DE3135803A1 - "fermentatives verfahren zur herstellung von l-isoleucin" - Google Patents
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Description
3135 8Ό3
Die fermentative Herstellung von !.--Isoleucin, L-Valin und
von anderen Aminosäuren war bereits Gegenstand umfangreicher Forschungsarbeiten. Dabei hat man schon zahlreiche Mikro—
organismengattungen zusammen mit verschiedenen Analogen von L-Isoleucin-, Threonin, Valin usw. angewandt. Aus der US-PS
3 893 888 ist bekannt, daß L-Valin von mutanten Stämmen von Brevibacterium gebildet werden kann, die gegenüber o^-Aminoß-hydroxyvaleriansäure
resistent sind. Man hat auch schon die biosynthetischen Vorgänge in Brevibacterium zur Bildung von ■
L-Isoleucin unter Verwendung von Ethionin und ■=<-Amino--ßhydroxyvaleriansäure
als Antagonisten untersucht, vgl. ■ ■ Ikeda, S. I. Fujita und Y. Hirose (1976) , "Kulturbedinguhgen
bei der L-Isoleucinfermentation aus Essigsäure", Agr.-Biol.
ehem., 40 (3), 517 - 522, ·
Ikeda, S., I. Fujita und F. Yoshinaga (1976), "Die Ermittlung von L-Isoleucinbildnern aus gegenüber Ethionin re-sistenten ·
Mutanten. von 'L-Threonin erzeugenden Bakterien", Agr. Biol. Chem., 40 (3), 511 - 516,
Shiio, Isamu, A. Sasaki, S. Nakamori Und K. Sano (1973),
"Die Erzeugung von L-Isoleucin durch gegenüber cA -Amino-3-hydroxyvaleriansäure
resistenten Mutanten von Brevibacterium ■flavum", Agr. Biol. Chem. , 3_7 (9), 2053 - 2.061.
Es wurden auch schon verschiedene allgemeine Arbeiten über
die biosynthetischen Vorgänge bei der Bildung von L-Isoleucin
sowie von anderen Aminosäuren veröffentlicht, siehe Szentirmai, A. und I. Horvath (1976), "Die Regulierung ■
der Biosynthese verzweigtkettiger Aminosäuren" , Acta Microbiol.
Acad. Sei. Hung., 2_3, 137 - 149.
Umbärger, H. E. (1974), "Die bei der multivalenten Regulierung ·
•der biosynthetischen Herstellung von Isoleucin und Valin
durch Enzyme' von Enterobacteriaceae beteiligten Faktoren", Proceedings of the 1st Intersectional Congress .of IAMS, 1,
Tokio",
Umbarger, H. E. (1973), "Die genetische und physiologische
Regulierung der Isoleucin-, Valin - und Leucinbildung durch Enterobacteriaceae" in "Genetics of Industrial Microorganisms".
Die biosynthetischen Vorgänge bei der Bildung von L-Isoleucin
in Serratia marcescens^unter Verwendung verschiedener Anta- gonisten,
wie- Isoleucinhydroxamat und o(,-Aminobuttersäure
wurden ebenfalls schon intensiv untersucht, ebenfalls die Bildung von L-Isoleucin in Escherichia coli unter Verwendung
von Antagonisten, wie Thiaisoleucin. Auch ©C -Aminobuttersäure
wurde bereits als Antagonist bei der Untersuchung der L-Isoleucinbildung
in Bifidobacterium verwendet. Ebenso hat man
sich schon mit der Bildung von L-Isoleucin durch Mikroorganismen
der Gattung Pseudomonas, Salmonella .(unter Verwendung von
"5',5',5'-Trifluorleucin als Antagonist) und durch Streptomyces
rimosus befaßt.
Außer den oben beschriebenen wurden zahlreiche Verfahren
für die Herstellung von L-Isoleucin patentiert, vgl, die
US-PS 3 058 888 (Pseudomonasstämine, die' ιΧ-Aminobuttersäure
erfordern), die US-PS 3 231 478 (Brevibacterium, das Threonin erfordert) , die US-PS 3 262 861 (Brevibacterium·, das '^--Aminobuttersäure
erfordert), die US-PS 3 532 600 (Arthobacter citreus, der 0C -Aminobuttersäure erfordert), die US-PS 3 671
(Brevibacterium, das oC-Aminobuttersäure, C*(_-Hydroxybuttersäure
oder Threonin erfordert) und die US-PS' 3 841 968 (Serratia marcescens, wobei L-Threonin, L-Homoserin oder
L-Asparaginsäure mit Widerstandsfähigkeit gegenüber Isoleucinhydroxamat und/oder oC_-Aminobuttersäure notwendig sind).
Die Erfindung betrifft die Herstellung von L-Isoleucin durch
Züchtung einer gegenüber einem Analogen von L-Isoleucin resistenten Stamm von Brevibacterium thiogenitalis unter
aeroben Bedingungen. Die Kultivierung, d.h..Fermentation ·■
wird in Gegenwart eines biosynthetisch erzeugten Precursors für L-Isoleucin durchgeführt, der nach der Bildung von
Threonin entsteht, worauf man das gebildete L-Isoleucin aus der Gärbrühe gewinnt.-
Für die Mutation ausgewählte wilde Stämme von Brevibacterium
thiogenitalis, z.B. ATCC 19240, sind durch eine Überproduktion von Glutaminsäure gekennzeichnet. Die für die Erfindung geeigneten
mutanten Stämme erfordern keine Precursoren für das Wachstum sondern Precursoren für die Bildung des L-Isoleucins.
In Abwesenheit des Precursors wird die Aminosäurebildung zum L-Valin verschoben. Die biosynthetischen Vorgänge bei
der Bildung von L-Isoleucin durch Mikroorganismen sind
allgemein bekannt, vgl. z.B. Umbarger, "Aminosäure Biosynthese und ihre-Regulierung", Ann. Rev. Biochem., (1978),
Band 47, Seiten 533 bis 606. Wie in dieser Literaturstelle angegeben ist, nimmt man an, daß die Synthese über folgende
Stufen verläuft: Threonin, oC-Ketobuterat, °^-Aceto-ßhydroxybutyrat,
°C ,ß-Dihydroxy-ß-methylvaleriat, o<.-Keto-ßmethylvaleriat,
L-Isoleucin. Der Ausdruck "Precursoren", d-ie nach der Bildung, von Threonin entstehen", umfaßt Pre-Cursoren
des L-Isoleucins, dj.e nach dem Threonin gebildet
werden sowie ähnliche Verbindungen, z". B. o<-Hydroxybuttersäure
und.o(_ -Amino-n-buttersäure. Im allgemeinen können die
Precursoren in Form "der Säuren oder ihrer wasserlöslichen 'Salze verwendet werden, z.B. als Alkalimetallsalze, wobei
das Natriumsalz bevorzugt wird. Die oben beschriebenen
Mutanten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie die Threoninumwandlung
zu"o£-Ketobutyrat behindern, d.h. L-Isoleucin
anstelle von L-Valin erzeugen, jedoch müssen-die nach der Bildung von Threonin entstehenden Precursoren für L-Isoleucin vorhanden sein.
Für die Isolierung der erfindungsgemäß verwendbaren mutanten
Stämme eignen sich bestimmte Analoge der natürlich vorkommenden
Aminosäuren. Diese Analogen sind gegenüber Stämmen, die L-Isoleucin nicht übermäßig produzieren, toxisch. Diese
Analogen umfassen «^-Amino-ß-hydroxyvaleriansäure, Methy1-glycin,
V -Dehydroisoleucin, S-Cyclopehtin-I-glycin,
2-Cyclopenten-1-glycin, o-Methylthreonin und ß-Hydroxyleucin.
Die gegenüber Analogen des Isoleucins resistente Mutante
kann durch UV-Bestrahlung eines wilden Stamms von Brevibacterium
thiogenitalis oder durch Behandlung des wilden Stammes mit einer mutagenen Substanz, z.B. Ethylmethansulfonat,
N-Me-thyl-N -nitro-N-nitrosoguanidin etc.
erhalten werden. Danach kann der Stamm in Gegenwart des Analogen kultiviert werden, um die Kolonien zu isolieren,
die L-Isoleucin übermäßig produzieren.. Zum Beispiel kann· der nicht verwandte Stamm 2 bis 7 Tage bei 30 C auf Agarplatten
der folgenden Zusammensetzung kultiviert werden: Gelatinhydrolysat-Pepton, 5,0 g/l; Rindfleischextrakt,
3,0 g/l; Agar, 15 g/l; 2-Hydroxy-ß-valeriansä'ure in Form
des Natriumsalzes., 25 g/l.
Eine lebensfähige Kultur einer L~Isoleucin erzeugenden
Mutante von Brevibacterium thiogenitalis, die gegenüber
0^- -Amino-ß-hydroxyvaleriansäure resistent ist, wurde bei
der American Type Culture Collection/ 12301 Park Lawn Drive, Rockville, Maryland 20852 unter der Nummer ATCC 31723 hinterlegt.
Die Züchtung der isolierten Mutanten von Brevibacterium
thiogenitalis kann durch Schüttelkultivierung oder submerse Fermentation unter aeroben Bedingungen bewirkt
werden. Die Fermentation wird bei 20 bis 45°C und einem pH-Wert von 5 bis 9 durchgeführt. Für die Einstellung des
pH-Wertes des Mediums können Calciumcarbonat und Ammoniak
verwendet werden. Das Fermentationsmedium enthält eine "•Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle und andere Elemente.
Geeignete Kohlenstoffquellen für die Fermentation schließen
fermentierbare Zucker, Proteinhydrolysate und Proteine ein. Beispiele für geeignete Stickstoffquellen sind Harnstoff,
Ammoniumsalze von organischen Säuren, z.B. Ammoniumacetat und Ammoniumoxalat sowie Ammoniumsalze von anorganischen
Säuren, z.B. Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat oder Ammoniumchlorid. Die Mengen der. Kohlenstoff- und Stickstof fquellen
im Medium betragen 0,001 bis 20 % Gew./Volumen. Auch organische
Nährstoffe, z.B. Maisquel-lwasser, Peptori, Hefeextrakte'
und/oder anorganische Elemente, z.B. Kaliumphosphat," Magnesiumsulfat,
Vtamine, wie Biotin und Thiamin sowie Aminosäuren, z.B. Isoleucin und Valin, können dem Medium zugefügt werden.
Die Menge des L-Isoleucin Precursors beträgt 0,001 bis' 20 %
Gew./Volumen des Mediums. Die Fermentation ist innerhalb von. 16 bis 176 Stunden beendet, wobei s^ich^ L-Isoleucin in der
Fermentationsbrühe ansammelt.
Käch Beendigung der Fermentation, d.h. nachdem sich 0,1 bis
6 % Gew. /Volumen L-Isoleucin in der Brühe angesammelt haben,'
werden die- Zellen und andere feste Bestandteile der Kultur
aus der Fermentationsbrühe nach herkömmlichen Verfahren entfernt, z.B. durch Erhitzen und nachfolgendes Filtrieren oder Zentrifugieren. Für die Gewinnung und/oder Reinigung des : L-Isoleucins aus dem Filtrat oder der überstehenden Lösung . können bekannte Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel
kann die filtrierte Fermentationsbrühe mit einem starken
Kationenaustauscherharz behandelt werden. Dann wird das Harz mit einer verdünnten alkalischen Lösung, z.B. wässrigem
Ammoniak, elüiert. Die L-Isoleucin enthaltenden Eluate
werden vereinigt und eingeengt. Zu der konzentrierten. Lö.sung wird ein Alk'anol, wie Methanol oder Ethanol gegeben. Die .
ausgefällten Kristalle können aus einem wässrigen Alkanol
z.B. wässrigem Methanol und wässrigem Ethanol, umkristallisiert werden, um reine Kristalle von L-Isoleucin zu erhalten.
aus der Fermentationsbrühe nach herkömmlichen Verfahren entfernt, z.B. durch Erhitzen und nachfolgendes Filtrieren oder Zentrifugieren. Für die Gewinnung und/oder Reinigung des : L-Isoleucins aus dem Filtrat oder der überstehenden Lösung . können bekannte Verfahren angewandt werden. Zum Beispiel
kann die filtrierte Fermentationsbrühe mit einem starken
Kationenaustauscherharz behandelt werden. Dann wird das Harz mit einer verdünnten alkalischen Lösung, z.B. wässrigem
Ammoniak, elüiert. Die L-Isoleucin enthaltenden Eluate
werden vereinigt und eingeengt. Zu der konzentrierten. Lö.sung wird ein Alk'anol, wie Methanol oder Ethanol gegeben. Die .
ausgefällten Kristalle können aus einem wässrigen Alkanol
z.B. wässrigem Methanol und wässrigem Ethanol, umkristallisiert werden, um reine Kristalle von L-Isoleucin zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Teströhrchen mit jeweils 10 ml 0,1 molarem Phospha.tp'uf fe-r
(pH 7,0) wurden mit Kulturen von Brevibacterium thiogenitalis ATCC 19 240 beimpft. Die erhaltene Suspension wurde
kräftig geschüttelt und aus jedem Röhrchen wurden 9 ml in '
ein steriles Zentrifugenröhrchen übergeführt, dem 1 ml
wässriges Ethylmethansulfonat zugegeben wurde, damit dessen
(pH 7,0) wurden mit Kulturen von Brevibacterium thiogenitalis ATCC 19 240 beimpft. Die erhaltene Suspension wurde
kräftig geschüttelt und aus jedem Röhrchen wurden 9 ml in '
ein steriles Zentrifugenröhrchen übergeführt, dem 1 ml
wässriges Ethylmethansulfonat zugegeben wurde, damit dessen
Konzentration in der Suspension 0,06 molar war. Die Suspensionen wurden 18 Stunden bei 300C bebrütet und darauf
zentrifugiert, um die Zellen zu isolieren, die in entionisiertem Wasser resuspendiert und dann erneut zentrifugiert
wurden..Dieses Verfahren wurde zur Entfernung des . Ethylmethansulfonats mehrere Male wiederholt.
Beispiel 2 ·. " . .
Mutierte Mikroorganismen gemäß Beispiel 1 wurden auf Gradientenplatten ausgestrichen, die aus zwei Schichten
bestanden. Die untere Schicht enthielt ^C -Amino-ß-hydroxyvaleriansäure
in einer Menge von 25 g/l und hatte die folgende Zusammensetzung: Gelatinhydrolysat-Pepton, 5,0 g/l;
Rindfleischextrakt, 3,0 g/l; Agar, 15 g/l. Die obere Schicht hatte eine ähnliche' Zusammensetzung, enthielt aber keine
CX.-Amino-ß-Jiydroxyvaleriansäure. Repräsentative Kolonien
wurden aus der Seite der Platte mit geringem Wachstum ausgewählt und zur Beimpfung des folgenden Mediums verwendet:
Gelatinhydrolysat-Pepton, 5,0 g/l; Rindfleischextrakt, 3,0 g/l und Agar, 15 g/l. '
Die Fermentation wurde 4 Tage bei 300C in "250 ml Erlenmcyer
Kolben, die mit 300 UpM rotierten, durchgeführt. Das Medium enthielt Glukose, 100 g/l; KH0PO4, 3 g/l; MgSO4-TH2O,
14 g/l; FeSO4.7H2Q, 0,01 g/l,-MnSO4.4H2O, 0,01 g/1;
(NHJ2SO4, 50 g/l; Biotin, 100 mg/1; Thiamin. HCl, 1000 mg/1;
1I-Ti-" ' :
Soytone, 0,63 g/1; CaCO3, 50 g/1 und 10 g/1 «_ -Amino-nbuttersäure.
Der pH-Wert wurde mit NaOH auf 7,2 eingestellt. Nach dem obigen Fermentationsverfahren hergestellte lyophilisierte
Kulturen wurden bei der American Type Culture Collection unter der Nummer ATCC 31723 hinterlegt. Durch
Hochdruckflüssigkeitschromatographie wurde festgestellt, daß
Fermentationsbrühen von ATCC 31723, die wie oben beschrieben erhalten worden waren, im allgemeinen 6 mg/ml !,-Isoleucin
enthalten. In Abwesenheit von DL-oi.-Amino-n-butt.ersäure ist
die Ausbeute an L-Isoleucin wesentlich geringer und beträgt
z.B. etwa 0,2 mg/ml.
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde als Precursor das
Natriumsalz der oC -Ketobuttersäure verwendet. Die Ausbeute
an L-Isoleucin betrug 6 g/1.
Die Züchtung von B-thiogenitalis ATCC 31723 wurde in einem
Medium aus folgenden Bestandteilen durchgeführt:
Glukose, 10 %; (NH4J2SO4, 5 %; KH3PO4, 0,30 %;
MgSO..7H„0, 0,04 %; CaCO3, 5 %; Soytone, 0,3 %; Biotin,
100/ug/l; Thiamin, T,ug/1; <<
-Hydroxybuttersäüre als
Natriumsalz, 30 g/1 und 1 ml/1 einer wässrigen Lösung von Spurenelementen aus
ZnSO4.7H2O, 8,8 g/1; FeSO4-TH3O, 10,0 g/l; CaSO4.5H3O,
0,06 g/l; Na3B4O7-IOH2O, 0,088 g/l; Na3Mo3O4.2H3O, 0,053 g/l;
MnSO4.H3O, 7,5 g/l; CoCl2-OH3O, 0,12 g/1; CaCl3, 0,055 g/l;
Einstellung des pH-Wertes mit H2SO4 auf 2,0.
Nach dem Vermischen wurde jäer pH-Wert der "Brühe" mit NaOH
auf. 7,8 eingestellt. j
50 ml dieses Mediums wurden in 250 ml Erlenmeyer Kolben
gegeben, die beimpft und 5 Tage bei 30 C mit 300 UpM gerührt wurden. Die Hochdruckflüssigkeitschromatographie ergab, daß
in der filtrierten Fermentationsbrühe 15,8 g/1 L-Isoleucin
enthalten waren. ·
Scha:cm
Claims (6)
1. ' Verfahren zur Herstellung von L-Isoleucin, dadurch
gekennzeichnet, daß man unter aeroben Bedingungen eine Mutante von Brevibacterium thiogenitalis, die gegenüber
Analogen von L-Isoleucin resistent ist, in Gegenwart eines Precursors von L-Isoleucin züchtet, der bei der
Biosynthese nach der Bildung von Threonin erzeugt wird, und das gebildete L-Isoleucin aus der Fermentationsbrühe
gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß' die Mutante Brevibacterium thiogenitalis ATCC 31723 ist.
3. Verfahren-nach Anspruch 1 und" 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Konzentration des Precursors im Medium vor der Fermentation 0,001 bis 15 % Gew./Volumen beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,,
daß man die Fermentation 8 bis 176 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 450C durchführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert des Fermentationsmediums während der
Kultivierung 5 bis 9 beträgt.
6. Verfahren nach Anspruch' 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Precursor aus ^--Hydroxybuttersäure,-C^-Acetoß-hydroxybuttersäure,
oi_, ß-Dihydroxy-ß-methy lvaleriansäure,
oL.-Ketobuttersäure oder D,L-tX_-Amino-n-buttersäure
bzw. deren Alkalimetallsalzen besteht.
'7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Analogen von L-Isoleucin aus oL -Amino-ß-hydroxyvaleriansäure,
Methylglycin, 'T -Dehydrois ο leucin, 3-C.yclopen.tin-igIycin,
2-Cyclopenten-1-glycin, o-Methy!threonin und
ß-Hydroxyleucin bestehen.
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SU751829A1 (ru) * | 1977-06-29 | 1980-07-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов | Штамм вниигенетика-10-89-продуцент изолейцина |
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