DE3039143A1 - Verfahren zur herstellung von 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexan-1-oxim - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexan-1-oxim

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DE3039143A1 DE19803039143 DE3039143A DE3039143A1 DE 3039143 A1 DE3039143 A1 DE 3039143A1 DE 19803039143 DE19803039143 DE 19803039143 DE 3039143 A DE3039143 A DE 3039143A DE 3039143 A1 DE3039143 A1 DE 3039143A1
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Description

Case 3672A
20/10/We -2-
STERLING DRUG INC., New York, USA
Verfahren zur Harsteilung von 3- (4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-oxim
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3- (4-Pyridinyl) -2-cyclohexen-1-oxim, ein Rosoxacin-Zwischenprodukt, aus Äthyl-5-oxo-2-Zl4-pyridlnyl)carbonyl7hexanoat.
Die US-PS 4 111 946 zeigt zwei Stufenfolgen zur Umwandlung von Äthyl -5-OXO-2-A'4-pyridinyl) carbor.yl/hexanoat in 3- (4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on:
1. Erhitzen von Äthyl-5-oxo-2-/j[ 4-pyridinyl )-carbonyl7hsxanoat unter wäßrig-sauren Bedingungen unter Hydrolyse und Decarboxylierung desselben zur Herstellung von 1- {4-Pyridinyl)-hex=in-1,5-dion und dann Reaktion dieses Hexan-1,5-dions mit einem basischen Kondensat ionsmit bei zur Herstellung von 3- (4-Fyridinyl)-2-cyclohexei?- 1-on; und
2. Reaktion von Äthyl-5-oxo-2-/_(4-pyridinyl)-carbonyl7hexanoat mit einen1 basischen Kondensationsmittel zur Herstellung von Äthyl-3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexen-'1-on-4-carboxylat und dann Erhitzen dieses 4-Carboxylats unter wäßrig-sauren Bedingungen zur Hydrolyse und Decarboxylierung desselben zur Herstellung von 3-(4-Pyridinyl) 2-cyclohexen-1-on. Das 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on wurde dann zur Reaktion mit Hydroxylamin zur Umwandlung desselben in sein Oxim gebracht, ein Zwischenprodukt zur Herstellung von 3-(4-Pyridinyl)anilin, dieses wiederum ein Zwischenprodukt zur Herstellung (von Rosoxacin, ein antibakterielles Mittel , nämlich 1-Äthyl-
13002g/034ä
-?-(4-pyridinyl)-S-chinolincarbonsäure.
Die Erfindung betrifft eine Verbesserung bei dem Verfahren zur Umwandlung von Äthyl-5-oxo-2-/j4-pyridiny\)carbonyl7hexanoat zu 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on und im Anschluß daran die Umwandlung des Cyclohexen-1-ons zu seinem Oxim, wobei die Verbesserung die Verwendung einer Eintopffolge von zuerst Erhitzen von Äthyl-5-oxo-2-/J4-pyridinyl)carbonyl/hexunoat mit überschüssiger wäßriger Schwefelsäure, Neutralisieren der überschüssigen Säure/ Extrahieren des entstehenden 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on mit Isopropylalkohol, Abziehen der schwereren wäßrigen Schicht, Zugabe von Hydroxylaminhydrochlorid zu der Isopropylalkohollösung von 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen—1-on, Rühren der Mischung am Rückfluß, Basischmachen der Mischung und Verdampfen derselben zur Trockne und Isolierung von 3-{4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on-oxiia aus dem Rückstand umfaßt.
Die Erfindung besteht in einer Verbesserung in dem Verfahren zur Herstellung von 3-{4-Pyridinyl)-2~cyclohexen-1-oxim durch Erhitzen von Äthyl-5-oxo-2-/J4-pyridinyl)carbonyl/hexanoat unter wäßrigsauren Bedingungen zur Herstellung von 1-(4-Pyridinyl)-hexan-1,5-dion, Reagierenlassen dieses Hexan-1,5-dions mit einem basischen Kondensationsmittel zur Herstellung des 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-ons und Umwandlung dieses Cyclohexen-1-ons zu seinem Oxim, wobei die Verbesserung in einer Eintopffolge besteht, die zuerst das Erhitzen von Äthyl-5-oxo-2-/J4-pyridinyl)carbonylnexanoat mit überschüssiger wäßriger Schwefelsäure, Neutralisieren der überschüssigen Säure, ausreichendes Schütteln der resultierenden Mischung mit Isopropylalkohol zur Extraktion der schwereren warmen (40 bis 500C) v/äßrigen Schicht, Zugabe von Hydroxylaminhydrochlorid zu der Isopropylalkohollösung von 3- (4-Pyridinyl)2-cyclohexen-1-on, Rühren der Mischung am Rückfluß, Basischmachen der Mischung und Verdampfen derselben zur Trockne, und Isolierung des 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohsxen~1-on-oxims aus dem Rückstand umfaßt. In einer
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bevorzugten Ausfuhrungsform wurden 3 Mol-Äquivalente Schwefelsäure pro Mol Äthyl-5-oxo-2-/j[4-pyridinyl) carbonyl/hexanoat verwendet, die überschüssige Schwefelsäure wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die Reaktionsmischung v;urde nach der Oximbildung mit Konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht.
Obgleich 3 Mol—Äquivalente an Schwefeisäure pro Mol Äthyl-5-oxo—2-/J4-pyridinyl(carbonyl/hexanoat bevorzugt sind, können 2 bis 4 Mol-Äquivalente verwendet werden; jedoch werden niedrigere Ausbeuten erhalten,wenn weniger als 3 Mol-Äquivalente verwendet werden und die Verwendung von mehr als 3 Mol-Äquivalent en ist nicht notwendig« Die Basischmachung mit Ammoniumhydroxid nach der Oximbildung bringt vorzugsweise den pH-Wert auf zwischen 7 und 8. Das Oxim wurde üblicherweise und vorzugsweise aus den anorganischen Salzen, im allgemeinen Amiconiumchloria, unter Verwendung von wäßrigem Älkanol isoliert, wobei vorzugsweise der Rückstand mit Wasser auf etwa 60 bis 800C erhitzt wurde und Äthanol zugegeben wurde.
Das verbesserte Verfahren gemäß der Erfindung besitzt eine Anzahl von Vorteilen gegenüber der US-PS 4 111 946, nämlich:
1. es sieht eine vereinfachte Eintopffolge gegenüber mehreren separaten Stufen vor;
2. es vermeidet die separaten Stufen des Erhitzens von Äthyl-5-oxo-2-/_(4-pyridinyl) carbonyl/hexanoat unter väßrig-sauren Bedingungen zur Herstellung von I- (4-Pyridinyl)-hexan-1 ,5-dion. und Erhitzen ■des 1,5-Dions mit einem basischen Kondensationsmittel zur Herstellung von 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on;
3. es verwendet dabei beträchtlich weniger (ein Drittel) Schwefelsäure, z.B. nur 3 Mol-Äquivalente anstelle von 9 pro Mol Äthyl-5-oxo-2-/_(4-pyridinyl) carbonyl/hexanoat/ wie sie bei Gelotte et al.
(US-PS) verwendet werden,wobei in der Folge beträchtlich weniger Natriumhydroxidlösung erforderlich ist, und das Volumen der Reaktionsmjschung vermindert wird;
4. es verwendet Isopropylalkohol als Extraktionslösungsmittel für
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3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on, wobei Chloroform ersetzt wird und das bequeme Abziehen der nicht erwünschten schweren wäßrigen Schicht ermöglicht wird;
5. es wandelt direkt das 2-Cyσlohexen-1-on in dem Isopropylalkoholextrakt zu seinem Oxim um; und
6. es vermeidet die Reinigungsstufen der Herstellung und Umkristailisierung des Methansulfonats des Oxims. Das durch das erfindungsgemäße verbesserte Verfahren hergestellte Oxim kann direkt ohne weitere Reinigung bei seiner Umwandlung über sein O-Acetylderivat zu N-Acetyl-3-(4-pyridinyl)anilin verwendet werden.
Das folgende Beispiel erläutert im einzelnen die Erfindung. Beispiel
Zu einer gerührten gekühlten Lösung von 250 ml (4,49 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 800 ml Wasser wurden 390 g (1,48 Mol) £thyl-5-oxo-2-£j(4-pyridinyl)carbonyl7hexanoat mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, um die Temperatur unter 200C zu halten. Das Reaktionsgefäß wurde über einen abwärts gerichteten wassergekühlten Kondensator und Behälter mit einem Gasmesser zur Messung der Kohlendioxidentwicklung verbunden. Die leicht trübe Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach 16 Stunden Rühren hatten sich 15 % der theoretischen Menge an Kohlendioxid entwikkelt. /In einem anderen Versuch hatten sich 41 % Kohlendioxid entwickelt, wenn die Reaktionsmischung 65 Stunden gerührt wurde/. Die jetzt klare leicht braune Lösung wurde dann allmählich auf einem Wasserdampfbad auf 920C innerhalb 3 Stunden, begleitet von einer steigenden Gasentwicklung, erhitzt.
Gesamterhitzungs-
periode (Stunden)		 Innere Temperatur
0C		 % co2
entwickelt
0 25 15
0,5 30 16
1 49 20
1,5 5 9 27
2 68 39
2,5 80 60
3 92 99
Während zusätzlicher 40 Minuten bei 920C hörte die Gasentwicklung praktisch auf. Die dunkle Reaktionsmischung wurde auf 400C gekühlt und wurde mit etwa 800 ml von 35 %-igem wäßrigen Natriumhydroxid unter Konstanthalten der Temperatur nahe 400C mit gelegentlicher Kühlung basisch gemacht. Das abgetrennte öl wurde mit 660 ml Isopropylalkohol aufgenommen und die schwerere wäßrige Schient wurde, während sie noch warm war (40 bis 500C)7 abgetrennt und verworfen. Die 3-(4-Pyridinyl)2-cyclohexen-1-on enthaltende Isopropylalkohollösung wurde bei der folgenden Oximierungsstufe verwendet. Zu dem das 2-Cyclohexen-1-on enthaltenden Isopropylalkohol wurden 120 g (1,72 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid zugegeben und die Mischung wurde am Rückfluß 2 Stunden gerührt. Die noch warme Lösung wurde mit etwa 200 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die Kaaktionsmischung wurde zurTrockne im Vakuum eingedampft, um eine Mischung von 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on-oxim und anorganische Salze, vorwiegend Ammoniumchlorid, zu erhalten. Der Rückstand wurde gerührt und in 680 ml Wasser auf 700C erhitzt und ml absolutes Äthanol wurden zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen gelassen und sie wurde eisgekühlt vor der Filtrierung des leicht beigen Feststoffes. Das Produkt wurde kräftig mit Wasser gewaschen und bei 600C im
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3039U3
Vakuum getrocknet, um 236 g (84,8 %) 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on-oxim, Schmelzpunkt 172 bis 1810C zu ergeben. Sein N.M.R.Spektrum zeigte keine Verunreinigungen.
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Claims (4)

3039H3 Dr. F. ZurnsteJn sen. - Ot: ir. AsDna:in · Dr. Fi. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstetn jun. PATENTANWÄLTE 8OOO München 2 · BröuhnusstraQo 4 · Telefon fiammel Nr. 2253Λ1 · Telagrammo Zumpat ■ Telex 539979 Case 3672A 20/10/We Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen--1-on-oxim durch Erhitzen von £thyl-5-oxo-2-J/J4-pyridinyl)carbonyj^- hexanoat unter wäßrigen sauren Bedingungen zur Herstellung von 1-(4-Pyridinyl)-hexan-1,5-dion, Erhitzen dieses Hexan-1,5-dions mit einem basischen Kondensationsmittel zur Herstellung von 3-{4-Pyridinyl)-2-cyclohexan-1-on und Umwandlung dieses Cyclohexen-1-ons zu seinem Oxim, dadurch gekennzeichnet/ daß man in einer Eintopffolge zuerst Äthyl-5-oxo-2-£j4-pyridinyl)carbonyl7hexanoat mit überschüssiger wäßriger Schwefeisäure erhitzt, die überschüssige Säure neutralisiert, die entstehende warme Mischung gut mit Isopropy!alkohol zur Extraktion des 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-ons rührt, die schwerere warme wäßrige Schicht abzieht, Hydroxylaminhydrochlorid zu der Isopropylalkohollösung von 3- (4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on zugibt, die Mischung zum Rückfluß rührt, die Mischung basisch luacht und die Eeaktionsiaischung zur Trockne abdampft, und das 3-(4-Pyridinyl)-2-cyclohexen-1-on-oxim aus dem Rückstand isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 3 Mol-Äquivalente Schwefelsäure pro Mol Äthyl-5-oxo-2-£"(4-pyridinyl)-carbonyl/hexanoat verwendet warden,
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die überschüssige Schwefelsäure nit einer wäßrigen Natriumhydroxid lösung neutralisiert wird.
4. Verfahren nach cincsi der vorhergehenden 7i.nsprüche, dadurch- gekennzeichnet, daß d.i e Reakcionsini^chiaig nach der Oximbildung mit konzentriertem Anunoni uirhydroxid auf einen pH-Wert zwischen 7 und basisch gemacht wird.
DE19803039143 1979-12-19 1980-10-16 Verfahren zur herstellung von 3-(4-pyridinyl)-2-cyclohexan-1-oxim Withdrawn DE3039143A1 (de)

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