DE2949384C2

DE2949384C2 -

Info

Publication number: DE2949384C2
Application number: DE2949384A
Authority: DE
Inventors: Charles Nogent-Sur-Marne Fr Pavan; Jacques Paris Fr Bulidon
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-12-08
Filing date: 1979-12-07
Publication date: 1990-09-13
Also published as: NL7908881A; SE7908765L; IT7951027A0; JPS6410508B2; HU181948B; IT1164774B; FR2443452B1; FR2443452A1; JPS56108736A; ES486670A1; CA1127180A; US4257976A; BE880490A; CH641751A5; DE2949384A1; SE430984B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Spaltung der DL-cis- und DL-trans-Chrysanthemumsäure.

Man kannte bereits Verfahren zur Spaltung der DL-trans-Chrys anthemumsäure, beispielsweise das vom Campbell in J. Sci. Food Agr. 2, 421-8 (1951) beschriebene Verfahren oder auch die in der FR-PS 15 36 458, dem FR-Zusatzpatent 92 748 oder der GB-PS 11 78 423 beschriebenen Verfahren.

Verfahren zur Spaltung der DL-cis-Chrysanthemumsäure wurden ebenfalls beschrieben, insbesondere von Campbell in J. Sci. Food Agr. 2, 421-8 (1951) und von Okada Katsuhidi und Mitarb. in Agr. Biol. Chem. 37 (10), 2235-40 (1973).

Alle diese Verfahren verwenden im allgemeinen relativ kost spielige Reagenzien, wie beispielsweise das Chinin, oder Re agenzien, die im Handel weniger gut erhältlich sind.

Erfindungsgemäß wurde nun ein neues Verfahren zur Spaltung der DL-cis- und DL-trans-Chrysanthemumsäure aufgefunden, das es gestattet, mit weniger kostspieligen, im Handel erhältlichen Reagenzien und Lösungsmitteln und unter Bedingungen, die in der Industrie leicht durchführbar sind, die cis- und die trans-Chrysanthemumsäure in gespaltener Form zu erhalten, Zwischenprodukte, die bei der Synthese von Estern mit bemer kenswerter insektizider Aktivität gut bekannt sind.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung der DL-cis-Chrysanthemumsäure, da durch gekennzeichnet, daß man die Säure mit L- oder D-N-Methyl ephedrin in Toluol, Äthylacetat, Aceton, Isopropanol oder Isopropyläther umsetzt, das kristallisierte L-N-Methyl ephedrinsalz der D-Cis-Chrysanthemumsäure oder das kristal lisierte D-N-Methylephedrinsalz der L-Cis-Chrysanthemum säure abtrennt, durch saure Hydrolyse zersetzt, die D-cis- Chrysanthemumsäure oder L-cis-Chrysanthemumsäure gewinnt und gegebenenfalls die Kristallisationsmutterlaugen, die das nicht-kristallisierte N-Methylephedrinsalz der Chrysanthe mumsäure enthalten, zur Trockne eindampft, das so erhaltene Salz sauer hydrolysiert und die entsprechende Chrysanthe mumsäure gewinnt.

Bei dem erfindungsgemäß eingesetzten N-Methylephedrin handelt es sich um das 2-Dimethylamino-1-phenyl-1-propanol.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens

- erwärmt man das Reaktionsgemisch gegebenenfalls bis zum Rückfluß, um eine vollständige Lösung des N-Methylephedrins zu erhalten, läßt langsam auf Raumtemperatur zurückkehren, kühlt dann ab, gegebenenfalls bis auf -10°C, bevor man das gebildete Salz absaugt;
- bewirkt man die saure Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Methylenchlorid oder Isopropyläther.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Spaltung der DL-trans-Chrysanthemumsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Säure mit L- oder D-N-Methylephedrin in Isopropyl äther, Toluol oder Äthylacetat umsetzt, das kristallisierte L-N-Methylephedrinsalz der D-trans-Chrysanthemumsäure oder das kristal lisierte D-N-Methylephedrinsalz der L-trans-Chrysan themumsäure abtrennt, durch saure Hydrolyse zersetzt, die D-trans-Chrysanthemumsäure oder die L-trans-Chry santhemumsäure gewinnt und gegebenenfalls die Kristal lisationsmutterlaugen, die das nicht-kristallisierte N-Methyl ephedrinsalz der Chrysanthemumsäure enthalten, zur Trockne eindampft und das so erhaltene Salz sauer hydrolysiert und die entsprechende Chrysanthemumsäure gewinnt.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens

- erwärmt man das Gemisch gelinde bis auf 40 bis 45°C, um die Auflösung des N-Methylephedrins zu erleichtern, läßt dann langsam auf Raumtemperatur zurückkehren und kühlt darauf auf 0°C ab;
- bewirkt man die saure Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Isopropyläther oder Methylenchlorid.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren für die Spaltung ver wendete Base kann nach der sauren Hydrolyse nach an sich be kannten Verfahren leicht zurückgewonnen werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung der 2,2-Dimethyl-3S-(2′-methyl-1′-propenyl)- cyclopropan-1R-carbonsäure oder D-cis-Chrysanthemumsäure in Toluol Stufe A: L-N-Methylephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man bringt in 75 cm³ Toluol 15 g DL-cis-Chrysanthemumsäure ein, gibt bei 20°C 16 g L-N-Methylephedrin zu, bringt die Tempera tur des Reaktionsgemischs auf 60°C, läßt abkühlen, beläßt 48 Stunden bei 20°C, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Toluol und erhält das L-N-Methyl ephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure, das als solches bei der folgenden Stufe verwendet wird.

Stufe B: Gewinnung der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man bringt in 19,5 cm³ 2n-wäßriger Chlorwasserstoffsäurelösung 7,5 cm³ Isopropyläther ein und danach das L-N-Methylephedrin salz der D-cis-Chrysanthemumsäure, das in der Stufe A erhalten wurde. Man rührt noch 30 Minuten, trennt durch Dekantieren die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Isopro pyläther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trock ne ein und gewinnt 4,5 g D-cis-Chrysanthemumsäure, [α]_D = +65,5° (c = 2%, Dimethylformamid), enthaltend ca. 94% D-cis- und ca. 6% L-cis-Chrysanthemumsäure.

In analoger Weise gewinnt man durch Umsetzung von D-N-Methyl ephedrin mit der DL-cis-Chrysanthemumsäure das D-N-Methylephe drinsalz der L-cis-Chrysanthemumsäure und anschließend die L-cis-Chrysanthemumsäure. [a]_D = -65,5° (c = 2%, Dimethyl formamid).

Beispiel 2 Herstellung der D-cis-Chrysanthemumsäure in Toluol Stufe A: L-N-Methylephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 1 angegeben, ausge hend von 50 g DL-cis-Chrysanthemumsäure in 125 cm³ Toluol und von 53,3 g L-N-Methylephedrin. Nachdem man zum Rückfluß ge bracht hat, läßt man im Verlauf von 7 Stunden auf 20°C unter gelindem Rühren abkühlen, kühlt danach im Verlauf von 4 Stun den auf 0°C, saugt das Produkt ab und wäscht es mit Toluol bei 0°C.

Stufe B: Gewinnung der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man zersetzt das in der vorstehenden Stufe A erhaltene Salz in 100 cm³ 2n-Chlorwasserstoffsäure und 100 cm³ Methylenchlo rid. Man rührt während 30 Minuten bei 20°C, trennt durch De kantieren die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, re extrahiert die wäßrigen Phasen mit Methylenchlorid, vereinigt die organischen Phasen, engt sie durch Destillation unter ver mindertem Druck zur Trockne ein und gewinnt 20,5 g D-cis-Chrys anthemumsäure, [α]_D = +69,5° (c = 2%, Dimethylformamid), ent haltend ca. 96,4% D-cis- und ca. 3,6% L-cis-Chrysanthemumsäure.

Beispiel 3 Herstellung der D-cis-Chrysanthemumsäure in Äthylacetat Stufe A: L-N-Methylephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 2 angegeben in 125 cm³ Äthylacetat.

Stufe B: Gewinnung der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 2 angegeben und ge winnt 17,6 g D-cis-Chrysanthemumsäure, [α]_D = +67,5° (c = 2%, Dimethylformamid), enthaltend ca. 95% D-cis- und ca. 5% L-cis-Chrysanthemumsäure.

Beispiel 4 Herstellung der D-cis-Chrysanthemumsäure in Aceton Stufe A: L-N-Methylephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 2 angegeben in 100 cm³ Aceton unter Abkühlung und Absaugen des Salzes bei 20°C an stelle von 0°C.

Stufe B: Gewinnung der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 2 angegeben und ge winnt 14,8 g D-cis-Chrysanthemumsäure, [α]_D = +71° (c = 2%, Dimethylformamid), enthaltend ca. 97,3% D-cis- und ca. 2,7% L-cis-Chrysanthemumsäure.

Beispiel 5 Herstellung der D-cis-Chrysanthemumsäure in Isopropanol Stufe A: L-N-Methylephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 2 angegeben in 125 cm³ Isopropanol unter Abkühlung und Absaugen des Salzes bei -10°C anstelle von 0°C.

Stufe B: Gewinnung der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 2 angegeben und ge winnt 16 g D-cis-Chrysanthemumsäure, [α]_D = +69° (c = 2%, Dimethylformamid), enthaltend ca. 96% D-cis- und ca. 4% L-cis-Chrysanthemumsäure.

Beispiel 6 Herstellung der D-cis-Chrysanthemumsäure in Isopropyläther Stufe A: L-N-Methylephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe A von Beispiel 2 angegeben in 125 cm³ Isopropyläther unter Abkühlung und Absaugen des Salzes bei 20°C anstelle von 0°C.

Stufe B: Gewinnung der D-cis-Chrysanthemumsäure

Man arbeitet wie in Stufe B von Beispiel 2 angegeben und ge winnt 20,45 g D-cis-Chrysanthemumsäure, [α]_D = +73,5° (c = 2%, Dimethylformamid), enthaltend 99% D-cis-Chrysanthemumsäure und 1% L-cis-Chrysanthemumsäure.

Beispiel 7 Herstellung der 2,2-Dimethyl-3S-(2′-methyl-1′-propenyl)-cyclo propan-1S-carbonsäure oder L-trans-Chrysanthemumsäure Stufe A: D-N-Methylephedrinsalz der L-trans-Chrysanthemumsäure

Man bringt in 80 cm³ Isopropyläther 40 g DL-trans-Chrysanthe mumsäure ein [[α]_D = 0° (c = 5%, Dimethylformamid)], danach bei 20°C auf einmal 40,4 g D-N-Methylephedrin [F = 87°C, [α]_D = +29,5° (c = 4%, Methanol)], erwärmt das Reaktionsge misch bis zur vollständigen Auflösung (die bei 40 bis 45°C erhalten wird), kühlt gleichmäßig im Verlauf von ca. 3 Stun den auf 20°C ab, wobei man zuvor bei ca. 35°C mit 0,2 g D-N-Methylephedrinsalz der L-trans-Chrysanthemumsäure animpft, kühlt gleichmäßig im Verlauf von 4 Stunden auf 0°C ab, beläßt während einer Stunde bei dieser Temperatur, isoliert den ge bildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Isopro pyläther bei 0°C, trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 20°C und gewinnt 31,8 g D-N-Methylephedrinsalz der L-trans- Chrysanthemumsäure.

Stufe B: Gewinnung der L-trans-Chrysanthemumsäure

Man bringt in ein Gemisch von 41,6 cm³ Wasser 10,4 cm³ einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung von 22° B und 20 cm³ Isopropyläther bei 20°C die vorstehend erhaltenen 31,8 g D-N-Methylephedrinsalz der L-trans-Chrysanthemumsäure ein, rührt 30 Minuten, stellt sicher, daß der pH-Wert 1,5 beträgt, und wenn dies nicht der Fall ist, stellt man ihn erneut mit einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung ein, beläßt 15 Mi nuten, trennt die wäßrige Phase durch Dekantieren ab, extra hiert mit Isopropyläther, vereinigt die ätherischen Phasen, wäscht mit einem Gemisch von Wasser und Chlorwasserstoffsäure bei einem pH-Wert von 1,5 bis 2, rührt, trennt durch Dekantieren die orga nische Phase von der wäßrigen Phase ab, wäscht die organische Phase mit Wasser, extrahiert die beiden letzten wäßrigen Pha sen mit Isopropyläther, vereinigt sämtliche ätherischen Phasen und wäscht sie in vier Arbeitsgängen mit Wasser, extrahiert jedes Waschwasser mit Isopropyläther, vereinigt die ätheri schen Phasen, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 14,4 g L-trans-Chrysanthemum säure, [α]_D = -35° (c = 5%, Dimethylformamid). Säurezahl: 334 (Theorie 333).

Die erhaltene Verbindung enthält ca. 96% L-trans-Chrysanthe mumsäure und ca. 4% D-trans-Chrysanthemumsäure.

In analoger Weise gewinnt man durch Umsetzung von L-N-Methyl ephedrin mit DL-trans-Chrysanthemumsäure das L-N-Methylephe drinsalz der D-trans-Chrysanthemumsäure und anschließend die D-trans-Chrysanthemumsäure, [α]_D = +35° (c = 5%, Dimethyl formamid).

Das zur Einleitung der Kristallisation in Stufe A von Bei spiel 7 verwendete D-N-Methylephedrinsalz der L-trans-Chrys anthemumsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden:

Man mischt 1,7 g L-trans-Chrysanthemumsäure, 1,8 g D-N-Methyl ephedrin und 3,4 cm³ Toluol, erwärmt auf 60°C und läßt im Ver lauf von 3 Stunden unter Rühren auf 20°C abkühlen. Man beläßt darauf während 16 Stunden bei 20°C, saugt das Salz ab und wäscht es mit Toluol und trocknet es danach. Man gewinnt 1,7 g des erwarteten Produkts.

Claims

1. Verfahren zur Spaltung der DL-cis-Chrysanthemumsäure, da durch gekennzeichnet, daß man die Säure mit L- oder D-N-Methyl ephedrin in Toluol, Äthylacetat, Aceton, Isopropanol oder Isopropyläther umsetzt, das kristallisierte L-N-Methyl ephedrinsalz der D-cis-Chrysanthemumsäure oder das kristal lisierte D-N-Methylephedrinsalz der L-cis-Chrysanthemum säure abtrennt, durch saure Hydrolyse zersetzt, die D-cis- Chrysanthemumsäure oder L-cis-Chrysanthemumsäure gewinnt und gegebenenfalls die Kristallisationsmutterlaugen, die das nicht-kristallisierte N-Methylephedrinsalz der Chrysanthe mumsäure enthalten, zur Trockne eindampft, das so erhaltene Salz sauer hydrolysiert und die entsprechende Chrysanthe mumsäure gewinnt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die saure Hydrolyse des kristallisierten, ab getrennten Salzes mit Chlorwasserstoffsäure in Gegen wart von Isopropyläther durchführt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die saure Hydrolyse des kristallisierten, ab getrennten Salzes mit Chlorwasserstoffsäure in Gegen wart von Methylenchlorid durchführt.

4. Verfahren zur Spaltung von DL-trans-Chrysanthemum säure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure mit L- oder D-N-Methylephedrin in Isopropyläther, Toluol oder Äthylacetat umsetzt, das kristallisierte L-N-Methylephedrin salz der D-trans-Chrysanthemumsäure oder das kristal lisierte D-N-Methylephedrinsalz der L-trans-Chrysan themumsäure abtrennt, durch saure Hydrolyse zersetzt, die D-trans-Chrysanthemumsäure oder die L-trans-Chry santhemumsäure gewinnt und gegebenenfalls die Kristal lisationsmutterlaugen, die das nicht-kristallisierte N-Methyl ephedrinsalz der Chrysanthemumsäure enthalten, zur Trockne eindampft und das so erhaltene Salz sauer hydrolysiert und die entsprechende Chrysanthemumsäure gewinnt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die saure Hydrolyse des kristallisierten, abgetrennten Salzes mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Isopropyl äther durchführt.