791.609 de reactie in waterig medium wordt uitgevoerd, worden volgens alle andere octrooischriften de boven genoemde complexen in watervrij medium bereid.While in the process of U.S. Pat. No. 2,791,609 the reaction is carried out in aqueous medium, all other patents disclose the above complexes in anhydrous medium.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de bereiding van polymetafosfaatcomplexen van alkalimetalen en 20 van a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, waarin de polymerisatie-graad van het metafosforzuur (HP03)n in het complex gelijkmatig is en wel een tetrameer vormt, d.w.z. n = 4.The present invention relates to the preparation of polymetaphosphate complexes of alkali metals and of α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline, in which the degree of polymerization of the metaphosphoric acid (HP03) n in the complex is uniform and forms a tetramer, ie n = 4.
Overeenkomstig de werkwijze volgens het Nederlandse octrooischrift 152.248 en de Nederlandse octrooiaanvra-25 ge 74.08875 worden de polymetafosfaatcomplexen van alkalimetalen en van doxycycline bereid in een strikt watervrij medium.In accordance with the method according to Dutch patent 152.248 and Dutch patent application 74.08875, the polymetaphosphate complexes of alkali metals and of doxycycline are prepared in a strictly anhydrous medium.
De werkwijze volgens de onderhavige aanvrage wijkt in zoverre af van de werkwijze volgens het Nederlandse octrooischrift 152.248 dat de reactie wordt uitgevoerd in aan-30 wezigheid van een nauwkeurig gecontroleerde hoeveelheid water, in plaats van in een watervrij medium, onder oplevering van tetrametafosfaatcomplexen in plaats van hexametafosfaten. Wanneer de isolering wordt bewerkstelligd door toevoeging van isopropanol, slaat het nieuwe complex neer in de vorm van een 35 solvaat met de formule (<^2H24N2°8) 3' (HP<V 3 *NaP03 *^31^011,6H2°The method according to the present application differs from the method according to Dutch patent 152.248 in that the reaction is carried out in the presence of a precisely controlled amount of water, instead of in an anhydrous medium, to yield tetrametaphosphate complexes instead of hexametaphosphates. When the isolation is effected by addition of isopropanol, the new complex precipitates in the form of a solvate of the formula (<^ 2H24N2 ° 8) 3 '(HP <V 3 * NaP03 * ^ 31 ^ 011,6H2 °
Door uitvoering van de boven aangeduide pre-cipitatie met absolute alcohol in plaats van isopropanol, kristalliseert het nieuwe complex in de vorm van het ethano- 8105309 ...................- . - - -- -· - - ..... - - - — -..... .............By carrying out the above-mentioned precipitation with absolute alcohol instead of isopropanol, the new complex crystallizes in the form of the ethano- 8105309 ...................-. - - - - · - - ..... - - - - -..... .............
- 3 - laat/hydraat.- 3 - late / hydrate.
De hoeveelheid water, aanwezig in het reac-tiemengsel bedraagt tenminste 2 mol per mol te reageren doxycycline, maar mag niet hoger zijn dan 4 mol.The amount of water present in the reaction mixture is at least 2 moles per mole of doxycycline to be reacted, but should not exceed 4 moles.
5 Het metafosforzuur wordt volgens één der be kende werkwijzen bereid, bij voorkeur direct vóór de bereiding van het complex. De bereiding uit fosforpentoxide en een stoechiometrische hoeveelheid water in een inert oplosmiddel, zoals chloroform, heeft de voorkeur. Zodra het metafosforzuur 10 is gevormd, wordt het reactiemengsel verdund met methanol, teneinde het reactiemedium te homogeniseren, waarna water wordt toegevoegd en daarop het doxycycline in de vorm van het monohydraat. Men voegt 3 mol doxycyclinemonohydraat toe aan telkens 4 molequivalenten metafosforzuur. De snelheid van het 15 toevoegen van het doxycyline aan de metafosforzuuroplossing moet op een zodanige manier worden geregeld, dat het reactiemengsel in oplossing wordt gehouden. De eventuele toevoeging van methanol kan het volledig oplossen van het doxycyline, dat in achtereenvolgende porties wordt toegevoegd, bevorderen.The metaphosphoric acid is prepared by any of the known methods, preferably immediately before the preparation of the complex. The preparation from phosphorus pentoxide and a stoichiometric amount of water in an inert solvent, such as chloroform, is preferred. Once the metaphosphoric acid 10 has been formed, the reaction mixture is diluted with methanol to homogenize the reaction medium, then water is added and then the doxycycline in the form of the monohydrate. 3 mol of doxycycline monohydrate are added to 4 molar equivalents of metaphosphoric acid each time. The rate of addition of the doxycyline to the metaphosphoric acid solution must be controlled in such a way that the reaction mixture is kept in solution. The optional addition of methanol can promote complete dissolution of the doxycyline, which is added in successive portions.
20 Daarop wordt een methanolische oplossing van natriumhydroxide toegevoegd in de verhouding van 1 mol per 4 molequivalenten van het aanwezige fosforzuur. De toevoeging van isopropanol aan het reactiemengsel leidt tot kristallisatie van het nieuwe tetrametafosfaatnatriumcomplex in de vorm van een solvaat met 25 isopropanol en water.A methanolic solution of sodium hydroxide is then added in the ratio of 1 mole per 4 mole equivalents of the phosphoric acid present. The addition of isopropanol to the reaction mixture leads to crystallization of the new tetrametaphosphate sodium complex in the form of a solvate with isopropanol and water.
Het tetrametafosfaatnatriumcomplex wordt bij orale toediening zeer snel geabsorbeerd en zijn concentratie in het serum is zelfs na 24 h duidelijk boven de minimale concentratie met genezende werking.The tetrametaphosphate sodium complex is absorbed very quickly when administered orally and its concentration in the serum is clearly above the minimum concentration with healing effect even after 24 h.
30 In de onderstaande tabel zijn de serumniveaus verkregen na orale toediening aan twee groepen van 12 gezonde vrijwilligers van een enkele orale dosis van 100, resp. 200 mg weergegeven. De toediening vond plaats in de vorm van 1 kapsu-le voor de eerste groep en 2 kapsules voor de tweede, welke 35 kapsules het doxycyclinetetrametafosfaatnatriumcomplex en lactose als excipiens bevatten. Bloedmonsters werden getrokken naO, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 en 24 h na toediening. De serumconcentratie werd microbiologisch bepaald.In the table below, serum levels were obtained after oral administration to two groups of 12 healthy volunteers from a single oral dose of 100, respectively. 200 mg are shown. Administration was in the form of 1 capsule for the first group and 2 capsules for the second, containing 35 capsules of the doxycycline tetrametaphosphate sodium complex and lactose as excipient. Blood samples were taken at 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12 and 24 h after administration. Serum concentration was determined microbiologically.
8105309 ; .1¾ - 4 -8105309; .1¾ - 4 -
TABELTABLE
gemiddelde serumconcentratie in jiq/val na 0 0,5 1 2 3 4 5 6 12 24 uur 5 enkele orale dosis *100 mg <0,1 0,58 1,33 1,99 2,04 1,73 1,52 1,38 1,08 0,69 doxycyline enkele orale dosis «200 mg <0,1 1,31 2,24 2,88 4,32 3,63 3,21 3,11 2,39 1,42 10 doxycylinemean serum concentration in jiq / fall after 0 0.5 1 2 3 4 5 6 12 24 hours 5 single oral dose * 100 mg <0.1 0.58 1.33 1.99 2.04 1.73 1.52 1 .38 1.08 0.69 doxycyline single oral dose «200 mg <0.1 1.31 2.24 2.88 4.32 3.63 3.21 3.11 2.39 1.42 10 doxycyline
Deze waarden zijn aanzienlijk hoger dan de in de wetenschappelijke literatuur gepubliceerde waarden, zowel ten opzichte van het doxycycline als ten opzichte van de reeds bekende complexen en toont een uitstekende biologische be-15 schikbaarheid aan.These values are considerably higher than the values published in the scientific literature, both with respect to the doxycycline and with respect to the already known complexes and demonstrate an excellent biological availability.
Het belangrijkste voordeel echter;"van het doxycyclinetetrametafosfaatnatriumcomplex vergeleken met doxycycline en de bekende derivaten ervan ligt in het feit dat het nieuwe complex volgens de onderhavige uitvinding een sterk 20 verminderde interferentie vertoont met de natuurlijke bacteri-cidewerking van het menselijke serum.The main advantage, however, of the doxycycline tetrametaphosphate sodium complex compared to doxycycline and its known derivatives lies in the fact that the new complex of the present invention shows a greatly reduced interference with the natural bacterial activity of the human serum.
Het is algemeen bekend dat tetracyclinen, in het bijzonder doxycycline, zowel "in vitro" als "in vivo" interfereren met de antibacteriele werking van het serum 25 (Forsgren, A. en Gnarpe, H.: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 711-715 (1973)^; Forsgren, A. en Gnarpe, H.: Nature New Biology,' '244, 82-83 (1973) .It is well known that tetracyclines, especially doxycycline, interfere both "in vitro" and "in vivo" with the antibacterial activity of the serum (Forsgren, A. and Gnarpe, H .: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 711-715 (1973) ^; Forsgren, A. and Gnarpe, H .: Nature New Biology, 244, 82-83 (1973).
Het effect van het nieuwe complex dat het onderwerp vormt van de onderhavige uitvinding, op de bactericide-30 werking van het menselijke serum, werd vergeleken met die van doxycyclinehydrochloride.The effect of the new complex subject of the present invention on the bactericidal activity of the human serum was compared to that of doxycycline hydrochloride.
Het aantal in het menselijk serum overlevende bacteriën werd bepaald in verloop van de tijd, parallel met identieke preparaten welke het complex en andere preparaten, hoeveelheden 35 die doxycyclinehydrochloride in gelijke - bevatten. Het aantal levende bacteriën (E. coli) werd in het menselijk serum 8105309 - 5 - i?*-__ bepaald op de tijdstippen 0 en 2 h na incubatie, zonder toevoeging van het antibioticum, alsmede in aanwezigheid van doxycyclinehydrochloride (10 ^ig/ml) en van het doxycycline-tetrametafosfaatnatriumcomplex (10 ^ig/ml). Zonder toevoeging 5 van het antibioticum nam het aantal overlevende bacteriën af 6 3 van 2 x 10 tot 5,5 x 10 , terwijl in het experiment met doxy- 5 cycline het aantal levende bacteriën 5 x 10 was en in het experiment met het doxycyclinetetrametafosfaatnatriumcomplex 3 dit na 2 uur incubatie 2,5 x 10 bedroeg.The number of bacteria surviving in the human serum was determined over time, in parallel with identical preparations containing the complex and other preparations, amounts containing doxycycline hydrochloride in equal proportions. The number of live bacteria (E. coli) was determined in the human serum 8105309-5-1 * -__ at times 0 and 2 h after incubation, without addition of the antibiotic, as well as in the presence of doxycycline hydrochloride (10 µg / ml). ml) and of the doxycycline-tetrametaphosphate sodium complex (10 µg / ml). Without the addition of the antibiotic, the number of surviving bacteria decreased from 3 x 10 to 5.5 x 10, while in the experiment with doxycycline the number of live bacteria was 5 x 10 and in the experiment with the doxycycline tetrametaphosphate sodium complex 3 this was 2.5 x 10 after 2 hours of incubation.
10 Het feit dat de interferentie van het doxy- cyclinemolecuul met de bactericidewerking van het serum zeer sterk is, terwijl het nieuwe doxycyclinetetrametafosfaat-natriumcomplex niet ermee interfereert na 2 h, heeft een fundamenteel belang; de genezingsduur wordt verkort vanwege het 15 feit, dat de bactericidewerking van het serum volledig kan werken, met als resultaat dat de mogelijkheid van vorming "in vivo" van resistente stammen ook tot een minimum wordt teruggebracht.The fact that the interference of the doxycycline molecule with the bactericidal activity of the serum is very strong, while the new doxycycline tetrametaphosphate-sodium complex does not interfere with it after 2 h, is of fundamental importance; the healing time is shortened due to the fact that the bactericidal activity of the serum can fully function, with the result that the possibility of in vivo formation of resistant strains is also minimized.
De solvaten met isopropanol/water en met 20 ethanol/water hebben een identieke microbiologische en farmacologische activiteit en bezitten een uitstekende stabiliteit in massa bij kamertemperatuur.The isopropanol / water and ethanol / water solvates have identical microbiological and pharmacological activity and have excellent bulk stability at room temperature.
VOORBEELD IEXAMPLE I
Onder goed roeren werd 100 ml methanol toege-25 voegd aan 4,33 g metafosforzuur, dat vers was bereid uit fos-förpentoxide in 100 ml chloroform. Na roeren gedurende 15 min werden 1 ml water en 20 g a-6-deoxy-5-hydroxytetracycline-monohydraat (961^ig/mg) op zodanige wijze in porties toegevoegd, dat de oplossing helder bleef. De oplossing werd daarop 30 gefiltreerd, gevolgd door de toevoeging van 0,574 g natriumhydroxide, opgelost in 17,5 ml methanol. Na roeren gedurende 15 min werd daarop 430 ml isopropanol toegevoegd. Het zo gevormde kristallijne produkt werd afgefiltreerd, gewassen met isopropanol en gedroogd bij 35-40°C. Het verkregen produkt met 35 de formule 3. (HPO^) ^.NaPO^ . ^C^HyOH. 6^0 had een gewicht van 21 g en vertoonde de volgende eigenschappen: UV-absorptie: E^cm 238 bij 349 nm en 307 bij 266 nm, in methanol bevattende 1 % HCl. Specifieke rotatie: 8105309 " 6 " ii /α/ = -86° (c = 0,5 in methanol bevattende 1 % HC1) . pH van een 1 % waterige oplossing: 2,8. Doxycycline-analyse: 70,21 %. Oplosbaarheid in water: 335 mg/ml.With good stirring, 100 ml of methanol was added to 4.33 g of metaphosphoric acid freshly prepared from phosphorus pentoxide in 100 ml of chloroform. After stirring for 15 min, 1 ml of water and 20 g of α-6-deoxy-5-hydroxytetracycline monohydrate (961 µg / mg) were added in portions such that the solution remained clear. The solution was then filtered, followed by the addition of 0.574 g of sodium hydroxide dissolved in 17.5 ml of methanol. After stirring for 15 minutes, 430 ml of isopropanol was added thereto. The crystalline product thus formed was filtered off, washed with isopropanol and dried at 35-40 ° C. The product obtained is of the formula 3. (HPO2) ^ NaPO2. ^ C ^ HyOH. 6 ^ 0 had a weight of 21 g and exhibited the following properties: UV absorption: cm cm 238 at 349 nm and 307 at 266 nm, in methanol containing 1% HCl. Specific rotation: 8105309 "6" ii / α / = -86 ° (c = 0.5 in methanol containing 1% HCl). pH of a 1% aqueous solution: 2.8. Doxycycline Analysis: 70.21%. Water solubility: 335 mg / ml.
VOORBEELD IIEXAMPLE II
5 Voorbeeld I werd herhaald, waarbij echter het isopropanol werd vervangen door absolute ethanol, waarbij het nieuwe complex neersloeg in de vorm van een solvaat met ethanol en water volgens de formule (C22H24N2°8^ 3* ^HP03^ 3’Na]?03* 1%C2H50H.6H20.Example I was repeated, but replacing the isopropanol with absolute ethanol, the new complex precipitated in the form of a solvate with ethanol and water according to the formula (C22H24N2 ° 8 ^ 3 * ^ HP03 ^ 3'Na]? 03 * 1% C2H50H.6H20.
IQI.Q
* 8105309* 8105309
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT7210780 | 1980-11-25 | ||
| PT72107A PT72107B (en) | 1980-11-25 | 1980-11-25 | PROCESS FOR PREPARING A WATER SOLUBLE COMPLEX OF ALPHA-6-DIOXI-5-HYDROXITETRACYCLINE AND DESODIUM TETRAMETAPHOSPHATE |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8105309A true NL8105309A (en) | 1982-06-16 |
| NL190067B NL190067B (en) | 1993-05-17 |
| NL190067C NL190067C (en) | 1993-10-18 |
Family
ID=20082809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8105309,A NL190067C (en) | 1980-11-25 | 1981-11-24 | PROCESS FOR PREPARING A WATER-SOLUBLE COMPLEX OF ALFA-6-DEOXY-5-HYDROXYTETRACYCLINE AND SODIUM TETRAMETAPHOSPHATE. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57116033A (en) |
| KR (1) | KR860000450B1 (en) |
| AU (1) | AU543041B2 (en) |
| BE (1) | BE891236A (en) |
| DE (1) | DE3146279A1 (en) |
| ES (1) | ES8302629A1 (en) |
| FR (1) | FR2494685A1 (en) |
| GB (1) | GB2088864B (en) |
| HK (1) | HK10687A (en) |
| NL (1) | NL190067C (en) |
| PH (1) | PH20236A (en) |
| PT (1) | PT72107B (en) |
| ZA (1) | ZA817804B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538954A (en) * | 1994-06-24 | 1996-07-23 | A/S Dumex (Dumex Ltd.) | Salts of tetracyclines |
| WO2005011707A1 (en) | 2003-07-25 | 2005-02-10 | Warner Chilcott Company, Inc. | A doxycycline metal complex in a solid dosage form |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1068701B (en) * | 1959-11-12 | Bristol Laboratories Inc., East Syracuse, N. Y. (V. St. A.) | Process for the preparation of antibiotic tetracycline sodium hexametaphosphate | |
| BE568762A (en) * | ||||
| US2791609A (en) * | 1956-09-27 | 1957-05-07 | Murray A Kaplan | Tetracycline metallo-phosphate complexes and method preparation |
| US2795528A (en) * | 1956-10-24 | 1957-06-11 | Frank H Buckwalter | Therapeutic composition containing a tetracycline and a phosphate other than orthophosphate |
| US3053892A (en) * | 1960-04-27 | 1962-09-11 | American Cyanamid Co | Metaphosphoric acid complexes of tetracycline and its analogs |
| US3068264A (en) * | 1961-06-06 | 1962-12-11 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic-aluminumphosphoric acid complexes |
| GB1180701A (en) * | 1967-06-23 | 1970-02-11 | Pfizer & Co C | Process for Purifying Tetracycline Antibiotics with Phosphate Salts |
| ES396132A1 (en) * | 1970-10-30 | 1972-12-01 | Villax | Complexes of a-6-deoxy-5-hydroxy tetracycline and their preparation |
| JPS5745215A (en) * | 1980-09-01 | 1982-03-15 | Toshiba Corp | Molding device of iron plate for wound core |
-
1980
- 1980-11-25 PT PT72107A patent/PT72107B/en unknown
-
1981
- 1981-11-11 ZA ZA817804A patent/ZA817804B/en unknown
- 1981-11-18 AU AU77612/81A patent/AU543041B2/en not_active Ceased
- 1981-11-19 ES ES507293A patent/ES8302629A1/en not_active Expired
- 1981-11-19 KR KR1019810004468A patent/KR860000450B1/en active
- 1981-11-20 PH PH26527A patent/PH20236A/en unknown
- 1981-11-21 DE DE19813146279 patent/DE3146279A1/en not_active Withdrawn
- 1981-11-23 FR FR8121887A patent/FR2494685A1/en active Granted
- 1981-11-24 BE BE0/206644A patent/BE891236A/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-24 JP JP56187068A patent/JPS57116033A/en active Pending
- 1981-11-24 NL NLAANVRAGE8105309,A patent/NL190067C/en not_active IP Right Cessation
- 1981-11-25 GB GB8135611A patent/GB2088864B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-01-28 HK HK106/87A patent/HK10687A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH20236A (en) | 1986-11-10 |
| AU7761281A (en) | 1982-06-03 |
| PT72107B (en) | 1981-10-28 |
| KR860000450B1 (en) | 1986-04-26 |
| ES507293A0 (en) | 1983-02-01 |
| BE891236A (en) | 1982-05-24 |
| GB2088864A (en) | 1982-06-16 |
| FR2494685B1 (en) | 1985-02-01 |
| ZA817804B (en) | 1982-12-29 |
| ES8302629A1 (en) | 1983-02-01 |
| PT72107A (en) | 1980-12-01 |
| NL190067B (en) | 1993-05-17 |
| NL190067C (en) | 1993-10-18 |
| HK10687A (en) | 1987-02-06 |
| AU543041B2 (en) | 1985-03-28 |
| KR830007076A (en) | 1983-10-14 |
| DE3146279A1 (en) | 1982-08-19 |
| JPS57116033A (en) | 1982-07-19 |
| FR2494685A1 (en) | 1982-05-28 |
| GB2088864B (en) | 1984-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4933443A (en) | Method for preparing crystalline hydrate of oral celphalosporin and its composition | |
| US5407929A (en) | Triazolylthiomethylthio cephalosporin hydrochhloride, its crystalline hydrate and the production of the same | |
| CZ289746B6 (en) | Water-soluble nimesulide salt and its preparation, aqueous solution containing it, nimesulide-based combinations and their uses | |
| HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
| DE2738712A1 (en) | SOLID ANTIBIOTIC PREPARATIONS | |
| JP2731636B2 (en) | Anti-ulcer agent, antibiotic complex or chelate and method for producing the same | |
| FI77156C (en) | Process for preparing a solid bismuth-containing composition | |
| JPS6145626B2 (en) | ||
| JPS60139623A (en) | Bancomycin improved purification and production | |
| LV10458B (en) | 4,13-dioxabicyclo£8.2.1.|tridecenone derivatives, method and intermediate products for preparation thereof and drugs containing that compounds | |
| FI57952B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTATION OF AV 7- (D-ALPHA-AMINO-1,4-CYCLOHEXADIEN-1-YLACETAMIDO) -DESASETOXICEFALOSPORANSYRA-DIHYDRATE | |
| RU2204565C2 (en) | Bismuth salts of antibiotics of group moenomycin, method of their preparing, their using and medicinal agents containing such salts | |
| NL8105309A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A WATER-SOLUBLE COMPLEX OF ALFA-6-DEOXY-5-HYDROXYTETRACYCLINE AND SODIUM TETRAMETAPHOSPHATE. | |
| JPS6377895A (en) | 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerithromycin or metal complex of n-methyl derivative thereof and production thereof | |
| AU609999B2 (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| JPH07110864B2 (en) | β-lactam antibiotic | |
| AU631960B2 (en) | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor | |
| US4007166A (en) | Meglumine complexes of fungicidal polyene macrolide antibiotics and method of preparing same | |
| CH521374A (en) | Antibacterial 7-(alpha-(4-pyridylthio) acetamido) - cephalosporanic acid derivs | |
| JPH0692970A (en) | Triazolythionmethylthiocephalosporin hydrochloride, its hydrare crystal and production thereof | |
| RU2021260C1 (en) | Acrylic acid salts showing cytoprotective and antiulcer activities, and a composition showing cytoprotective and antiulcer activities | |
| US4894393A (en) | Dithiocarbamate-choline adduts and use thereof in treatment of brain diseases | |
| US3311607A (en) | Neomycin pamoate | |
| US4215143A (en) | Anti-ulcer pharmaceutical composition containing inositol hexasulfate aluminum or sodium aluminum salt as active ingredient | |
| NO743260L (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20011124 |