DE2903653A1 - Imidazolderivate oder deren salze, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Imidazolderivate oder deren salze, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen, sowie verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE · ·
Postfach 860245 ■ 8000 München 86 2 9 Q 3 6 5
Anwaltsakte: 29 824
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED LONDON N.W.1 / GROSSBRITANNIEN
Imidazolderivate oder deren Salze enthaltende pharmazeutische
Zubereitungen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
A 573
90983 i/0867
r (089) 98 82 72 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)
983310 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
IS
Die Erfindung betrifft Imidazolderivate und deren Salze, ihre Synthese und dafür geeignete Zwischenprodukte; ferner betrifft
sie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die medizinische Verwendung dieser
Verbindungen.
Thromboxan A2 (TXA2), ein kräftiger Stimulator der Blutplättchenaggregation,
wird in Blutplättchen aus den Prostaglandinendoperoxiden
PGG2 und PGH2 erzeugt. Prostacyclin (PGI2),
das eine kräftige antiaggregierende Wirkung besitzt, wird ebenfalls (in den Blutgefäßwänden) aus PGG2 und PGH2 erzeugt,
und man nimmt an, daß ein Gleichgewicht zwischen der TXA2-
und der PGI2~Erzeugung der kontrollierende Faktor bei der
Thrombenbildung ist. Folglich wäre es für die Behandlung oder Prophylaxe thrombo-embolischer Störungen wünschenswert, daß
man selektiv die TXA2 Synthetase hemmen und damit die Erzeugung
des antiaggregierenden Faktors PGI2 begünstigen könnte.
Es ist bekannt, daß Imidazol und 1-Methylimidazol in gewissem
Grad die enzymatische Umwandlung der Endoperoxide (PGG2 und
PGH2) zu Thromboxan A2 durch Plättchenmikrosomen hemmen
(Moncada et al., Prostaglandins, 13/4, 611-618, 1977). Von bestimmten 1-n-Alkylimidazolen, insbesondere von 1-n-Dodecylimidazol
und seinen höheren Homologen wurde die Fähigkeit beschrieben, die Serumcholesterolspiegel abzusenken
909831/0067 ~/14
(GB-PS 1 364 312; Biochem. Pharmacol., 24, 1902-1903, 1975),
Es wurde nunmehr gefunden, daß die TXA- Synthetase durch
1-substituierte Imidazole der Formel A und deren Säureadditionssalze
gehemmt werden kann. Die Verbindungen der Formel A, insbesondere der Formeln IA und I, und ihre Salze werden
nachfolgend als die "Wirkstoffe" bezeichnet. Verbindungen der Formel A sind:
N-P (A)
worin P substituiertes Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Cycloalkenyl, Alkynyl,
substituiertes Aryl, substituiertes Aralkyl, Alkylsulphonyl, Arylsulphonyl oder Heterocyclyl bedeutet; der Ausdruck
"substituiert" soll hier Kohlenwasserstoffsubstituenten nicht einschließen.
Die hier verwendete Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich (sofern nichts anderes angegeben ist) sowohl auf geradkettige als
auf verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und umfaßt also primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen.
Typische Alkylgruppen sind unter anderem: n-Propyl, iso-Propyl,
η-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte, cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 9,
-/15
909831/0887
ty
insbesondere 3 bis 8 oder 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, z.B.
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Die Bezeichnung "Alkenyl" bezieht sich auf ungesättigte aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen.
Typische Alkenylgruppen sind z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl
und 3-Butenyl.
Die Bezeichnung "Cycloalkenyl" bezieht sich auf ungesättigte, cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit 3 bis 9,
insbesondere 3 bis 8 oder 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Typische
Cycloalkenylgruppen sind z.B. Cyclopropenyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl und 1,4-Cyclohexadienyl.
Die Bezeichnung "Alkynyl" bezieht sich auf eine ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen
und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen.
Typische Alkynylgruppen sind z.B. 2-Propynyl, 2-Butynyl und 3-Butynyl.
Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, z.B. Phenyl oder Naphthyl.
Die Bezeichnung "Aralkyl" bezieht sich auf eine arylsubstituierte
Alkylgruppe wie Benzyl, Phenäthyl oder Phenpropyl.
909831/0617 ~/16
Die Bezeichnung "Alkylsulphonyl" bezieht sich auf eine Gruppe -SO„ *Alk, worin Alk Alkyl mit der oben beschriebenen Bedeutung
ist.
Die Bezeichnung "Arylsulphonyl" bezieht sich auf eine Gruppe -SO2 Ar, worin Ar Aryl mit der oben beschriebenen Bedeutung
ist.
Die Bezeichnung "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen aromatischen
oder nichtaromatischen carbocyclischen Ring, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch andere Atome ersetzt
wurden, vorzugsweise durch eine oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome oder >
N-R -Gruppen, worin R Wasserstoff oder Alkyl mit der oben beschriebenen Bedeutung
darstellt. Typische Heterocyclylgruppen sind z.B. Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, Piperdinyl, 2,5-Dihydrofuranyl,
Furanyl, Pyranyl, Pyridyl, Imidazolyl, Thienyl, Pyrollyl, Pyrollidinyl, Pyrimidyl, Oxazolyl oder Oxathiazolyl.
Die Gruppe P in Formel A kann, wenn dies angebracht ist, z.B. mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert
werden: Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkynyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Acyl, Aroyl, Thiol,
Thioalkyl, Arylthio, Amino, Nitro, Halogen, Cyano, Thiocyanato, Isothiocyanato, Trifluormethyl, Alkylsulphonyl, Alkylsuphonyloxy,
Arylsulphonyloxy, Acylamino oder Heterocyclyl.
-/17
909831/08B7
Ist P der Formel A substituiert, dann können der bzw. die
Substituenten, wenn dies angebracht ist, ihrerseits wahlweise mit einem oder mehreren der oben erwähnten Substituenten
substituiert werden.
Die hier verwendete Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel AlkO, worin Alk Alkyl mit der oben
beschriebenen Bedeutung ist. Typische Alkoxygruppen sind z.B. Methoxy, Äthoxy und tert.-Butoxy.
Die Bezeichnung "Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel ArO, worin Ar Aryl mit der oben beschriebenen Bedeutung
ist. Typische Aryloxygruppen sind z.B. Phenoxy und Waphthyloxy.
Die Bezeichnung "Acyl" bezieht sich auf Acy!gruppen, die von
Carbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen abgeleitet sind,
so z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl und
Hexanoyl.
Die Bezeichnung "Aroyl" bezieht sich auf eine Gruppe der
Formel Ar-C-, worin Ar eine Arylgruppe mit der oben beschrie-
Il
0 benen Bedeutung ist. Zu typischen Aroylgruppen gehört z.B. Benzoyl.
Die Bezeichnungen "Alkylthio", "Alkylsulphinyl" und "Alkylsulphonyloxy"
beziehen sich auf Gruppen der Formel AIkS-,
909831/0887 ~/18
29Q3659
AlkSO- bzw. ÄlkSOp-O-, worin Alk die oben beschriebene Bedeutung
hat.
Die Bezeichnungen "Arylthio" und "Arylsulphonyloxy" beziehen sich auf Gruppen der Formel ArS- bzw. Ar-SO3-O-, worin Ar
die oben beschriebene Bedeutung hat.
Die Bezeichnung "Amino" bezieht sich auf eine Gruppe der Formel -Nf*" 0 , worin Alk und Alk gleich oder verschieden
sind und Wasserstoff oder eine wie oben definierte Alk-Gruppe bedeuten, und schließt so primäre, sekundäre und tertiäre
Aminogruppen ein. Typische Aminogruppen sind z.B. NH„, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamine und Diäthylamino.
"Halogen", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf Jod-, Brom-, Chlor- oder Fluorgruppen·
Die hier verwendete Bezeichnung "Acylamino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die am Stickstoffatom eine Acylgruppe mit
der oben beschriebenen Bedeutung besitzt.
Von den durch die Formel A dargestellten allgemeinen Verbindungen werden die Verbindungen der unten beschriebenen Formel
IA für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen, die als Thromboxan-Synthetasehemmer verabreicht werden, bevorzugt.
-/19
909831/0867
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die ein Imidazol der Formel IA
/ (IA)
R-A-N
enthäIt, wor in
1) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe
mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Heterocyclylgruppe
(vorzugsweise mit der Maßgabe, daß die Heterocyclylgruppe nicht von einer Methylendioxygruppe gebildet wird, die an
benachbarten Stellungen an einen Benzolring gebunden ist, der an die Gruppe A gebunden ist), eine Arylthio-, Arylalkylthio-,
Aryloxy-, Arylalkyloxy-, Arylhydroxymethylen-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Alkyloxy-, Alkylthiogruppe
oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Gruppe
substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoffgruppe ist; oder
2) A eine -SO^-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe
bedeuten; oder
3) A eine chemische Bindung, und R eine Heterocyclyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten; oder
4) A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und R eine halogensubstituierte
Phenylgruppe bedeuten;
909831/0867 "/2°
oder die ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz
eines solchen Imidazole sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger für das Imidazol oder dessen Salz enthält.
In den Verbindungen der Formel IA bedeutet die Gruppe A vorzugsweise Methylen(-CH3-).
In den Verbindungen der Formel IA sind die verschiedenen Gruppen R vorzugsweise mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkyloxy-,
Halogen- oder Alkylgruppen substituiert, vorzugsweise mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder
Methylgruppen.
Für die Verwendung in den pharmazeutischen Zubereitungen werden die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt:
1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol und seine Salze,
1- (2,3-Dimethylphenyl)-imidazol und seine Salze,
1-(2-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze, 1-(3-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze und
1- [3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol und seine Salze.
Von den Verbindungen der Formel IA sind diejenigen der Formel I neu:
R-A-N
Y=*
(D
1. A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alke-
-/21
909831/0887
ti
A- 2303653
nylengruppe mit 1/2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R gewählt wird aus:
a) einer Naphthylgruppe der Formel
worin die beiden η zusammen O oder eine ganze Zahl von
1 bis 3 bedeuten, und B Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; dabei können die
Gruppen B, wenn die beiden η zusammen größer als 1 sind, gleich oder verschieden sein;
1 bis 3 bedeuten, und B Halogen, Alkyl oder Alkoxy mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; dabei können die
Gruppen B, wenn die beiden η zusammen größer als 1 sind, gleich oder verschieden sein;
b) einer Tetrahydronaphthylgruppe,
c) einer Heterocyclylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn die Heterocyclylgruppe 2-Pyridil, 1-Methylbenzimidazol-2-yl,
2- oder 3-Indolyl, 1-Piperidinyl oder 1-Morpholinyl ist,
die Gruppe A 3 oder 4 Kohlenstoffatome besitzt, und vorzugsweise
mit der zweiten Maßgabe, daß die Heterocyclylgruppe nicht von einer Methylendioxygruppe gebildet wird,
die an benachbarten Stellungen an einen Benzolring gebunden ist, der an die Gruppe A gebunden ist;
d) einer Arylhydroxymethylengruppe,
e) einer Arylcarbonylgruppe,
f) einer Arylalkylcarbonylgruppe,
g) einer Alkyloxygruppe,
909831/OSe? "/22
h) einer Alkylthiogruppe, oder
i) einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, die mit einer Gruppe substituiert ist,
die keine Kohlenwasserstoffgruppe ist; oder
2. A eine -SO„-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe
bedeuten; oder
2. A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine HaIogenphenylgruppe
darstellt.
Dasselbe gilt für ein Säureadditionssalz eines solchen Imidazols.
In diesen Verbindungen der Formel I bedeutet die Gruppe A
vorzugsweise Methylen.
Vorzugsweise ist die Gruppe R in den Verbindungen der Formel I wenn möglich mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkoxy-,
Halogen- oder Alkylgruppen, vorzugsweise mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Methylgruppen
substituiert.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind: 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol und seine Salze,
1-(2-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze, 1-(3-Brombenzyl)-imidazol und seine Salze, und
-/23
909831/0867
1-[3-(2,4-Dichlorphenyol)-propyl]-imidazol und seine Salze.
Bekannte Verbindungen der Formel IA, die in der pharmazeutischen Zubereitung verwendet werden können, sind z.B.
1-Skatolylimidazol, 1-(2-Pyridyl)-imidazol,
1-(3-Pyridyl)-imidazol, 1- (4-Pyridyl)-imidazol,
1-(4-(2-Hydroxymethyl)-pyridyl)-imidazol,
1-(2-(3-Cyano)-pyrimidyl)-imidazol,
2-(Imidazol-1-yl)-1-methylbenzimidazol,
1- (2-Hydroxynaphth-i-ylmethyl)-imidazol,
1-(2-Pyridylmethy1)-imidazol,
1- [2-(2-Pyridyl)-äthyl]-imidazol,
1-[2-(4-Methyl-2-pyridiyl)-äthyl]-imidazol, 1- [2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-äthyl]-imidazol,
1-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)-äthyl]-imidazol, 1-(1-Methylindol-2-ylmethyl)-imidazol,
1-(1-Piperidinylmethyl)-imidazol, 1-(1-Morpholinylmethyl)-imidazol,
1-[2-(1-Morpholinyl)-äthyl]-imidazol,
1-(3-Nitrophenyl)-imidazol, 1-(3-Fluorphenyl)-imidazol,
1-(4-Methylphenyl)-imidazol, 1-(2-Methylphenyl)-imidazol,
1-(4-Bromphenyl)-imidazol, 1-(4-Methoxyphenyl)-imidazol,
909831/0067 -/24
1- (2-Trifluormethylphenyl)-imidazol,
1- (3-Trifluormethylphenyl)-imidazol, 1-(4-Trifluormethylphenyl)-imidazol,
1-(2,3-Dimethylphenyl)-imidazol, 1-(3-Bromphenyl)-imidazol,
1-(4-Cyanphenyl)-imidazol, 1- (2-Fluorphenyl)-imidazol,
1-(4-Fluorphenyl)-imidazol,
1-(2-Nitrophenyl)-imidazol,
1- (2-Nitro-4-methylphenyl)-imidazol, 1-(2-Nitro-4-chlorphenyl)-imidazol,
1- (2-Nitro-4-methoxyphenyl)-imidazol,
1-(2,6-Dimethylphenyl)-imidazol,
1-(2-Isopropylphenyl)-imidazol, 1-(2-Äthylphenyl)-imidazol,
1-(2,6-Diäthylphenyl)-imidazol,
1-(3-Methylphenyl)-imidazol, 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-imidazol,
1-(2,4,6-Di-isopropylphenyl)-imidazol,
1-(2,4-Diäthylphenyl)-imidazol, 1-(2,4-Dimethylphenyl)-imidazol,
2- (Imidazol-1-ylmethyl)-1-methylbenzimidazol,
und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,
Die 1-(substituierten Phenyl)-imidazole können mit dem von A.L. Johnson et al., J. Med. Chem. 12(6), 1024-1028 (1969)
-/25
909831/0887
- as -
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Skatolyl- und 2-Hydroxynaphthalinderivate können mit dem
von G. Decodts und M. Wakselman in Compt. Rend. C 266 (15),-1168-1170
(1968) beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die 2-Pyridyläthy!verbindungen mit dem von E. Profit und W.
Georgi, Ann. 643, 136-144 (1961) beschriebenen Verfahren. Für die Herstellung von 2-Pyridylmethylverbindungen wurde ein
Verfahren von R.J. Sundberg et al., J. Heterocycl. Chem.
14(7), 1279-1281 (1977) beschrieben. Die Benzimidazoly!verbindung
kann mit dem von Kolodyazhnaya, S.N. et al., Khim.
Geterotsikl. Soedin. 1970 (2) 238-244, die Piperidinylverbindung mit dem von Fred. B. Stocker et al., J. Org. Chem.
1970, 35(4), 883-887 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auch die 1-Morpholinylmethylverbindung kann mit demselben
Verfahren hergestellt werden. Die 1-Morpholinyläthylverbindung
ist aus der französischen Patentveröffentlichung Nr. 1486817 bekannt.
Im Vergleich zu Imidazol und 1-Methylimidazol sind die Verbindungen
der Formeln I und IA kräftigere Hemmer der TXA2 Synthetase. Viele der Verbindungen sind in ihrer Wirkung auch
selektiver, indem sie andere Enzyme, die antiaggregierendea Prostaglandin erzeugen, nicht hemmen. Auch führen die Verbindungen
der Formeln I und IA nicht zu den Nebenwirkungen, die bei in vivo-Verabreichung von Imidazol festgestellt wurden.
Die Verbindungen der Formeln I und IA können ferner die
909831/0067 "/26
Plättchenaggregation in vivo hemmen und Plättchenverklumpungen auflösen.
Imidazole der Formeln I und IA sowie deren Säureadditionssalze können mit jedem bekannten Verfahren für die Synthese
von Verbindungen mit analoger Struktur hergestellt werden. Im allgemeinen wird bei diesen Verfahren vorzugsweise
a) der Imidazolring mit dem Rest des Moleküls gekoppelt;
b) ein Vorläufermolekül durch Beseitigung einer funktionellen Gruppe aus dem Imidazol- oder aromatischen Ring umgewandelt;
oder
c) die gewünschte Verbindung aus einem entsprechenden Pyrazol, Imidazolin oder einer anderen ungesättigten analogen Verbindung
gebildet.
Bei einem äußerst geeigneten Syntheseverfahren wird Imidazol (Formel II) oder dessen Salz mit einer Verbindung der Formel
III umgesetzt,
Z-A-R
(II) (III)
worin R und A die für Formel I oder IA beschriebene Bedeutung
haben und Z eine Abspaltungsgruppe darstellt. Diese Reaktion wird in der Literatur häufig beschrieben; die Abspaltungsgruppe
kann aus einer Vielzahl von Substituenten gewählt werden, vor allem aus Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder
-/27
90983i/ü$S?
p-Toluolsulphonyloxy; jedoch können auch andere Arylsulphonyloxy-,
Alkansulphonyloxy- oder Arylalkylsulphonyloxyradikale verwendet werden. Die Reaktion findet vorzugsweise
in Gegenwart eines Säureakzeptors statt, z.B. eines Alkalimetallalkoxids, wie Natriummethoxid oder Kalium-tert.-butoxid
in Gegenwart eines Alkanols. Bedeutet Z Halogen, dann kann die Reaktion in Gegenwart eines Kupferkatalysators, wie
z.B. in einer Ullmann-Reaktion, durchgeführt werden, vor
allem wenn A eine chemische Bindung bedeutet„ Die Abspaltungsgruppe Z kann selbst in situ aus dem entsprechenden Alkanol
(Z = OH) durch Umsetzung mit einer Halogenwasserstoffsäure
(z.B. Salzsäure oder einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid; vgl. JA-PS Kokei 131577/77) gebildet werden, und die erhaltene
Verbindung der Formel III kann direkt ohne vorherige Isolierung mit Imidazol umgesetzt werden. Wahlweise kann ein Alkanol
(Z = OH) oder ein Derivat desselben (z.B. Z = R-A-O) direkt mit Imidazol (II) durch Erhitzen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels
wie z.B. Phosphorsäure oder einem Phosphat (vgl. Japanische Patentveröffentlichung 51 105 060),
Schwefelsäure oder Sulfaten (vgl. Japanische Patentpublikation 51 105 061) umgesetzt werden.
Zu den Vorlaufermolekülen, die zu einer Verbindung der Formel
I oder IA oder einem Säureadditionssalz derselben umgewandelt werden können, gehören substituierte Imidazolderivate der
FormelIV oder deren Säureadditionssalze
-/27
909831/066 7
-A-R (IV)
worin A und R die für die Formeln I oder"IA beschriebene Be-
12 3
deutung haben, und Q , Q und Q gleich oder verschieden sind, wobei mindestens eines davon ein Radikal ist, das entfernt werden kann, (z.B. durch Reduktion oder Oxidation) während das bzw. die anderen Radikale aus Wasserstoff oder aus Radikalen gewählt werden, die auf die gleiche oder auf andere Weise entfernt werden können (z.B. eine Carboxylgruppe - s. Formel IV - entfernt mittels Decarboxylierung), mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, sich die entfernbaren Gruppen Q usw. an, bzw. auch an dem Aryl oder dem bzw. den Heterocyclylringen in R in dem Ausgangsmaterial befinden und von dort ent-
deutung haben, und Q , Q und Q gleich oder verschieden sind, wobei mindestens eines davon ein Radikal ist, das entfernt werden kann, (z.B. durch Reduktion oder Oxidation) während das bzw. die anderen Radikale aus Wasserstoff oder aus Radikalen gewählt werden, die auf die gleiche oder auf andere Weise entfernt werden können (z.B. eine Carboxylgruppe - s. Formel IV - entfernt mittels Decarboxylierung), mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, sich die entfernbaren Gruppen Q usw. an, bzw. auch an dem Aryl oder dem bzw. den Heterocyclylringen in R in dem Ausgangsmaterial befinden und von dort ent-
12 3
fernt werden können. Q , Q und Q können z.B. aus Thio (-SH), Alkylthio (S-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt)) oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, gewählt werden. Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend
fernt werden können. Q , Q und Q können z.B. aus Thio (-SH), Alkylthio (S-Alkyl, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt)) oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, gewählt werden. Die Reaktionsbedingungen werden entsprechend
12 3
der Art der Radikale Q , Q und Q gewählt. Schwefelabspaltung
kann mit Hilfe oxidativer oder reduktiver Verfahren, bei denen z.B. Salpetersäure oder Raneynickel verwendet wird, erfolgen;
ferner kann reduktive Dehalogenierung unter Verwendung von Zink und Essigsäure oder Raneynickel, oder anderer in der
Literatur beschriebener Reaktionsmittel durchgeführt werden.
-/28
908831/Q8ST
2M-
■ -
290365:
Weitere Beispiel sind die Carboxyimidazole oder deren Derivate
der Formel VI
(VI)
worin Ά und R die für die Formeln I oder IA beschriebene Be-
12 4
deutung haben, und mindestens eines von R , R oder R Carboxyl
oder ein Derivat desselben bedeutet (z.B. einen Ester wie einen Alkylester, ein Säurehalogenid wie das Chlorid,
oder das Nitril), während das bzw« die anderen Wasserstoff oder Carboxyl oder ein wie oben beschriebenes Derivat darstellen
(mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält,, sich die entfern-
1 2
baren Gruppen R , R usw. am bzw,, auch an dem Aryl oder dem
bzw. den heterocyclischen Ringen befinden und von dort entfernt werden können). Diese Carboxyimidazole oder ihre Derivate
können unter allen dafür geeigneten Decarboxylierungsbedingungen zu den Imidazolen der Formel I oder IA umgewandelt
werden. Dazu kann einfaches Erhitzen der Verbindungen mit oder ohne einen Katalysator wie Kupfer genügen.
Die Imidazole der Formel I oder IA können auch aus einer Verbindung
der Formel VII
•~*v 1 ■?
K N—-A-R (VII)
hergestellt werden, worin % N 1-Imidazolin, 1-Imidazol oder
908831/0Ö6? "/29
1-Pyrazol, A ein geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes
oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe enthalten kann, bedeuten, und R die
für R in Formel I oder IA beschriebene Bedeutung hat, mit
'"* 1 3
der Maßgabe, daß mindestens eines von (N ,A oder R sich von 1-Imidazol, einem gesättigten acyclischen Kohlenwasserstoff
oder R des Produkts der Formel I oder IA unterscheidet.
So kann ein Imidazolin der Formel VIII
-A-R (VIII)
worin eines von eine zusätzliche Bindung darstellt, und worin A und R die für die Formeln I und IA beschriebene
Bedeutung haben, zu dem entsprechenden Imidazol in Gegenwart eines Katalysators dehydriert werden, und zwar
z.B. durch Erhitzen unter Druck auf 250 0C in Gegenwart von
Palladium, Nickel oder Platin, oder durch Erhitzen mit einem Dehydrierungsmittel wie Selen oder Kupferoxid. 1-Pyrazolverbindungen
(VII) können mit ultraviolettstrahlung, wahlweise in inerter Atmosphäre (z.B. Argon), z.B. in 1,2-Dimethoxyäthan
bei Raum- oder erhöhten Temperaturen behandelt werden (vgl. z.B. "Ring Transformations of Heterocycles", van der
Pias, Ed., Academic Press, 1973, S. 261). Die ungesättigten
Imidazole der Formel I oder IA (in Formel VII, A und/oder
-/30
909031/0667
290365t
ungesättigtes (nicht aromatisches) R) können mit einem Edelmetallkatalysator,
z.B. Platin oder Palladium in einem Alkanol, zu den entsprechenden teilweise oder vollständig gesättigten
Verbindungen reduziert werden (ohne daß jedoch ein aromatischer Kern reduziert wird).
So kann z.B. eine Verbindung der Formel IX
N-CH0-C-R (IX)
/2I!
J ο
J ο
worin R die für die Formeln I und IA beschriebene Bedeutung hat, z.B. mittels einer Clemmensen-Reduktion an der Ketogruppe
zu einer -CH„-Gruppe reduziert werden.
Bedeutet R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl, dann können
Alkylgruppen (oder andere, z.B. Keto-Gruppen) in den Aryl- oder Heterocyclylring eingeführt werden, und zwar mit Hilfe
einer Friedel-Crafts- oder einer ähnlichen, mit Lewissäure katalysierten Reaktion z.B. der folgenden Art:
N-A-Ra (Q) χ
(X) (I) or (IA)
worin A die für die Formeln I oder IA beschriebene Bedeutung hat, Fa ein Aryl oder aromatisches Heterocyclyl R bedeutet,
wobei R die für die Formeln I oder IA beschriebene Bedeutung
9O9831/Ö0S?
hat) , χ eine ganze Zahl ist, die kleiner als oder gleich der
Zahl der unsubstituierten Stellungen in dem bzw. den aromatischen Ringen von R ist, Q eine Alkyl- oder Acylgruppe und
Z eine Abspaltungsgruppe, z.B. Halogen, die für diese Art der Alkylierung geeignet ist, bedeuten.
Verbindungen der Formel I oder IA können auch durch Cyclisierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, einer
Verbindung der Formel XI
NH-A-R
\hx
erfolgen, worin A und R die für die Formeln I oder IA be-
schriebene Bedeutung haben, und X eine Abspaltungsgruppe
darstellt, wie sie z.B. für Z oben definiert ist.
Verbindungen der Formel I oder IA können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII
..NH-A-R
HN=CH (XII)
HN=CH (XII)
worin A und R die für die Formeln I oder IA beschriebene Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der Formel XIII
CH-CH (XIII)
-/32
909031/0087
-w-
hergesteilt werden, worin entweder X oder Y eine Abspaltungsgruppe
wie Halogen oder Hydroxy darstellt, und das jeweils andere Wasserstoff bedeutet, oder X und Y beide Halogen bedeuten,
oder zusammen mit der CH-Gruppe, an der sie gebunden sind, eineAldehydgruppe oder ein Acetalderivat derselben bilden,
ZoB. X3 und Y sind beide Alkoxy? und worin X und Y
3 3
die für X und Y beschriebene Bedeutung haben, obwohl sie beide
mit X und Y gleich oder davon verschieden sein können.
Ein Iminsalz, das beispielsweise die Formel XIIa besitzt
,3
2—R (XIIa)
(worin R die für die Formeln I und IA beschriebene Bedeutung hat, X ein Anion, A eine chemische Bindung oder ein gerades
oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe enthalten kann,
3
und A Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe
und A Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal, das eine Ketogruppe
2 3
enthalten kann, bedeuten, mit der Maßgabe, daß A und A zusammen
nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten), kann zu der entsprechenden Verbindung der Formel I oder IA mit Hilfe
von z.B. Zink und einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, reduziert werden.
-/33
909831/Ö88?
Bedeutet R in Formel I oder IA ein substituiertes Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkenyl, so können die Substituenten
durch Reaktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppeloder Dreifachbindungen in Cycloalkenyl- oder Cycloalkynylzwischenprodukten
mit einem geeigneten elektrophilen Reaktanten eingeführt werden, der sich an den Doppel- oder Dreifachbindungen
anlagern kann, um die Substituenten in der Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe zu liefern. So kann man
z.B. eine Di-bromcycloalkyl-R-Gruppe herstellen, indem man
eine Verbindung, in der R eine Cycloalkenylgruppe darstellt, mit einer Lösung von Brom in einem organischen Lösungsmittel,
wie z.B. Chloroform, bromiert. Eine Di-hydroxycycloalkyl-R-Gruppe
kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung, in der R Cycloalkenyl darstellt, z.B. mit Peressigsäure oder
mit Osmiumtetroxid und ilyer Wasserstoffperoxidlösung
oxidiert.
Bedeutet R eine Heterocyclylgruppe, an die die Α-Gruppe über
ein Ringstickstoffatom im heterocyclischen Ring gebunden ist,
dann kann die Verbindung der Formel I oder IA mit einer Mannichreaktion hergestellt werden, indem man Imidazol (II)
mit der Heterocyclyl-Ausgangsverbindung, die im Heterocyclylring eine -NH-Gruppe enthält, und einem Aldehyd (zur Bildung
der verbindenden Gruppe A), das 1,2,3 oder 4 Kohlenstoff atome enthalten kann, umsetzt. Bei dieser Mannichreaktion
sind im Produkt das Imidazol und die Heterocyclylgruppe an das gleiche Kohlenstoffatom der Gruppe A gebunden.
909831/ÖSI7 "/34
Die Reaktion zwischen der HeterocycIy!verbindung und dem
Aldehyd, vorzugsweise Formaldehyd, wird vorzugsweise vor
der Reaktion mit dem Imidazol ausgeführt; die Reaktion mit dem Imidazol wird vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt.
Aldehyd, vorzugsweise Formaldehyd, wird vorzugsweise vor
der Reaktion mit dem Imidazol ausgeführt; die Reaktion mit dem Imidazol wird vorzugsweise in saurer Lösung durchgeführt.
Verbindungen der Formel I oder IA, in denen R eine Heterocyclylgruppe
darstellt, an die die Α-Gruppe über ein Ringstickstoff atom gebunden ist, können auch dadurch erhalten
werden, daß man Imidazol mit einer Mannich-Base umsetzt, die erhalten werden kann aus
werden, daß man Imidazol mit einer Mannich-Base umsetzt, die erhalten werden kann aus
4 4
(a) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff ist oder
ein Kohlenstoffatom weniger als für Formel (I) definiert,
enthält,
(b) einer Heterocyclylverbindung RH, in der R eine Heterocyclylverbindung
wie in Formel (I) ist, an die das
Wasserstoffatom unter Bildung einer -NH-Ringgruppe gebunden ist und
Wasserstoffatom unter Bildung einer -NH-Ringgruppe gebunden ist und
(c) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin oder daß man
eine Heterocyclylverbindung RH in der R eine Heterocyclylverbindung
wie in Formel (I) bedeutet, an die das Wasserstoff atom unter Bildung einer -NH-Ringgruppe gebunden ist,
mit einer Mannich-Base umsetzt, die hergestellt werden kann
4 4
(a) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff ist, oder ein
909831/086?
Kohlenstoffatom weniger als in Formel (I) definiert,
enthält,
(b) einem Imidazol und
(c) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin
(anders als RH).
Die in den oben beschriebenen Reaktionen zu verwendenden Zwischenprodukte könnai auch mit bekannten Verfahren hergestellt
werden. So können 1-Pyrazol- und 1-Imidazolinzwischenprodukte
(Formel VII) durch Alkylierung von Pyrazol und Imidazol hergestellt werden, und zwar analog zu dem für die
Herstellung der entsprechenden Imidazole beschriebenen Verfahren. Die Zwischenprodukte der Formel III können in bekannter
-/35
909831/0 88 7
Weise hergestellt werden, vorzugsweise durch Halogenierung der entsprechenden Alkohole (Formel III, Z = -OH); bedeutet
in solchen Verbindungen R substituiertes Cycloalkenyl, dann wird der Alkohol am besten mit der Prins-Reaktion aus
dem substituierten Cycloalken und Paraformaldehyd hergestellt (vgl. Bull. Chem. Soc. Japan 46/48, 2512-2515, 1973). Bedeutet
R Aryl und A ist ungestättigt und hat 3 bis 4 Kohlenstoff atome, dann kann der Alkohol aus Paraformaldehyd und
der entsprechenden ungesättigten Α-Verbindung mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen hergestellt werden. Die substituierten Imidazolzwischenprodukte
der Formel IV können in bekannter Weise hergestellt werden; vgl. dazu "Imidazole and its derivatives"
Part 1,Ed. K. Hoffmann, Inter-science Publishers Inc. New York, 1973. Die 2-Thioimidazole der Formel IV können
z.B. durch Cyclierung eines Acetals der Formel XIV
,5
R-A-NH. CH2CHCT (XIV)
mit Thiocyanat hergestellt werden, worin R Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen
der Formel I oder IA können mit jedem bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere können sie durch
Behandlung des Ausgangsimidazols mit der geeigneten Säure
-/36
909831/0867
hergestellt werden. Beispiele für Additionssalze der Verbindungen der Formeln I oder IA sind Salze, die u.a. von
den folgenden Säuren abgeleitet wurden: Oxal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-,
Malein-, Phosphor-, Aminoessig-, Milch-, Salicyl-,
Succin-, Toluol-p-Sulfo-, Weinstein-, Essig-, Zitronen-,
Methansulfo-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfo- und Benzolsulfosäure.
den folgenden Säuren abgeleitet wurden: Oxal-, Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Perchlor-, Fumar-,
Malein-, Phosphor-, Aminoessig-, Milch-, Salicyl-,
Succin-, Toluol-p-Sulfo-, Weinstein-, Essig-, Zitronen-,
Methansulfo-, Ameisen-, Benzoe-, Malon-, Naphthalin-2-sulfo- und Benzolsulfosäure.
Die Imidazole der Formel I oder IA können zusammen mit
einem Phosphodiesteraseheinmer verwendet werden, der zu
einer weiteren synergistischen Erhöhung der Wirkung führt, da er auf einem anderen Weg der Plattchenaggregxerung entgegenwirkt.
einem Phosphodiesteraseheinmer verwendet werden, der zu
einer weiteren synergistischen Erhöhung der Wirkung führt, da er auf einem anderen Weg der Plattchenaggregxerung entgegenwirkt.
Geeignete Phosphodiesteraseheinmer, die zur Verstärkung der antiaggregierenden Wirkungen der Wirkstoffe verwendet werden
können, sind, als solche oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen:
a) Xanthinderivate wie:
a) Xanthinderivate wie:
Theophyllin-(3,7-dihydro-1,3-dimethyl-iH-purin-2,6-dion),
Coffein-(3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purin-2,6-dion)
und Aminophyllin (Adduct von Theophyllin und 1,2-Äthandiamin
(2:1)) .
Isochinolinderivate z.B.:
Papaverin-(1-[(3,4-dimethoxyphenyl)-methyl]-6,7-dimetho-
-/37
2903853
xyisochinolin);
b) Derivate des Pyrimido-(5,4-d)-pyrimidin, z.B.:
Dipyridamol-(2,2',2" , 2"'-(4,8-dipiperidinopyrimido-
Dipyridamol-(2,2',2" , 2"'-(4,8-dipiperidinopyrimido-
[5,4-d]-pyrimidin-2,6-diyldinitrilo)-tetraäthanol)
und seine Salze;
und seine Salze;
c) Derivate des Thieno-[3,2-d]-pyrimidin, z.B.:
N-[4-(4-Morpholinyl)-thieno-[3,2-d]-pyrimidin-2-yl]-1,2-äthandiamin;
d) Derivate des Pyrazolo-[3',4':2,3]-pyrido-[4,5-b]-[1,5]-benzodiazepin-6-(3H)-on,
z.B.:
3-Äthyl-7,12-dihydro-7,12-dimethylpyrazolo-[4 ' , 3 ' : 5,6 ] pyrido-[4,3-b]-[1,5]-benzodiazepin-6-(3H)-on;
e) Derivate des 1H-Oder 1H-Pyrazolo-[3,4-b]-pyridin, z.B.:
4-(Butylamino)-1-äthyl-IH-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-carbonsäureäthylester
und 2-Methyl-6-phenyl-4-(1-piperidinyl)-2H-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin;
f) Derivate des 5H-Furo-[3,4-e]-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-on,
z.B.:
4-(Butylamino)-1-äthyl-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-[3,4-e]-pyrazolo-[3,4-b]-pyridin-5-on;
und
g) Derivate des 1-(2H)-Naphthalinon, z.B.:
2-(Dimethylamine)-methyl-3,4-dihydro-7-methoxy-1-(2H) naphthalinon
oder seine Salze, z.B. sein 1:1 Hydrochlorid.
-/38
909831/08S7
Die Wirkstoffe sind besonders brauchbar bei der Behandlung und/oder Prophylaxe thrombo-embolischer Störungen bei Säugetieren
und Menschen. Die Bezeichnung "thrombo-embolisehe Störungen" schließt alle Störungen ein, deren Ätiologie mit
Plättchenaggregation zusammenhängt.
Die Wirkstoffe sind immer dann brauchbar, wenn eine Plättchenaggregation
verhindert und/oder die Adhäsionseigenschaften der Plättchen verringert werden soll, d.h. also zur Behandlung
oder Verhinderung der Thrombenbildung bei Säugetieren und Menschen. Die Verbindungen sind beispielsweise brauchbar
bei der Behandlung und Verhinderung von Myocardinfarkten, cerebro-vasculärer Thrombose und ischämischer, peripherer
Gefäßstörungen;zur Behandlung und Verhinderung postoperativer Thrombose und zur Förderung der Durchgängigkeit von
Gefäßplastiken nach chirurgischen Eingriffen.
Die Wirkstoffe sind auch brauchbar als Zusätze von Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die
in einem künstlichen extrakorporalen Kreislauf und bei der Perfusion eines isolierten Körperteils verwendet werden, z.
B. eines Gliedes oder eines Organs, gleichgültig, ob dieses mit dem ursprünglichen Körper verbunden ist, davon abgetrennt
und zur Transplantation aufbewahrt oder vorbereitet wird, oder mit einem neuen Körper verbunden wird.
-/39
90 9831/0887
Die Wirkstoffe zeigen auch eine gewisse vasodilatorische
Wirkung auf Blutgefäße; sie sind daher auch als blutdrucksenkende Mittel bei der Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugetieren und Menschen brauchbar.
Wirkung auf Blutgefäße; sie sind daher auch als blutdrucksenkende Mittel bei der Behandlung von hohem Blutdruck bei Säugetieren und Menschen brauchbar.
Die für einen therapeutischen oder prophylaktischen Effekt benötigte Wirkstoffmenge hängt von der Art der Verabreichung
und der zu behandelnden Störung ab. Im allgemeinen liegt eine
geeignete Dosis für ein Säugetier oder einen Menschen bei
0,1 bis 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, insbesondere bei 0,5 bis 10 mg pro kg Körpergewicht, z.B. 2 mg/kg. Eine geeignete orale Einzeldosis für einen erwachsenen Menschen liegt bei 50 bis 600 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg und
beispielsweise bei 150 mg dreimal täglich.
0,1 bis 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, insbesondere bei 0,5 bis 10 mg pro kg Körpergewicht, z.B. 2 mg/kg. Eine geeignete orale Einzeldosis für einen erwachsenen Menschen liegt bei 50 bis 600 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg und
beispielsweise bei 150 mg dreimal täglich.
Die Wirkstoffe können zwar als blanke Chemikalie verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch als pharmazeutische
Zubereitung angeboten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen für tier- und humanmedizinische Zwecke enthalten einen wie
oben beschriebenen Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägerstoffen und, wahlweise, anderen therapeutischen
Bestandteilen. Der bzw. die Träger müssen "verträglich" in dem Sinne sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen
der Zubereitung vereinbar und für den Empfänger nicht nachteilig sind. Einheitsdosen einer Zubereitung können 60 mg
bis 1,5 g eines Wirkstoffes enthalten.
-/40
909831/088?
Zu den Zubereitungen gehören diejenigen, die für eine orale, rektale, vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane,
intramuskuläre und intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Bevorzugte Zubereitungen sind u.a. Tabletten, Kapseln
und injizierbare Suspensionen oder Lösungen.
Die Zubereitungen können in Form von Einheitsdosen angeboten und mit bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden.
Alle diese Verfahren enthalten einen Schritt, bei dem der Wirkstoff (in Form der Base oder als pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz) mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile darstellt, vereinigt
wird. Im allgemeinen werden die Zubereitungen hergestellt, indem man Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder feinverteilten
Trägerfeststoffen oder beiden gleichförmig und innig verbindet und, wenn notwendig, das Produkt in die gewünschte
Darreichungsform bringt.
Aus dem Vorhergehenden ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung die folgenden Gegenstände betrifft:
a) Neues 1-substituiertes Imidazol der Formel I und Säureadditionssalze
desselben..
b) Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel I und deren Säureadditionssalzen.
c) Pharmazeutische Zubereitungen, die Imidazole der Formel IA
-/41
909831/0087
2903651
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger
enthalten.
d) Verfahren zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Zubereitungen, die die Imidazole der Formel IA oder ein
pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz derselben enthalten.
e) Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer thrombo-embolischer
Störung bei einem Säugetier oder Menschen, bzw. in Säugetier- oder menschlichem Gewebe, wobei ein Wirkstoff
verabreicht wird.
f) Ein 1-substituiertes Imidazol der Formel IA oder ein Salz
desselben als Wirkstoff für die Behandlung einer thromboembolischen Störung bei einem Säugetier oder Menschen bzw.
in Säugetier- oder menschlichem Gewebe.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
-/42
909831/008?
a) Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-naphthalin Eine Lösung aus 3,52 g (0,013 mol) Phosphortribromid in
6,25 ml Chloroform wurde bei -10 0C tropfenweise zu einer
gerührten Lösung aus 4,3 g (0,025 mol) 2-Naphthalinäthanol
in 20 ml Chloroform gegeben, die 0,13 ml (0,0016 mol) Pyridin
enthielt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h bei -10 0C gerührt, dann blieb es über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Am nächsten Tag wurde das Reaktionsgemisch in 62,5 ml Wasser gegossen und die organische Schicht wurde
abgetrennt. Die wässrige Lösung wurde mit 3x6,25 ml Chloroform extrahiert, die organische Schicht und die Chloroformextrakte
wurden vereinigt und mit 62,5 ml (2 mol/1) Natriumhydroxidlösung und mit 62,5 ml Wasser ausgewaschen.
Die Chloroformlösung wurde getrocknet (MgSO.), dann wurde das Chloroform bei Unterdruck verdampft, was 2-(2-Bromäthyl)
-naphthalin ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
b) Herstellung von 1-[2-(2-Naphthyl)-äthyl]-imidazol
Ein Gemisch aus 1,02 g (0,015 mol) Imidazol, 3,53 g (0,015 mol) 2-(2-Bromäthyl)-naphthalin und 1,68 g (O,015
mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-öl
wurde 29 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert,
ert und erc
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das Filtrat wurde konzentriert und ergab ein hellbraunes
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öl. Das öl wurde in 45 ml (2 mol/1) Salzsäure suspendiert,
die saure Lösung wurde mit 45 ml Äther ausgewaschen. Anschließend wurde die saure Lösung mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung
basisch gemacht, und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt
und getrocknet (MgSO4). Entfernung des Chloroforms bei Unterdruck ergab ein öl, das unter Verwendung einer
Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol
gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was als Produkt einen
braunen Feststoff ergab, ümkristallisation aus Äthylacetat/ Leichtöl ergab einen weißen Peststoff, Fp. 98 bis 99 0C.
a) Herstellung von 1-(2-Bromäthyl)-naphthalin Ein Gemisch aus 50 ml (46% Gew./Vol.) Bromwasserstoffsäure
und 10,0 g (0,058 mol) 1-(2-Hydroxyäthy1)-naphthalin wurde
4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml Wasser verdünnt,
der entstehende Niederschlag wurde mit 3 χ 150 ml Äther
extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSOJ, der Äther bei Unterdruck verdampft. Dies ergab
1-(2-Bromäthyl)-naphthalin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
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b) Herstellung von 1-[2-(1-Naphthyl)-äthyl]-imidazol
Ein Gemisch aus 3,9 g (0,057 mol) Imidazol, 13,4 g
(0,057 mol) 1-(2-Bromäthyl)-naphthalin und 6,5 g (0,057 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-ol wurde
26 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck verdampft, was ein öl ergab.
Das Öl wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst,
die saure Lösung wurde mit 150 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung
basisch gemacht, und die basische Lösung wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt
und getrocknet (MgSO4). Die Entfernung des Chloroforms bei Unterdruck ergab ein öl, das mit Hilfe einer
Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit Chloroform/ Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt
und konzentriert, was ein öl ergab. Dieses wurde destilliert und ergab 1-[2-(1-Naphthyl)-äthyl]-imidazol
als viskoses gelbes öl, Kp. 150 °C/O,O1 mm Hg.
Herstellung von 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
5,6 g (0,0253 mol) 1-Brommethylnaphthalin wurden tropfenweise zu einer gerührten siedenden Lösung aus 1,72 g (0,0253 mol)
Imidazol und 2,13 g (0,0253 mol) Natriumbicarbonat in 40 ml trockenem Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktions-
909831/0867 -/45
geraisch 6 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in 70 ml Wasser suspendiert.
Das wässrige Gemisch wurde mit 3x70 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet.
Der Rückstand wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol chromatographiert.
Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, der Rückstand wurde destilliert. Dies ergab 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol,
Kp. 150 bis 156 °C/0,1 mm Hg.
Herstellung von 1-(2-Methyl-i-naphthylmethyl)-imidazol
9,55 g (0,05 mol) 1-Chlormethyl-2-methylnaphthalin wurden
tropfenweise in eine Lösung aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in trockenem Butan-
1 -öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat wurde bei Unterdruck zu einem braunen öl
konzentriert. Das Öl wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure
gelöst, das Gemisch wurde mit 1x150 ml Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch
gemacht, und das erhaltene öl wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt,
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so
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getrocknet (MgSO.), und dann zu einem braunen Öl konzentriert. Eine 5 g-Portion des Öls wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäu-Ie
und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff
konzentriert. Dieser wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) umkristallisiert und ergab 1-(2-Methyl-inaphthylmethyl)
-imidazol als fahlbraunen Feststoff, Fp. 98 bis 98,5 0C.
Herstellung von 1-(5,5-Dimethyl-1,3-dioxan-2-ylmethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 6,8 g (0,1 mol) Imidazol, 11,2 g (0,1 mol)
Kalium-tert.-butoxid und 16,5 g (0,1 mol) 2-Chlormethyl-5,5-dimethyl-1,3-dioxan
in 150 ml trockenem Butan-1-öl wurde 16 h
gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert.
Das öl wurde in 100 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die
saure Lösung mit 1x100 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und
das Produkt mit 2x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO-) und dann zu
einem öl konzentriert. Dieses wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt.
Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert,
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und der Rückstand wurde zu 1-(5,5-Dimethyl-i,3-dioxan-2-ylmethyl)-imidazol,
Kp. 98 bis 104 °C/O,15 nun Hg destilliert.
Herstellung von 1,1'-Tetramethylendiimidazol Ein Gemisch aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und Natriumbutoxid
(hergestellt aus 4,6 g (0,2 mol) Natrium und 100 ml trockenem Butan-1-ol) wurde gerührt und auf 70 0C erhitzt, dann wurden
43,2 g (0,2 mol) 1,4-Dibrombutan mit einer Geschwindigkeit
eingetropft, bei der die Innentemperatur nicht über 75 0C
stieg. Danach wurde das Reaktionsgemisch 20 h gerührt und in einem geschlossenen Behälter auf 70 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch abfiltriert, und das FiI-trat
bei Unterdruck zu einem öl konzentriert. Destillation des restlichen Öls ergab als Produkt ein farbloses öl, Kp. 183
bis 185 °C/0,1 mm Hg, das beim Stehen fest wurde, Umkristallisation
aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) ergab
1,1'-Tetramethylendiimidazol, Fp. 84-86 0C.
Herstellung von 1-(2-TetrahydrofuranylmethyI)-imidazol
Eine Lösung aus 1,205 g (0,01 mol) 2-Chlormethyltetrahydrofuran,
0,68 g (0,01 mol) Imidazol und 1,12 g (0,01 mol) Kalium-tert.-butoxid
in 8 ml trockenem Butan-1-ol wurde 16h
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gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde mit 4x25 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden zu einem gelben öl konzentriert, das mit einerSiliciumdioxidgelsäule und durch
Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die
Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und der Rückstand wurde zu 1-(2-Tetrahydrofuranylmethyl)-imidazol,
Kp. 86 bis 88 °C/O,O5 mm Hg destilliert.
Herstellung von 1-(3-Pyridylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 11,5 g (0,07 mol) 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid
in 30 ml Methanol wurde tropfenweise in ein gerührtes, siedendes Gemisch aus 4,8 g (0,07 mol) Imidazol und 11,8 g
(0,14 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Methanol gegeben. Anschließend
wurde das Gemisch 6 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in
100 ml Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 2x100 ml Äther gewaschen. Dann wurde die saure Lösung mit 10 mol/1
Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und das basische Gemisch mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte
wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), und das Chloroform
wurde bei Unterdruck entfernt; dies ergab ein schwarzes
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öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen
wurden vereinigt, bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde zu 1-(3-Pyridylmethyl)-imidazol, Kp.-140
bis 142 °C/O,25 mm Hg destilliert.
a) Herstellung von 2-Chlormethyl-i,4-benzodioxan
Ein Gemisch aus 36,0 g (0,3 mol) Thionylchlorid und 25,0 g
(0,15 mol) 2-Hydroxymethy1-1,4-benzodioxan wurde gerührt
und 0,75 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Unterdruck konzentriert und der Rückstand zu
2-Chlormethyl-1,4-benzodioxan, Kp. 140 bis 146 °C/22 mm Hg
destilliert.
b) Herstellung von 1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 5,35 g (0,078 mol) Imidazol, 14,5 g (0,078 mol) 2-Chlormethyl-1,4-benzodioxan und 8,82 g
(0,078 mol) Kalium-tert.-butoxid in 100 ml trockenem Butan-1-ol
wurde 30 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert.
Das öl wurde in 150 ml Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 1x150 ml Äther ausgewaschen. Die wässrige
Schicht wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung
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basisch gemacht und die basische Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt
und getrocknet; Entfernung des Chloroform bei Unterdruck ergab ein öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule
und 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl konzentriert,
das zu 1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazol, Kp. 148 °C/0,13 mm Hg destilliert wurde.
Herstellung von 1-(2-Chinolylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 10,7 g (0,05 mol) 2-Chlorine thy lchinolinhydrochlorid
in 50 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, siedenden Lösung aus 11,2 g (0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid
und 3,4 g (0,05 mol) Imidazol in trockenem Butan-1-öl
gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Butan-1-öl
bei Unterdruck wurde das erhaltene orangefarbene öl in 150 ml
(2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit 3x100 ml
Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die basische Lösung
mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO^), und das Chloroform
verdampft. Dies ergab ein öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule
und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt
wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl wurde aus wässrigem Äthanol umkristalli-
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siert. Dies ergab 1-(2-Chinoly!methyl)-imidazol als lederfarbene
Kristalle, Fp. 106-108 0C.
Herstellung von 1-(Benzolsulfonyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 27,2 g (0,4 mol) Imidazol und 35,3 g (0,2 mol) Benzolsulfonylchlorid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde
1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde bei Unterdruck verdampft,
der erhaltene Feststoff wurde aus Benzol/Petroläther (Kp. 40 bis 60 0C) umkristallisiert und ergab 1-(Benzolsulfonyl)-imidazol,
Fp. 82-83 0C.
Herstellung von 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-imidazol
Eine Lösung aus 47,0 g (0,69 mol) Imidazol in 175 ml "supertrockenem" Äthanol, die 3,0 ml Pyridin enthielt, wurde gerührt
und auf 75 0C erhitzt, dann wurden 80,0 g (0,67 mol) Styroloxid
tropfenweise mit einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die Reaktionsgemisch-Temperatur bei 80 bis 85 0C gehalten wurde.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch gerührt, bis die Innentemperatur auf 50 0C abgefallen war. 300 ml Isopropyläther
wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in 1 1 Eiswasser gegossen. Abfiltrieren des
erhaltenen Feststoffs ergab das Produkt, das mit 1x500 ml Aceton
und 2x300 ml Äther ausgewaschen wurde. Dies ergab
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1-(2-Hydroxy-2-phenyläthy1)-imidazol, Fp. 149-151 °C.
Herstellung von 1-(Benzoylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 45,0 g (0,226 mol) a-Bromacetophenon in 150 ml
Methanol wurde tropfenweise in eine Lösung aus 13,6 g
(0,2 mol) Imidazol und 25 ml (10 mol/1) Natriumhydroxidlösung in 100 ml Methanol bei 75 0C gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
(0,2 mol) Imidazol und 25 ml (10 mol/1) Natriumhydroxidlösung in 100 ml Methanol bei 75 0C gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne verdampft, und
der Rückstand in 150 ml Wasser suspendiert. Das wässrige Gemisch wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Das Chloroform wurde bei Unterdruck entfernt; der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 1-(Benzoylmethyl)-imidazol als weißen Feststoff, Fp. 121-122 0C.
der Rückstand in 150 ml Wasser suspendiert. Das wässrige Gemisch wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden mit 100 ml Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Das Chloroform wurde bei Unterdruck entfernt; der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff konzentriert. Dieser wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 1-(Benzoylmethyl)-imidazol als weißen Feststoff, Fp. 121-122 0C.
Herstellung von 1-(2-Äthylthioäthyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 16,9 g (0,1 mol) Bromäthyläthylsulfid 11,2 g
(0,1 mol) Kalium-tert.-butoxid und 6,8 g (0,1 mol) Imidazol
wurde 11h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und
das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen Öl konzentriert. Das öl wurde in 150 ml Salzsäure suspendiert, und die saure
Lösung mit 2x100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung· wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht,
die basische Lösung mit 3x150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.);
Verdampfen des Chloroforms ergab ein braunes Öl. Dieses wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsaule und Eluieren mit
9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu 1-(2-Äthylthioäthyl)-imidazol, Kp. 141
bis 143 0C/15 mm Hg konzentriert.
Herstellung von 1-(3-Oxapentyl)-imidazol
25,0 ml (0,225 mol) 2-Chloräthyläthyläther wurden tropfenweise
in eine gerührte, siedende Lösung aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthylat gegeben (hergestellt
aus 4,6 g (0,2 mol) Natrium in 100 ml trockenem Äthanol).Anschließend
wurde das Reaktionsgemisch 6 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in 150 ml Wasser suspendiert.
Die wässrige Suspension wurde mit 3x50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet
(MgSO.), und dann bei Unterdruck zu einem öl konzentriert.
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Das öl wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen
wurden vereinigt und zu einem öl konzentriert. Dieses wurde destilliert und ergab 1-(3-Oxapenthy1)-imidazol,
Kp. 140 °C/14 mm Hg.
Herstellung von 1-(2-Phenoxyäthyl)-imidazol
22,62 g (0,1 mol) 2-Phenoxyäthylbromid wurden tropfenweise in
eine gerührte, siedende Lösung aus 6,8 g (0,1 mol) Imidazol in äthanolischem Natriumäthylat (hergestellt aus 2,75 g
(0,12 mol) Natrium und 100 ml trockenem Äthanol) gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde
in 100 ml Wasser suspendiert, und die wässrige Suspension mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
wurden getrocknet (MgSO4) und das Chloroform bei Unterdruck
entfernt. Das erhaltene öl wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/
Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und der erhaltene weiße Feststoff wurde aus
Äthylacetat/Leichtöl umkristallisiert. Dies ergab 1-(2-Phenoxyäthyl)-imidazol, Fp. 88 0C.
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Beispiel 17
Herstellung von 1-(3-Phenyl-2-oxapropyl)-imidazol
32,3 g (0,2 mol) Chlormethylbenzyläther wurde tropfenweise in eine gerührte, siedende Lösung aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und äthanolischem Natriumäthylat (hergestellt aus 4,6 g
(0,2 mol) Natrium in 150 ml trockenem Äthanol ) gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 8 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
32,3 g (0,2 mol) Chlormethylbenzyläther wurde tropfenweise in eine gerührte, siedende Lösung aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und äthanolischem Natriumäthylat (hergestellt aus 4,6 g
(0,2 mol) Natrium in 150 ml trockenem Äthanol ) gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 8 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Das erhaltene öl wurde
mit Hilfe einer Sxliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen
wurden vereinigt, konzentriert, und das restliche öl wurde
destilliert. Dies ergab 1-(3-Phenyl-2-oxapropyl)-imidazol,
Kp. 122 bis 124 °C/0,15 mm Hg.
destilliert. Dies ergab 1-(3-Phenyl-2-oxapropyl)-imidazol,
Kp. 122 bis 124 °C/0,15 mm Hg.
Herstellung von 1-(Phenylthiomethyl)-imidazol
Ein Gemisch aus 2,0 g (O,O126 mol) Chlormethylphenylsulfid, 1,8 g (0,013 mol) Kaliumcarbonat und 0,94 g (0,014 mol) Imidazol in 20 ml trockenem Aceton wurde 23 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Ein Gemisch aus 2,0 g (O,O126 mol) Chlormethylphenylsulfid, 1,8 g (0,013 mol) Kaliumcarbonat und 0,94 g (0,014 mol) Imidazol in 20 ml trockenem Aceton wurde 23 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert,und
das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen Rückstand konzen-
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LO
triert. Dieser wurde in 200 ml Äther gelöst, und die Ätherlösung
mit 5x50 ml Wasser ausgewaschen. Die Ätherlösung wurde dann mit 2x50 ml (1 mol/1) Salzsäure extrahiert, und die
sauren Extrakte wurden mit Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Das erhaltene öl wurde mit 3x100 ml Äther extrahiert,
die Ätherextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.). Verdampfen des Äthers bei Unterdruck ergab ein öl, das mit
einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen
werden vereinigt und konzentriert, das erhaltene öl wurde destilliert und ergab 1-(Phenylthiomethyl)-imidazol,
Kp. 102 bis 103 °C/O,O25 mm Hg.
Herstellung von 1-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 2 ml Brom in 25 ml Chloroform wurde tropfenweise in eine gerührte Lösung aus 2,5 g (0,015 mol) 1-(Cyclohex-3-enylmethyl)-imidazol
in Chloroform bei 25 0C gegeben. Anschließend wurden 50 ml Chloroform zu dem Reaktionsgemisch
gegeben, wobei ein schweres rotes öl abgeschieden wurde. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und
dann bei Unterdruck zu 1-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)-imidazol konzentriert.
Der Versuch, dieses öl zu destillieren, führte zu beträchtlichem
Zerfall.
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Untersuchung mit Dünnschichtchromatographie (9:1 Chloroform/Methanol
als Eluierungsmittel), NMR-Spektroskopie und Hochauflösungs-Massenspektrometrie ergab,daß das Produkt rein
war:
m/e (berechnet) 319,9524)
) 79
/ / j= τ » ->λι\ nc\i\ bezogen auf Br.
m/e (gefunden) 319,9522) ^
Herstellung von 1-(2-Phthalimidoäthyl)-imidazol
28,0 g (0,11 mol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimid wurden zu einem
gerührten Gemisch aus 8,4 g (0,1 mol) Natriumbicarbonat und 6,8 g (0,1 mol) Imidazol in 100 ml trockenem Methanol gegeben.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 13 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser suspendiert. Das Produkt
wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösungen wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.). Die Chloroformlösung
wurde bei Unterdruck konzentriert, das erhaltene öl wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und Eluieren mit
9:1 Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert und ergaben einen Feststoff,
der aus Äthanol umkristallisiert wurde. Dies ergab 1-(2-Phthaiimidoäthyl)-imidazol, Fp. 151-153 0C.
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Beispiel 21
Herstellung von 1-(5-Chlorthien-2-ylmethyl)-imidazol 11,Og (0,066 mol) 5-Chlormethylthiophen wurden tropfenweise
in ein gerührtes Gemisch aus 4,0 g (0,058 mol) Imidazol und 5,4 g (0,064 mol) Natriumbicarbonat in 50 ml trockenem Methanol
gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Unterdruck konzentriert, der Rückstand wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst. Die
saure Lösung wurde mit 1x150 ml Äther ausgewaschen und mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische
Lösung wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 1x100 ml Wasser gewaschen
und dann getrocknet (Na3SO4). Die Chloroformlösung wurde bei
Unterdruck konzentriert, das erhaltene Öl wurde mit Hilfe einer Siliciumdioxidgelsäule und Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol
gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert, was 1-(5-Chlorthien-2-ylmethyl)-imidazol· al·s blaßgelbes öl ergab.
NMR(CDC^) δ 5,15 (2H, s, CH3), 6,75 (2H, s, Thienyi) ,
6,95 (1H, s, Imidazol·), 7,05 (1H, s, Imidazol·), und 7,5 (1H, s, Imidazol·).
Herste^ung eines Gemisches aus 5-Chlormethyl-1,2,3,4-tetra-
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hydronaphthalin und 6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
Dieses Verbindungsgemisch wurde mit den von R.H. Wightman
et al., J. Org. ehem., 1978, £3, 2167 und R.T. Arnold und
R. Barnes, J. Amer. Chem. Soc, 1943, (v5_, 2393, beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Herstellung eines 50:50 Gemisches aus 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-ylmethyl)-imidazol und
1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-ylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 4,48 g (0,04 mol) Kalium-tert.-butoxid und
2,72 g (0,04 mol) Imidazol in 100 ml trockenem Butan-1-ol
wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, dann wurde tropfenweise ein 50:50 Gemisch aus 5-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
und 6-Chlormethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
(7,25 g, 0,04 mol) zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Der Rückstand
wurde in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, die saure Lösung
mit 2x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische
Lösung wurde dann mit 3x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet. Verdampfen
des Chloroforms ergab ein gelbes öl, das mit einer
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Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/
Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert. Das erhaltene Öl wurde destilliert
und ergab ein 50:50 Gemisch aus 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-5-ylmethyl)-imidazol
und 1—(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-ylmethyD-imidazol,
Kp. 128 bis 132 °C/0,01 mm Hg.
NMR (CDCl3) S 1,6-1,9 (4H, m), 2,4-2,9 (4H, m), 4,95 (s, CH3),
5,0 (s, CH2), 4,95 und 5,0 zusammen 2H, 6,65-7,05 (5H, m, Ar
und Imidazol) und 7,4 (1H, d, Imidazol).
Die Signale (6 4,95 und 5,0), verursacht durch die Methylengruppen,
die den Imidazolring mit dem Rest des Moleküls verbinden, hatten gleiche Intensität.
Herstellung von 1-(2-Pyridylmethyl)-imidazol
Eine Lösung aus 16,4 g (0,1 mol) 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid
in 50 ml Äthanol wurde tropfenweise zu einer gerührten, kochenden Lösung aus 22,4 g (0,2 mol) Kalium-tert.-butoxid
und 6,8 g (0,1 mol) Imidazol in 100 ml trockenem Butan-1-ol
gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach Entfernung der Lösungsmittel bei Unterdruck wurde das erhaltene öl in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die
saure Lösung mit 100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung
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wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die
basische Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), und das
Chloroform bei Unterdruck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Chloroform/Methanol
gereinigt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol/Leichtöl umkristallisiert und ergab 1-(2-Pyridylmethyl)
-imidazol als weiße Würfel, Fp. 79-80 0C.
Herstellung von Salzen des 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
a) Hydrogenfumarat
Eine Lösung aus 0,21 g Fumarsäure in 10 ml heißem Äthanol
wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
in 5 ml Äthanol gegeben. Nach 10 minütigem Kochen wurde die Lösung bei Unterdruck verdampft, was einen weissen
Feststoff ergab. Umkristallisation aus Äthanol ergab 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazolhydrogenfumarat, Fp. 159 bis
161 0C.
b) Hydrogensuccinat
Eine Lösung aus 0,22 g Succinsäure in 10 ml heißem Äthanol wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
in 5 ml Äthanol gegeben. Nach 10 minütigem Kochen wurde die Lösung bei Unterdruck zu einem weißen Feststoff verdampft.
Umkristallisation aus Äthylacetat ergab 1-(1-Naph-
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908831/086?
thylmethyl)-imidazolhydrogensuccinat, Fp. 121-123 C.
c) Hydrogenoxalat
Eine Lösung aus 0,25 g Oxalsäuredihydrat in 10 ml heißem Äthanol wurde zu einer Lösung aus 0,43 g 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
in 5 ml Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 10 min gekocht, dann wurde das Äthanol bei Unterdruck
entfernt, was einen weißen Feststoff ergab, ümkristallisation des Feststoffs aus Äthanol ergab 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazolhydrogenoxalat,
Fp. 139-141 °C.
Herstellung von 1-(2-Chlorbenzyl)-imidazol
Eine Lösung aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol, 10,28 g (0,05 mol)
2-Chlorbenzylbromid und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid
in 100 ml trockenem Butan-1-öl wurde 4 h gerührt und unter
Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem braunen Rückstand konzentriert.
Der Rückstand wurde in 150 ml Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 100 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung
wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht
und das Produkt mit 3x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und
dann bei Unterdruck zu einem braunen öl konzentriert. Das öl
wurde mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit
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9:1 Chloroform/Methanl gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl konzentriert. Destillation
desselben ergab 1-(2-Chlorbenzyl)-imidazol als farbloses Öl,
Kp. 114 bis 116 °C/O,25 mm Hg.
Herstellung von 1-(2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)-imidazol
Eine Lösung aus 10,0 g (0,41 mol) 2-Chlor-4,5-methylendioxybenzylchloridhydrochlorid
in 30 ml Methanol wurde tropfenweise in eine gerührte, kochende Lösung aus 9,2 g (0,082 mol)
Kalium-tert.-butoxid und 2,7 g (0,038 mol) Imidazol in trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck zu einem orangefarbenen öl konzentriert.
Das öl wurde in 100 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit 2x100 ml Äther ausgewaschen. Die
saure Lösung wurde dann mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, das basische Gemisch mit 3x150 ml Chloroform
extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO-) und zu einem öl konzentriert. Dieses wurde mit
einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1
Chloroform/Methanol gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und konzentriert und ergaben ein öl, das beim Stehen
kristallisierte. Umkristallisation des Feststoffs aus Benzol/Leichtöl
ergab 1-(2-Chlor-4,5-methylendioxybenzyl)-imi-
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dazol als lederfarbene Kristalle, Fp. 99-102 0C.
Herstellung von 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazol
44,0 g (0,225 mol) 1-Chlormethyl-2,4-dichlorbenzol wurden
zu einem Gemisch aus 13,6 g (0,2 mol) Imidazol und 16,8 g
(0,2 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3,5 h gerührt und
unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert und 100 ml Wasser wurden zugegeben. Die wässrige
Lösung wurde mit 3x100 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter
Salzlösung ausgewaschen und dann getrocknet (MgSO.). Das Verdampfen der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein
blaßgelbes öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die
Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl wurde destilliert. Dies ergab 1-(2,4-Dichlorbenzyl)
-imidazol, Kp. 128 bis 130 °C/0,005 mm Hg. Das Produkt wurde beim Stehen fest. Umkristallisation aus Petroläther
(Kp. 40 bis 60 0C) ergab das Produkt als farblosen Feststoff,
Fp. 49-50 0C.
Herstellung von 1-(4-Fluorbenzyl)-imidazol »
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32,51 g (0,225 mol) 1-Chlormethyl-4-fluorbenzol wurden
tropfenweise in ein gerührtes Gemisch aus 13,6 g (0,2 mol)
Imidazol und 16,8 g (0,2 mol) Natriumbicarbonat in 100 ml
Methanol gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch bei Unterdruck konzentriert, der Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst
und die wässrige Lösung mit 3x100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml gesättigter
Salzlösung ausgewaschen und dann getrocknet (MgSO.). Konzentrieren der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein
gelbes Öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanl gereinigt wurde. Die
Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl zu 1-(4-Fluorbenzyl)-imidazol, Kp. 94 bis
97 °C/0,18 mm Hg destilliert.
Herstellung von 1-(2-Brombenzyl)-imidazol 12,5 g (0,05 mol) i-Brom-2-brommethylbenzol wurden tropfenweise
in ein gerührtes, kochendes Gemisch aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 80 ml
trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
2,5 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert,
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Ίο
290365a
und das FiItrat bei Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde
in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die saure Lösung
mit 2x50 ml Äther gewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die
basische Lösung wurde mit 4x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO.).
Konzentrieren der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein braunes öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsaule und durch
Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert und zu
1-(2-Brombenzyl)-imidazol, Kp. 128 °C/0,05 mm Hg destilliert.
Herstellung von 1-(4-Brombenzyl)-imidazol 12,5 g (0,05 mol) 1-Brom-4-brommethylbenzol wurden tropfenweise
in ein gerührtes, kochendes Gemisch aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 60 ml
trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in
150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst, und die saure Lösung mit
2x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische
Lösung mit 4x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformex-
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trakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Konzentrieren
der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein braunes öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsaule und durch Eluieren
mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen
wurden vereinigt, konzentriert und zu 1-(4-Brombenzyl)-imidazol, Kp. 122 bis 126 0C/O,03 mm Hg
destilliert. Das öl wurde beim Stehen fest. Es wurde aus Äthylacetat/Petroläther (Kp. 60 bis 80 0C) umkristallisiert
und ergab ein Produkt aus weißen gestreiften Nadeln, Fp. 81-83 0C.
Herstellung von 1-(3-Brombenzyl)-imidazol 12,5 g (0,05 mol) i-Brom-3-brommethylbenzol wurden tropfenweise
in ein gerührtes, kochendes Gemisch aus 3,4 g (0,05 mol) Imidazol und 5,6 g (0,05 mol) Kalium-tert.-butoxid in 80 ml
trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch
4 h gerührt und gekocht.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck verdampft. Der Rückstand wurde in
150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit
2x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde mit 10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, die basische
Lösung wurde mit 4x50 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte wurden vereinigt und getrocknet (MgSO4). Konzentrieren
der Chloroformlösung bei Unterdruck ergab ein braunes
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öl, das mit einer Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol gereinigt wurde. Die Produktfraktionen
wurden vereinigt, konzentriert und zu 1-(3-Brombenzyl)-imidazol, Kp. 124 bis 126 °C/O,O6 mm Hg destilliert.
Herstellung von 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol
16,65 g (0,075 mol) 1-(3-Chlorpropyl)-2,4-dichlorbenzol
wurden tropfenweise in eine gerührte Lösung aus 5,1 g (0,075 mol) Imidazol und 8,4 g (0,075 mol) Kalium-tert.-butoxid
in trockenem Butan-1-öl gegeben. Anschließend wurde das
Reaktionsgemisch 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, und das Filtrat bei Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde
in 150 ml (2 mol/1) Salzsäure gelöst und die Lösung mit 1x50 ml Äther ausgewaschen. Die saure Lösung wurde dann mit
10 mol/1 Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, und die basische Lösung mit 3x50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte wurden über MgSO- getrocknet und bei Unterdruck konzentriert. Das erhaltene öl wurde mit einer
Siliciumdioxidgelsäule und durch Eluieren mit 9:1 Äthylacetat/Methanol
gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, konzentriert, und das erhaltene öl zu 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl) -propyl]-imidazol, Kp. 140 °C/0,04 mm Hg
destilliert.
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■**~ 2303653
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 1 (b) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 1-(2-Naphthylmethyl)-imidazol,
b) 1-(1-(4-Methylnaphthyl)-methyl)-imidazol,
c) 1-(1-(2-Methoxylnaphthyl)-methyl)-imidazol,
d) 1-(1-Methylpiperidin-3-ylmethyl)-imidazol,
e) 1-(6-Uracilylmethyl)-imidazol,
f) 1-(3-(1-Piperidinyl)-propyl)-imidazol,
g) 1-(2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl)-imidazol, h) 1- (2-(2-Piperidinyl)-äthyl)-imidazol,
i) 1- (3- (3-Pyridyl)-propyl)-imidazol,
j) 1- (2-Furanylmethy1)-imida zo1.
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 18 wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
a) 1-(Benzylthiomethyl)-imidazol und
b) 1-(2-Phenylthio)-äthyl)-imidazol.
Mit dem Verfahren gemäß Beispiel 19 wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt, wobei in jedem Fall das Brom durch den angegebenen Reaktanten ersetzt wurde:
a) 1-(cis-3,4-Dihydroxycyclohexylmethyl)-imidazol
unter Verwendung von Osmiumtetroxid und Wasserstoffperoxid.
-/7O
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Vt
b) 1-(trans-3,4-Dihydroxycyclohexylmethyl)-imidazol
unter Verwendung von Peressigsäure.
Herstellung von Salzen des 1-(2-Brombenzyl)imidazols
(a) Wasserstoffumarat
Eine Lösung aus O,18g Fumarsäure in 10 ml heißem Äthanol
wurde zu einer Lösung aus 0,4 g 1-(2-Brombenzyl)imidazol in 5 ml heißem Äthanol zugegeben. Es wurde 10 Minuten gekocht
und anschließend die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Die
ümkristallisation des Feststoffs aus Propan-2-ol ergab
1-(2-Brombenzyl)imidazol-Wasserstoffumarat (Fp. 158-159 ).
(b) Wasserstoffsuccinat
Eine Lösung aus 0,19 g Succinsäure wurde in 10 ml heißem
Äthanol aufgelöst und einer Lösung aus 0,4 g 1-(2-Brombenzyl) imidazol in 5 ml heißem Äthanol zugesetzt. Nach 10 minütigem
Kochen wurde die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft und ergab einen weißen Feststoff. Die ümkristallisation des
Feststoffs aus Äthylacetat/Leichtpetroleum ergab 1-(2-Brombenzyl) imidazol-Wasserstof f succinat (Fp. 112-113°).
(c) Wasserstoffoxalat
Eine Lösung aus 0,14 g Oxalsäure in 10 ml heißem Äthanol
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wurde zu einer Lösung aus 0,4g 1-(2-Brombenzyl)imidazol in
5 ml heißem Äthanol zugegeben. Es wurde 10 Minuten gekocht, die Lösung unter vermindertem Druck abgedampft und ein
weißer Feststoff erhalten. Die umkristallisation des Feststoffs aus Propan-2-ol ergab 1-(2-Brombenzyl)imidazol-Wasserstoffoxalat
(Fp. 146-147°).
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Aus Pferdevollblut wurden mit Hilfe von Differentialzentrifugation
Pferdeblutplättchen gewonnen. Etwa 10 Blutplättchen wurden in 1 ml 100 mmol/1 Trispuffer mit pH 7,4 homogenisiert.
Wirkstoff wurde in verschiedenen Konzentrationen zugesetzt und die Reaktionsansätze wurden 5 min bei Raumtemperatur
inkubiert. Jedem Röhrchen wurden 20 nmol/1 Arachidonsäure
zugegeben; diese enthielt radioaktiv markierte Arachidonsäure mit 10 Zerfällen pro Minute (ZPM). Die Röhrchen wurden
3 min bei 37 0C in einem bewegten Wasserbad inkubiert.
Nach der Inkubation wurden die radioaktiven Produkte mit Äthylacetat aus der angesäuerten wässrigen Phase extrahiert.
Nach Konzentrieren wurden sie mittels Dünnschichtchromatographie auf Siliciumdioxidgel mit Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser
(90:8:1:0,8) als Entwicklungslösungsmittel aufgetrennt. Die Menge des erzeugten Thromboxans wurde durch
Abschaben der radioaktiven Zone, die dem Thromboxan B~ entsprach
und durch Bestimmung der Radioaktivität in einem Flüssigscintillationszähler
gemessen.
Die Konzentration des Wirkstoffs, die die Enzymaktivität auf 50% (EDgo) verringerte, wurde bestimmt. Die Ergebnisse sind
in Tabelle A dargestellt.
Die Selektivität der Wirkstoffe wurde ähnlich wie oben beschrieben
gemessen, und die erzeugte Menge von PGE, PGF und PGD wurde bestimmt. Je größer die Selektivität, umso
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mehr der Antiaggregations-Prostaglandine werden erzeugt.
Die Ergebnisse für EDj-o und die Selektivität sind in Tabelle
A dargestellt: O bedeutet keine Selektivität, + geringe Selektivität, ++ mittlere Selektivität, +++ hohe Selektivität,
++++ außerordentlich hohe Selektivität; NB nicht bestimmt.
Tabelle A | ED5O μg/ml |
Selektivität |
Verbindung (Vergleichsverbindung) |
> 500 | 0 zu + |
(Imidazol) | > 200 | |
(1-Methylimidazol) | /v 5 | |
1- [2-(1-Naphthyl)-äthyl]-imidazol | 2-5 | ++( + ) |
1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol | * 100 | ++ + |
1-f 2-Tetrahvdrofuranvlmethvl)- | ||
imidazol
1-(1,4-Benzodioxan-2-ylmethyl)- 5-7 + imidazol
1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)- 25 NB imidazol
1-(2-ÄthyIthioäthyI)-imidazol 30 NB
1-(2,3-Dimethylphenyl)-imidazol 3 ++
1-(2-Chlorbenzyl)-imidazol 0,5 ++
1-(2,4-Dichlorbenzyl)-imidazol 2-8 ++
1-(2-Brombenzyl)-imidazol 2,4; 0,5 ++^
1-(4-Brombenzyl)-imidazol 4,6; 15 (+)
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Tabelle A (Fortsetzung)
Verbindung
(Vergleichsverbindung)
(Vergleichsverbindung)
1-(3-Brombenzyl)-imidazol
ED5O μg/π^l
14,5; 17 0,5
1-(3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl)-imidazol
1-(3,4-Dibromcyclohexylmethyl)- ~/10
imidazol
1-(Phenylthiomethyl)-imidazol 20
1-(3-Pyridylmethyl)-imidazol 25
1-(5-Chlor-2-thienyl)-imidazol ^ 10
1-(2-Chlor-4,5-methylendioxyben- ~>
7 zyl)-imidazol
1-(Chinolin-2-y!methyl)-imidazol 10
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>9
Imidazol der Formel I als Feststoff oder als
festes Salz desselben 150 mg
Stärke 25 mg
Polyvinalpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Das Imidazol oder sein Salz wird zu feinem Pulver gemahlen und mit der Stärke gemischt, dann wird das Gemisch mit einer
wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidon granuliert. Die Granula werden auf 1000 μΐη gesiebt, getrocknet, erneut gesiebt,
dann wird das Magnesiumstearat zugegeben. Anschließend wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt.
Auf diese Weise wurden Tabletten des 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
(als Salz) hergestellt.
Tabletten (150 mg) aus den im obigen Beispiel beschriebenen
Imidazolen oder deren Salzen werden auf gleiche Weise aus
den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Imidazolverbindung (als solche oder als Salz) 150 mg
Lactose 100 mg
Stärke 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
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-JP-
Bei der Herstellung wird die Lactose mit der Stärke vermischt.
Tabletten (100 mg) der Imidazole oder Salze gemäß Beispiel A werden auf gleiche Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Imidazolverbindung (als solche oder
als Salz) 100 mg
Natriumstärkeglycocollat 10 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Tabletten (150 mg) der Imidazole oder Salze gemäß Beispiel A
werden auf die gleiche Weise mit den folgenden Bestandteilen hergestellt, jedoch werden Stärke, vorgelierte Stärke
und Imidazolverbindung vor dem Granulieren zusammen vermischt:
Imidazolverbindung (als solche oder
als Salz) 150 mg
Stärke 25 mg
Vorgelierte Stärke 5 mg
Magnesiumstearat 3 mg
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Imidazolverbindung (oder Salz) der Formel I 15,0 g
Milchsäure B.P. nach Bedarf bis zu pH 3,0
Wasser zur Injektion B.P. bis zu 100,0 ml
Die Verbindung wird in 3/4 der verfügbaren Wassermenge suspendiert.
Es wird ausreichend Milchsäure zugegeben, um die Verbindung aufzulösen und den pH auf 3,O zu senken.
Mit Wasser zur Injektion wird auf das gewünschte Volumen verdünnt.
Die Lösung wird mittels Durchlauf durch ein Membranfilter, Porengröße 0,22 μΐη, sterilisiert.
Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen, 1 ml pro Ampulle, abgefüllt. Das Glas wird
zugeschmolzen.
Jede 1 ml Ampulle enthält 150 mg der Imidazolverbindung, z.B. 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol.
Imidazolverbindung (oder Salz) der Formel I 15,0 g
Zitronensäure B.P. nach Bedarf bis zu pH 3,0
Chlorcresol 0,1 g
Wasser zur Injektion bis zu 100,0 ml
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90983 1/08 67
ei
" ™ " 29Q3653
Die Verbindung wird in der Hälfte der endgültigen Menge
Wasser zur Injektion suspendiert. Es wird ausreichend Zitronensäure als 10%ige Lösung in Wasser zur Injektion zugegeben, um die Verbindung aufzulösen und den pH auf 3,0
zu senken. Es wird mit Wasser zur Injektion auf das gewünschte Volumen verdünnt.
Wasser zur Injektion suspendiert. Es wird ausreichend Zitronensäure als 10%ige Lösung in Wasser zur Injektion zugegeben, um die Verbindung aufzulösen und den pH auf 3,0
zu senken. Es wird mit Wasser zur Injektion auf das gewünschte Volumen verdünnt.
Die Lösung wird mittels Durchlauf durch ein Membranfilter,
Porengröße 0,22 μΐη, sterilisiert.
Die Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen, 25 ml/Ampulle, abgefüllt. Es wird mit sterilen
Gummistöpseln verschlossen und mit einer Aluminiumkappe versiegelt.
Je 1 ml Lösung enthält 150 mg der Verbindung, z.B.
1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol.
1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol.
Auf die in den zwei vorhergehenden Beispielen beschriebene Weise wurden Zubereitungen zur Injektion aus 1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-imidazolsalzen
hergestellt.
909831/OSS7
Claims (27)
1. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet
, daß sie ein Imidazol der Formel IA
R-A-N
(IA).
worin
1.1 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppe mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, und R eine Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Heterocyclyl-, Arylthio-, Arylalkylthio-, Aryloxy-,
Arylalkyloxy-, Arylhydroxymethylen-, Arylcarbonyl-, Arylalkylcarbonyl-, Alkyloxy-, Alkylthiogruppe oder
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, die mit einer Gruppe
substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoffgruppe ist; oder
1.2 A eine -SO„-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine
Heterocyclylgruppe bedeuten; oder
1.3 A eine chemische Bindung, und R eine Heterocyclyl- oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten; oder
-/2
8?
f (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) SwiaCode: HYPO DE MM
988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)
983310 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
23Q3353
1.4 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen, und R eine halogensubstituierte
Phenylgruppe bedeuten;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz eines solchen Imidazols, sowie einen pharmazeutisch verträglichen
Träger für das Imidazol oder dessen Salz enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß die Gruppe R in dem Imidazol oder dessen Salz mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkyloxy-,
Halogen- oder Alkylgruppen substituiert ist.
3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet
, daß die Gruppe R in dem Imidazol oder dessen Salz mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-,
Chlor-, Brom- oder Methylgruppen substituiert ist.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet , daß A in der Formel IA Methylen bedeutet.
5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Imidazol 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol
oder ein Säureadditionssalz desselben ist. *
-/3
6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Imidazol 1-(2,3-Dimethylphenyl)-imidazol
oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
7. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet
, daß das Imidazol 1-(2-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Imidazol 1-(3-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
9. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Imidazol 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)
-propyl] -imidazol oder ein Säureadditionssalz desselben ist.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß sie oral eingenommen werden
kann.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Tablette oder Kapsel
vorliegt.
12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch
gekennzeichnet , daß sie als parenteral ver-
trägliche, injizierbare Lösung oder Suspension vorliegt.
13. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß das Imidazol darin in einer Menge von 50 bis 600 mg vorhanden ist.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet
, daß das Imidazol oder seine Salze mit dem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt
wird.
$5/ Verbindung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein 1-substituiertes Imidazol der Formel I
R—A—N
CD
ist, worin
15.1 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder
Alkenylengruppe mit 1,2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R gewählt wird aus:
a) einer Naphthy!gruppe der Formel
-/5
909831/0887
worin die beiden η zusammen O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, und B Halogen, Alkyl
oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; dabei können die Gruppen B, wenn
die beiden η zusammen größer als 1 sind, gleich oder verschieden sein;
b) einer Tetrahydronaphthylgruppe,
c) einer Heterocyclylgruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn die Heterocyclylgruppe 2-Pyridil, 1-Methylbenzimidazol-2-yl,
2- oder 3-lndolyl, 1-Piperidinyl
oder 1-Morpholinyl ist, die Gruppe A 3 oder
4 Kohlenstoffatome besitzt;
d) einer Arylhydroxymethylengruppe,
e) einer Arylcarbonylgruppe,
f) einer Arylalkylcarbonylgruppe,
g) einer Alkyloxygruppe,
h) einer AlkyIthiogruppe, oder
i) einer Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, die mit einer Gruppe
substituiert ist, die keine Kohlenwasserstoff-
-/6
909831/0 8.6 7
gruppe ist; oder
15.2 A eine -SO^-Gruppe, und R eine Aryl- oder eine Heterocyclylgruppe bedeuten;oder
15.3 A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe
mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R eine Halogenphenylgruppe darstellt;
oder daß sie ein Säureadditionssalz eines solchen Imidazole ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gruppe R mit einer oder mehreren Hydroxy-, Alkyloxy-, Halogen- oder Alkylgruppen substituiert
ist.
17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß die Gruppe R mit einer oder mehreren Hydroxy-, Methoxy-, Chlor-, Brom- oder Methylgruppen substituiert
ist.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß A Methylen
bedeutet.
19. 1-(1-Naphthylmethyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz
desselben.
-/7
20. 1-(2-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz
desselben,
21. 1-(3-Brombenzyl)-imidazol oder ein Säureadditionssalz
desselben.
22. 1-[3-(2,4-Dichlorphenyl)-propyl]-imidazol oder ein Säureadditionssalz
desselben.
23. Verfahren zur Herstellung eines 1-substituierten Imidazols
der Formel I, wie in einem der Ansprüche 15 bis 22 definiert, oder eines Säureadditionssalzes desselben, dadurch
gekennzeichnet, daß man
a) Imidazol oder ein Salz desselben mit einer Verbindung
der Formel Z-A-R umsetzt, worin A und R die für die Formel I dargestellte Bedeutung haben, und Z eine Abspaltungsgruppe
bedeutet;
b) ein substituiertes Imidazol der Formel IV
2 · 3
(IV)
umwandelt, worin A und R die für die Formel I darge-
12 3 stellte Bedeutung haben, und Q , Q und Q usw. gleich
oder verschieden sind, wobei mindestens eines davon ein
009831/016? "/8
Radikal ist, das durch Reduktion oder Oxidation entfernt werden kann, während das andere ein Radikal ist,
das in gleicher oder anderer Weise entfernt werden kann oder Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Aryl
oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, sich die entfernbaren Gruppen Q usw. an, bzw. auch an
dem Aryl oder dem bzw. den Heterocyclylringen in R befinden können;
c) ein Carboxyimidazolderivat der Formel VI decarboxyliert,
N-A-R
worin A und R die für die Formel I dargestellte Bedeu-
12 4 tung haben, eines von R , R oder R Carboxyl oder ein
Derivat desselben bedeutet, während die anderen Wasserstoff, Carboxyl oder ein Derivat desselben bedeuten,
mit der Maßgabe, daß,wenn R Aryl oder aromatisches Heterocyclyl bedeutet oder enthält, die entfernbaren
1 2
Gruppen R , R usw. sich an, bzw. auch an dem Aryl oder
dem bzw. den Heterocyclylringen befinden können;
d) einen Vorläufer der Formel
'" 1 3
' N-A-R
' N-A-R
•»^
umwandelt, worin { N 1-Imidazolin, 1-Imidazol oder
909 831/0 867
1-Pyrazol bedeutet, A ein geradkettiges oder verzweigtes,
gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoff radikal, welches eine Ketogruppe enthalten
kann, darstellt, und R die in Formel I für R dargestellte Bedeutung hat, mit der Maßgabe, daß minde-
'"^ 1 3 stens eines von [N ,A und R sich von 1-Imidazol,
einer gesättigten acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe
oder R des Produkte der Formel I unterscheidet;
e) eine Verbindung der Formel X
N-A-R
N /
N /
worin A die für die Formel I beschriebene Bedeutung hat,
und R ein Aryl oder aromatisches Heterocyclyl R bedeua
tet (R mit der für Formel I beschriebenen Bedeutung),
-I
mit einer Verbindung der Formel QZ alkyliert oder
1 acyliert, worin Q eine Alkyl- oder Acylgruppe und Z
eine Abspaltungsgruppe darstellt;
f) eine Verbindung der Formel XI
NH-A-R
CHX2
cyclisiert, worin A und R die für die Formel I beschriebene Bedeutung haben und X eine Abspaltungsgruppe
darstellt;
-/1O
90 9-8 31/0867
g) eine Verbindung der Formel XII
„NH-A-R
(XII)
HN=CH
worin A und R die für die Formel I beschriebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII
CH-CH
(XIII)
umsetzt, worin entweder X oder Y eine Abspaltungsgruppe, und das jeweils andere Wasserstoff bedeutet,
oder X und Y beide Halogen bedeuten oder zusammen mit der CH-Gruppe, an die sie gebunden sind, eine Aldehyd-
4 gruppe oder ein Acetalderivat derselben bilden, X und
3 3 4
Y die für X und Y beschriebene Bedeutung haben, wobei
Y die für X und Y beschriebene Bedeutung haben, wobei
3 3
sie mit X und Y gleich oder davon verschieden sein können; oder
sie mit X und Y gleich oder davon verschieden sein können; oder
h) ein Aminosalz der Formel XIIIa
Λ 3
\ T P
N=C-A-R
N=C-A-R
N_
(XIIXa)
reduziert, worin R die für die Formel I beschriebene Be-
_ 2
deutung hat, X ein Anion, A eine chemische Bindung oder ein geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder
-/11
909831/0867
ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoffradikal r das
eine Ketogruppe enthalten kann, und A Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes acyclisches Kohlenwasserstoff
radiakal, das eine Ketogruppe enthalten kann,
2 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß A und A zusammen nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten;
i) eine Verbindung, in der R mit der für Formel I beschriebenen Bedeutung durch eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkynylgruppe,
die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel-
oder Dreifach-Bindungen enthält, ersetzt ist, mit einem elektrophilen Reaktionsteilnehmer umsetzt, der an
der Doppel- oder Dreifachbindung addiert werden kann, so daß dadurch die Substituenten in dem Cycloalkyl- oder
Cycloalkenylring der Verbindung der Formel I geliefert werden;
j) wenn R Heterocyclyl bedeutet, Imidazol mit einem Aldehyd und einer Heterocyclylverbindung, die in dem bzw. den
HeterocyclyIringen eine -NH-Gruppe enthält, umsetzt;
k) Imidazol mit einer Mannich-Base umsetzt, die aus
4 4
(i) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff oder ein Kohlenstoffatom weniger als in Formel (I) für A definiert,
bedeutet;
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290365}
(ii) einer heterocyclischen Verbindung RH, worin R eine Heterocyclylgruppe wie in Formel (I) bedeutet, an
die ein Wasserstoffatom unter Bildung einer Ring-NH-gruppe
gebunden ist;
(iii) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin hergestellt wird oder daß man
(1) eine Heterocyclylverbindung RH, in der R eine Heterocyclylgruppe
wie in Formel (I) bedeutet, an die ein Wasserstoffatom
unter Bildung einer Ring-NH-Gruppe gebunden ist, mit einer Mannich-Base umsetzt, die aus
4 4
(i) einem Aldehyd A CHO, worin A Wasserstoff ist oder ein
Kohlenstoffatom weniger als in Formel (I) für A definiert, enthält,
(ii) einem Imidazol und
(iii) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin,
(ii) einem Imidazol und
(iii) einem cyclischen oder acyclischen sekundären Amin,
das nicht RH ist,
hergestellt werden kann.
hergestellt werden kann.
24. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff bei der
Behandlung oder Prophylaxe thromboembolischer Störungen bei
einem Säugetier verwendet wird.
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25. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Heilmittel bei Myocardinfarkt, cerebro-vasculärer Thrombose, ischämischer peripherer Gefäßerkrankung oder
postoperativer Thrombose bei einem Säugetier verwendet wird.
26. Zubereitung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Wirkstoff bei der Behandlung oder Prophylaxe thromboembolischer Störungen bei einem Säugetier verwendet wird.
27. Zubereitung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie als
Heilmittel bei Myocardinfarkt, cerebro-vasculärer Thrombose, ischämischer peripherer Gefäßerkrankung oder
postoperativer Thrombose bei einem Säugetier verwendet wird.
-/13
909831/OaS?
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