DE3038368C2 - - Google Patents
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- DE3038368C2 DE3038368C2 DE19803038368 DE3038368A DE3038368C2 DE 3038368 C2 DE3038368 C2 DE 3038368C2 DE 19803038368 DE19803038368 DE 19803038368 DE 3038368 A DE3038368 A DE 3038368A DE 3038368 C2 DE3038368 C2 DE 3038368C2
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
- C12P13/10—Citrulline; Arginine; Ornithine
Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von L-
Arginin durch Fermentation.
Es ist bekannt, daß L-Arginin mit Hilfe eines Fermentations
verfahrens hergestellt wird, bei dem Mutanten des Genus
Brevibacterium und Corynebacterium verwendet werden, die
resistent gegen Sulfa-Drogen oder Arginin-Antagonisten sind
(JA-OS 48 189/1975).
Es konnte nun gefunden werden, daß die Produktivität für L-Arginin
wesentlich erhöht wird, wenn den bekannten Mutanten,
die dem Genus Brevibacterium oder Corynebacterium angehören
und zur Bildung von L-Arginin befähigt sind, Resistenz gegen
Ketomalonsäure, Fluormalonsäure, Monofluoressigsäure oder
Aspartat-Antagonisten verliehen wird.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur fermen
tativen Herstellung von L-Arginin, bei dem
- a) in einem Kulturmedium eine zur Bildung von L-Arginin be fähigte Mutante des Genus Brevibacterium oder Corynebac terium aerob gezüchtet wird und
- b) das im Kulturmedium angereicherte L-Arginin gewonnen wird,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Mutante
aus der Grupe der in Anspruch 1 genannten Mutante der
Spezies Brevibacterium flavum oder Corynebacterium aceto
acidophilum verwendet,
die resistent gegen Ketomalonsäure, Fluormalonsäure, Mo
nofluoressigsäure oder Aspartat- Antagonisten sind.
Die vorstehend angegebenen Mutanten können durch Induktion
aus Elternstämmen der Spezies Brevibacterium flavum oder Corynebacterium
acetoacidophilum unter Anwendung üblicher Mutationsmethoden erhalten werden,
wie Bestrahlung mit UV-Strahlung oder Kontakt mit N-
Methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidin, und anschließendes Isolieren
der Kolonien, die auf einem Nähragarmedium gebildet worden
sind, welches die ausreichende Menge der chemischen Agenzien
enthält, die das Wachstum des Elternstammes inhibieren.
Als Elternstämme werden zur Bildung von L-Arginin befähigte
Mutanten oder Wildstämme der Spezies Brevibacterium flavum oder
Corynebacterium acetoacidophilum verwendet. Wenn Wildstämme als Elternstämme
verwendet werden, wird den Wildstämmen zuerst die Fähigkeit
zur Bildung von L-Arginin verliehen, bevor ihnen die Resi
stenz gegen die erfindungsgemäß definierten Chemikalien ver
liehen wird, oder umgekehrt wird den Wildstämmen die Fähigkeit
zur Bildung von L-Arginin verliehen, nachdem ihnen die
angegebene Resistenz verliehen wurde.
Um den Mikroorganismen der Spezies Brevibacterium flavum oder
Corynebacterium acetoacidophilum Produktivität für L-Arginin zu verleihen, wird den
Mikroorganismen bekanntlich Resistenz gegen Arginin-Antago
nisten verliehen, wie 2-Thiazolalanin und Arginin-hydroxamat
oder gegen Sulfadrogen. Die Arginin-Antagonisten sind Chemi
kalien, welche das Wachstum der Mikroorganismen des Genus
Brevibacterium und Corynebacterium inhibieren und diese In
hibierung wird unterdrückt, wenn in dem Medium gleichzeitig
L-Arginin vorhanden ist.
Die bevorzugten Wildstämme der Spezies Brevibacterium flavum oder
Corynebacterium acetoacidophilum sind coryneforme L-Glutaminsäure bildende
Bakterien. Beispiele für diese Bakterien sind:
Brevibacterium flavum ATCC 14067 und
Corynebacterium acetoacidophilum ATCC 13870.
Corynebacterium acetoacidophilum ATCC 13870.
Die erfindungsgemäß definierten Aspartat-Antagonisten in
hibieren das Wachstum der Mikroorganismen der Spezies Brevi
bacterium flavum und Corynebacterium acetoacidophilum, und die Inhibierung wird teil
weise oder vollständig unterdrückt, wenn in dem Medium gleich
zeitig L-Aspartat vorliegt. Beispiele für diese Verbindungen
sind β-Aspartylhydrazid, Diaminobernsteinsäure und Hadacidin.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mutanten
sind:
Brevibacterium flavumAJ 11337,
NRRL B-12235 (SD γ , AspHd γ ) Brevibacterium flavumAJ 11338,
NRRL B-12236 (SD γ , AS γ ) Brevibacterium flavumAJ 11339,
NRRL B-12237 (SD γ , HD γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11341,
NRRL B-12238 (SD γ , AspHd γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11342,
NRRL B-12239 (SD γ , AS γ ) Brevibacterium flavumAJ 11343,
NRRL B-12240 (2TA γ , SG γ , His-, HD γ ) Brevibacterium flavumAJ 11595,
NRRL B-12242 (SD γ , KM q ) Brevibacterium flavumAJ 11595,
NRRL B-12243 (SD γ , FM γ ) Brevibacterium flavumAJ 11597,
NRRL B-12244 (SD γ , FA γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11598,
NRRL B-12245 (SD γ , KM q ) Brevibacterium flavumAJ 11344,
NRRL B-12241 (2TA γ , SG γ , His-, HD γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11599,
NRRL B-12246 (SD γ , FA γ ) Brevibacterium flavumAJ 11600,
NRRL B-12247 (2TA γ , SG γ , His-, FA γ )
NRRL B-12235 (SD γ , AspHd γ ) Brevibacterium flavumAJ 11338,
NRRL B-12236 (SD γ , AS γ ) Brevibacterium flavumAJ 11339,
NRRL B-12237 (SD γ , HD γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11341,
NRRL B-12238 (SD γ , AspHd γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11342,
NRRL B-12239 (SD γ , AS γ ) Brevibacterium flavumAJ 11343,
NRRL B-12240 (2TA γ , SG γ , His-, HD γ ) Brevibacterium flavumAJ 11595,
NRRL B-12242 (SD γ , KM q ) Brevibacterium flavumAJ 11595,
NRRL B-12243 (SD γ , FM γ ) Brevibacterium flavumAJ 11597,
NRRL B-12244 (SD γ , FA γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11598,
NRRL B-12245 (SD γ , KM q ) Brevibacterium flavumAJ 11344,
NRRL B-12241 (2TA γ , SG γ , His-, HD γ ) Corynebacterium acetoacidophilumAJ 11599,
NRRL B-12246 (SD γ , FA γ ) Brevibacterium flavumAJ 11600,
NRRL B-12247 (2TA γ , SG γ , His-, FA γ )
SD γ :Resistenz gegen Sulfadiazin
2TA γ :Resistenz gegen 2-Thiazolalanin
SG γ :Resistenz gegen Sulfaguanidin
His-:erfordert Histidin zum Wachstum
Asp Hd γ :Resistenz gegen Aspartylhydrazid
AS γ :Resistenz gegen Diaminobernsteinsäure
HD q :Resistenz gegen Hadacidin
KM γ :Resistenz gegen Ketomalonsäure
FM γ :Resistenz gegen Fluormalonsäure
FA γ :Resistenz gegen Monofluoressigsäure
Nachstehend wird die Methode beschrieben, mit deren Hilfe
die erfindungsgemäßen Mutanten induziert wurden:
Brevibacterium flavum AJ 3277 (SD γ ), das von ATCC 14067 ab
geleitet worden war, wurde mit 250 µm/ml N-Methyl-N′-nitro-
N-Nitrosoguanidin bei 30°C 30 Minuten behandelt. Dann wurden
die Mikrobenzellen auf einem Agarmedium ausgestrichen, das
die Menge an Ketomalonsäure enthielt, welche das Wachstum
des Elternstammes hemmt.
Nach der Züchtung wurden die auf dem Agarmedium erschienen
Kolonien aufgenommen und ihre Produktionsleistung für die
Bildung von L-Arginin wurde geprüft.
Unter den so erhaltenen Mutanten wurde B. flavum AJ 11595
selektiert, der höhere Mengen an L-Arginin bildet, als jede
der anderen Mutanten.
Die anderen erfindungsgemäßen Mutanten wurden in gleicher
Weise erhalten. Der Grad der Resistenz der Mutanten gemäß
der Erfindung gegen chemische Agenzien wurde mit Hilfe des
nachstehenden Versuches bestimmt.
Jeder Teststamm wurde mit dem in Tabelle 1 gezeigten wäßrigen
Kulturmedium gewaschen, die Zellen wurden in dem gleichen
Medium suspendiert (die optische Dichte bei 562 µm der 26
fachen Verdünnung der Suspension betrug 0,3 bis 0,33) und
0,1 ml der Suspension wurde in 40 ml des gleichen Mediums
gegeben, welches außerdem die in Tabelle 2 und 3 gezeigten
Mengen an chemischen Agenzien enthielt, und wurde dann in
ein kleines Reagenzglas gegeben.
Die Züchtung erfolgte 48 Stunden lang unter Schütteln bei
31,5°C. Dann wurde das Wachstum jedes Stammes durch Messen
der optischen Dichte bei 562 µm der erhaltenen Brühe be
stimmt.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabellen 2 und 3
gezeigt.
In Tabellen 2 und 3 wird der Grad der Resistenz durch die
relativen Wachstumswerte im Vergleich mit dem Kontroll
versuch angegeben.
Die Mutanten werden aerob in einem üblichen Kulturmedium
gezüchtet, das Kohlenstoffquellen, Stickstoffquellen und
anorganische Ionen sowie erforderlichenfalls Spurennähr
stoffe enthält.
Als Kohlenstoffquellen können vorzugsweise Saccharide, wie
Glucose, Fructose und Saccharose, und Melassen und Stärke
hydrolysate, welche diese Saccharide enthalten, organische
Säuren, wie Essigsäure und Propionsäure, und Alkohole ver
wendet werden. Geeignete Stickstoffquellen sind beispiels
weise Ammoniumsulfat, gasförmiges Ammoniak und Harnstoff.
Die Züchtung erfolgt vorzugsweise unter aeroben Bedingungen
während 2 bis 7 Tagen und die Temperatur des Kulturmediums
wird im Bereich von 24° bis 37°C gehalten, wobei vorzugs
weise der pH-Wert des Mediums mit einer organischen oder an
organischen Säure oder mit Alkali auf 5,0 bis 9,0 einge
stellt wird. Zu diesem Zweck können auch Harnstoff, CaCO₃
oder gasförmiges Ammoniak verwendet werden.
Das in der Kulturbrühe angereicherte L-Arginin kann mit Hilfe
einer völlig üblichen Gewinnungsmethode, wie unter Verwendung
eines Ionenaustauscherharzes, gewonnen werden.
Die Erfindung wird nun durch die nachstehenden Beispiele
erläutert.
20 5ml-Anteile des Kulturmediums (A), dessen Zusammensetzung
in Tabelle 4 angegeben ist, wurden in 500-ml-Kolben gegeben
und zur Sterilisation 5 Minuten auf 110°C erhitzt. Dann
wurde in jeden Kolben zusätzlich 1,0 g gesondert sterilisiertes
CaCO₃ gegeben.
Brevibacterium flavum AJ 11600 und AJ 11343, die vorher auf
Bouillon-Schrägagar gezüchtet worden waren, wurden in jeden
Ansatz des Kulturmediums eingeimpft und dann 72 Stunden un
ter Schütteln bei 31°C gezüchtet. Nach 72stündigem Züchten
wurde das in der erhaltenen Kulturbrühe angereicherte L-
Arginin colorimetrisch bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
Stammangereichertes L-Arginin
Stammangereichertes L-Arginin
AJ 116003,6/dl
AJ 113433,5/dl
Ein Liter Kulturbrühe von AJ 11600, die in gleicher Weise
wie vorstehend erhalten worden war, wurde gewonnen und zentri
fugiert, um die Mikrobenzellen und festes CaCO₃ zu entfernen.
Ein Liter der so erhaltenen überstehenden Lösung wurde durch
eine mit Amberlite®C-50 in der NH₄⁺-Form gefüllte Kolonne geleitet,
wobei L-Arginin an dem Harz adsorbiert wurde. Die Kolonne wurde
dann mit 2n-Ammoniakwasser eluiert. Das Eluat wurde einge
dampft und die konzentrierte Lösung wurde auf eine ausreichend
niedere Temperatur abgekühlt, um L-Arginin auszukristal
lisieren. Nach Beendigung der Kristallisation wurden 23,3 g
kristallines L-Arginin aus der Mutterlauge abgetrennt.
In gleicher Weise wie vorstehend erläutert wurden 22,7 g
kristallines L-Arginin aus der Kulturbrühe von AJ 11343
erhalten.
Jeder der in Tabelle 5 angegebenen Stämme, der vorher auf
Bouillon-Schrägagar gezüchtet worden war, wurde in gleicher
Weise wie in Beispiel 1 gezüchtet und die Menge des in der
Kulturbrühe angereicherten L-Arginins wurde bestimmt. Die
Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt.
Stammangereichertes L-Arginin (g/dl)
Stammangereichertes L-Arginin (g/dl)
AJ 32771,80
AJ 115951,92
AJ 115961,84
AJ 115971,90
AJ 113372,00
AJ 113381,90
AJ 113391,85
AJ 115981,86
AJ 115991,91
AJ 113411,90
AJ 113421,85
AJ 111933,30
AJ 116003,60
AJ 113443,45
300 ml des in Tabelle 4 angegebenen Mediums C wurden in ein
1,0-Liter-Fermentationsgefäß gegeben und zur Sterilisation
5 Minuten lang auf 110°C erhitzt. Dann wurde das Medium mit
15 ml einer Impfkulturbrühe von Brevibacterium flavum AJ 11599
angeimpft, die vorher in Medium D aerob bei 31°C unter Rühren
und Belüften gezüchtet worden war.
Während der Züchtung wurde der pH-Wert des Mediums durch Zu
gabe von Essigsäure und Essigsäurelösung im Bereich von 7,2
bis 8,0 gehalten.
Nach 55stündiger Züchtung waren in der Kulturbrühe 4,24 g/dl
L-Arginin angereichert. Das Volumen der während der Züchtung
verbrauchten Essigsäure-Lösung betrug 20%, bezogen auf das
Anfangsvolumen des Kulturmediums. Aus 300 ml der so herge
stellten Kulturbrühe wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1
9,20 g kristallines L-Arginin erhalten.
Brevibacterium flavum AJ 11343 wurde 18 Stunden lang unter
Rühren und Belüften in dem in Tabelle 4 gezeigten Medium D
bei 31°C gezüchtet, wobei eine Impfkulturbrühe hergestellt
wurde.
Danach wurden 300 ml Medium C in ein 1-Liter-Fermentations
gefäß gegeben, 5 Minuten bei 110°C sterilisiert und mit 15 ml
der Impfkulturbrühe inokuliert und dann unter Rühren und Be
lüften bei einer Temperatur von 31°C gehalten. Während der
Züchtung wurde der pH-Wert des Mediums mit Hilfe von gasför
migem Ammoniak in einem pH-Bereich von 7,2 bis 7,8 gehalten.
Die Konzentration an Äthanol in dem Medium wurde durch Gas
chromatographie bestimmt und kleine Anteile an Äthanol wurden
zu dem Medium zugesetzt, wenn die Äthanolkonzentration einen
Wert von etwa 0,3% annahm. Nach 48stündiger Züchtung waren
48 g Äthanol verbraucht und in der Kulturbrühe wurden 2,57 g/dl
L-Arginin aufgefunden. In der in Beispiel 1 gezeigten
Weise wurden 4,75 g L-Arginin gewonnen.
Claims (8)
1. Verfahren zur fermentativen Herstellung von L-Arginin,
bei dem
- a) in einem Kulturmedium eine zur Bildung von L-Arginin be fähigte Mutante des Genus Brevibacterium oder Coryne bacterium aerob gezüchtet wird und
- b) das im Kulturmedium angereicherte L-Arginin gewonnen wird,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mutante
der Spezies Brevibacterium flavum oder Corynebacterium
acetoacidophilum aus der nachfolgend aufgeführten Gruppe
von Stämmen verwendet, die resistent gegen Ketomalonsäure,
Fluormalonsäure, Monofluoressigsäure oder Aspartat-Antago
nisten sind:
Brevibacterium flavum AJ 11337, NRRL B-12235;
Brevibacterium flavum AJ 11338, NRRL B-12236;
Brevibacterium flavum AJ 11339, NRRL B-12237;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11341, NRRL B-12238;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11342, NRRL B-12239;
Brevibacterium flavum AJ 11343, NRRL B-12240;
Brevibacterium flavum AJ 11344, NRRL B-12241;
Brevibacterium flavum AJ 11595, NRRL B-12242;
Brevibacterium flavum AJ 11596, NRRL B-12243;
Brevibacterium flavum AJ 11597, NRRL B-12244;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11598, NRRL B-12245;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11599, NRRL B-12246;
Brevibacterium flavum AJ 11600, NRRL B-12247;
Brevibacterium flavum AJ 11338, NRRL B-12236;
Brevibacterium flavum AJ 11339, NRRL B-12237;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11341, NRRL B-12238;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11342, NRRL B-12239;
Brevibacterium flavum AJ 11343, NRRL B-12240;
Brevibacterium flavum AJ 11344, NRRL B-12241;
Brevibacterium flavum AJ 11595, NRRL B-12242;
Brevibacterium flavum AJ 11596, NRRL B-12243;
Brevibacterium flavum AJ 11597, NRRL B-12244;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11598, NRRL B-12245;
Corynebacterium acetoacidophilum AJ 11599, NRRL B-12246;
Brevibacterium flavum AJ 11600, NRRL B-12247;
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man eine Mutante verwendet, die resi
stent gegen β-Aspartylhydrazid, Diaminobernsteinsäure oder
Hadacidin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Mutante verwendet, die resistent
gegen Sulfa-Drogen oder Arginin-Antagonisten ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man eine Mutante verwendet, die resi
stent gegen Sulfadiadiazin, Sulfaguanidin oder 2-Thiazol
alanin ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man eine Mutante verwendet, die resi
stent gegen 2-Thiazolalanin und Sulfaguanidin ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man eine Mutante verwendet, die resi
stent gegen Sulfadiazin und β-Aspartylhydrazid, gegen Sulfa
diazin und Diaminobernsteinsäure, gegen Sulfadiazin und Ha
dacidin, gegen 2-Thiazolalanin und Sulfaguanidin sowie
β-Aspartylhydrazid oder gegen 2-Thiazolalanin und Sulfaguanidin
sowie Hadacidin ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Mutante verwendet, die resistent gegen
Sulfadiazin und Ketomalonsäure, Sulfadiazin und Fluormalon
säure, Sulfadiazin und Monofluoressigsäure oder gegen
2-Thiazolalanin und Sulfaguanidin sowie Monofluoressig
säure ist.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803038368 DE3038368A1 (de) | 1980-10-10 | 1980-10-10 | Verfahren zur fermentativen herstellung von l-arginin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19803038368 DE3038368A1 (de) | 1980-10-10 | 1980-10-10 | Verfahren zur fermentativen herstellung von l-arginin |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3038368A1 DE3038368A1 (de) | 1982-05-27 |
DE3038368C2 true DE3038368C2 (de) | 1988-11-17 |
Family
ID=6114120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19803038368 Granted DE3038368A1 (de) | 1980-10-10 | 1980-10-10 | Verfahren zur fermentativen herstellung von l-arginin |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3038368A1 (de) |
-
1980
- 1980-10-10 DE DE19803038368 patent/DE3038368A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3038368A1 (de) | 1982-05-27 |
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