DE2723464A1 - Aryltrifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents
Aryltrifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Patentanwälte Dipl.-Ing. H. Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke
Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
/C MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 913921/22
SCIENCE UNION ET CIE.
14, Rue du VaI d'Or
92150 Suresnes/Frankreich
92150 Suresnes/Frankreich
Aryltrifluoräthylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie
enthaltende Arzneimittel
709849/1041
SCIENCE UNION ET CIE.
Case: JFB/YG-7427
Case: JFB/YG-7427
Die Erfindung betrifft Aryl-(trifluoräthyl)-amine und insbesondere
durch eine oder mehrere Polyfluormethylgruppen substituierte
Ary!methylamine, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
sowie pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Aryl-(trifluoräthyl)
amine der allgemeinen Formel I
(I)
2'm
in der
R. ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein
Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgrup
pe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,
R- ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,
R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder
eine Cyclopropylgruppe,
A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der
Formel -NH-,
B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom, ein
Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel^N - R5, worin R5 für
ein" Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe
steht,
η 0 oder 1 und
m 0, 1 oder 2
bedeuten.
709049/1041
Die Erfindung betrifft ferner dia Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren,
vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen Säuren dieser Art.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die optisch aktiven Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I und insbesondere
auf die linksdrehenden Isomeren.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind: - -
a) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden
Oxazoline der allgemeinen Formel I
11V
in der B, R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, und insbesondere:
dl- Qt-Trifluormethyl-2-/7fur-2-yl)-methylamino7-oxazolin,
dl-<X-Trifluormethyl-2-(4-chlorbenzylamino)-oxazolin,
dl-OC-Pentafluoräthyl-2-benzymalino-oxazolin,
rechtsdrehendes OC-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin,
dl- CC -Trifluormethyl-2-(4-methoxybenzylamino)-oxazolin,
dl- OC-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin,
dl-OC-Trifluormethyl-2-(3-trifluormethyl-benzylamino)-oxazolin,
linksdrehendes OC -Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin,
dl-OC-Trifluormethyl-2-/"(thien-2-yl) -methylaminp^-oxazolin und
dl-N-Methyl-ot-trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin;
b) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Thiazoline der allgemeinen Formel I1-,
709849/1041
in der R-, R-, R-., R4, B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und insbesondere:
dl-Ct-Tr if luormethyl- 2 -benzylamino-thiazol in;
c) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Tetrahydro-m-oxazine der allgemeinen Formel I
in der R1, R5, R-, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, und insbesondere:
dl-ei-Trifluormethyl-2-benzylamino-4,5,6-tetrahydro-l,3-oxazin;
d) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Imidazoline der allgemeinen Formel In
R2
- (CF2}n - CF3
B N - R3
709849/1041
in der R1, R3, R3, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen, und insbesondere:
dl-C(-Trif luormethyl-2-benzylamino-imidazolin;
e) die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden Tetrahydropyrimidine der allgemeinen Formel Ip
in der R1, R„, R-, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,und insbesondere:
dl-ö(-Trifluormethyl-2-benzylamino-4/5,6-tetrahydropyrimidin und
dessen Hydrochlorid.
In Abhängigkeit von der Art des Substituenten B kann der diese Gruppe enthaltende Ring ein Benzolring, ein Thiophenring, ein
Furanring oder ein Pyrrolring sein. Diese Ringe können durch einen oder zwei Substituenten, wie Methylgruppen, Trifluormethylgruppen,
Methoxygruppen und/oder Chloratome substituiert sein.
Der hierin verwendete Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe" steht für eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
in gerader oder verzweigter Kette, die gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Acyloxygruppe, eine Alkoxygruppe
oder eine Diäthylaminogruppe substituiert sein kann. Beispiele für niedrigmolekulare Alkoxygruppen sind Methoxy-, Äthoxy-,
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Isopropoxy-, sek.-Butyloxy-jNeopentyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Hexyloxy-,
ß-Äthoxy-ß-äthoxy- und ß-Diäthylaminoäthoxy-Gruppen.
Der Begriff "Halogenatom" steht vorzugsweise für Fluoratome oder Chloratome, schließt jedoch auch Bromatome ader Jodatome ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ohne weiteres mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden
Salze überführt werden, beispielsweise mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, n-Dipropylessigsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Itakonsäure, Benzoesäure, Thiazol-5-carbonsäure, Piperidin-3-carbonsäure, Glucose-1-phosphorsäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure
oder Benzolsulfonsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze besitzen
interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine hypotensive Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen
nur geringfügige neurologische Wirkungen und können aufgrund dieser Tatsache in der Therapie als antihypertensive Mittel
ohne störende Nebenwirkungen, wie eine Sedation oder die Verursachung von Ermüdungserscheinungen, Anwendung finden.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf die therapeutische Anwendung dieser Verbindungen, insbesondere in Form eines antihypertensiven
Arzneimittels, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit
einer anorganischen oder organischen Säure enthält.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen,
die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Salze mit einer anorganischen
oder organischen Säure in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägerma-
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-W-
terial und/oder Hilfsstoff enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen nach der Erfindung können auf parenteralem, bukkalem, sublingualem, perkutanem oder rektalem
Wege in Form von Tabletten, umhüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Dragees, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen,
Tropfen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Lösungen
in einem polaren Lösungsmittel für die perkutane Applikation, Sublingualtabletten oder Suppositorien verabreicht werden.
Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können insbesondere
in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder selbstinjizierbaren
Injektionsspritzen vorliegen.
Die nützliche Dosierung kann innerhalb breiter Bereiche in Abhängigkeit
von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg und der therapeutischen Indikation variieren.
Üblicherweise erstreckt sich in der Humanmedizin die Einzeldosis zwischen 0,1 mg und 2 mg und die Tagesdosis zwischen O,1 mg und
5 mg, jeweils auf den Erwachsenen bezogen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel I
(D
in der
R-, 1*2, R,, R., A, B, η und m die oben angegebenen Bedeutungen
709849/1041
besitzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein «-Aryl-(trifluoräthyl)-amin
der allgemeinen Formel II
in der B, R-, R-, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
entweder mit einem cJ-Halogenalkylisocyanat oder -isothiocyanat
der allgemeinen Formel III
A=C=N- (CH2)m, - CH2-HaI (III)
in der Hai für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom,
A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m1 für eine
ganze Zahl mit einem Wert von 1,2 oder 3 stehen, zu einem wi-Halogenalkylharnstoff oder -thioharnstoff der allgemeinen
Formel IV
- C-J- -
N-C-NH- ICH2J1n, - CH2 Hal
R3 A
in der A, B, R-, R_, R_, R., Hal, η und m1 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen,
kondensiert, den man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I1
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2723Λ64
- (cF2)n - CF
in der B, R , R , R , R., η und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht,
cyclisiert, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandeln in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in
die optischen Isomeren aufspalten kann; oder mit einem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen
Formel V
CH, - S - / Κ 2 m (V)
HLUiCH
-ο
in der m die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"
in-der R^., R„, B, R-, R., η und m die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
kondensiert, die man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen
oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandlung in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in
die optischen Isomeren aufspalten kann;
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oder mit einem Alkalimetallthiocyanat in Gegenwart eines Acylierungsmittels
zu einem Acylthioharnstoff der allgemeinen Formel VI
R
R4
R4
- (CF2) n - CF3 (VI)
B N - C - NH CO - Z
R3 S
in der B, R., R~, R^, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare
Alkoxygruppe substituierte Benzolgruppe besteht, kondensiert, dessen Acylgruppe man in alkalischem Medium unter
Bildung eines Thioharnstoffes der allgemeinen Formel VII
- CF3 (VII)
*4
B' N-C- NH-R3 S
in der R1, R^, B, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
verseift, den man mit einem Alkylierungsmittel zu einem Alkylisothioharnstoff
der allgemeinen Formel VIII
R4
^ C - (CF2) n - CF3 (VIII)
^ C - (CF2) n - CF3 (VIII)
N - C^
R3 S - R5
in der B, R1, R3, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und R_ für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt, den man dann mit einem Alkylendiamin der allgemeinen
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~~ 2723A64
Formel IX
2HN - (CH2) - NH2 (IX)
in der ρ 2, 3 oder 4 bedeutet,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I1"
R4
R,-f "V-C- (CF2) n - CF3
R,-f "V-C- (CF2) n - CF3
R
R3
R3
in der B, R1 , R-, R_, R , η und ρ die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen,
kondensiert, welche Verbindung man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen
oder durch Umwandlung in ein Salz mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren aufspalten kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man
vorzugsweise wie folgt vor:
a) Man bewirkt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem Isocyanat oder dem Isothiocyanat der allgemeinen
Formel III bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100C in einem inerten
oder cyclischen Äther;
oder cyclischen Äther;
100C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem geradkettigen
b) man erreicht die Cyclisierung des bj-Halogenalkylharnstoffes
oder -thioharnstoffes der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 150°C, wobei man
vorzugsweise in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Akzeptors für die bei der Reaktion ge-
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bildete Halogenwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallcarbonat
oder einem Trialkylamin, arbeitet;
c) man führt die Kondensation des Amins der allgemeinen Formel II mit dem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen
Formel V in einem polaren Lösungsmittel, wie Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid,
und bei einer Temperatur zwischen 80 und 120°C durch;
d) den S-Methyl-isothioharnstoff verwendet man vorzugsweise in
Form des Salzes, wobei man bei der Kondensation ein Salz der Verbindung der allgemeinen Formel I" erhält;
e) als Alkalimetallthiocyanat verwendet man vorzugsweise Ammoniumthiocyanat;
f) als Acylierungsmittel setzt man vorzugsweise ein Säurechlorid
ein, insbesondere das Chlorid einer niedrigmolekularen aliphatischen Säure, Benzoylchlorid oder das Chlorid einer substituierten
Benzoesäure;
g) die Verseifung des Acyl-thioharnstoffs der allgemeinen Formel
VI erfolgt mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide, beispielsweise mit Hilfe von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid;
h) als Alkylierungsmittel verwendet man ein niedrigmolekulares
Alkylhalogenid, ein niedrigmolekulares Alkylsulfat oder ein niedrigmolekulares Alkylarylsulfonat, vorzugsweise Methyljodid
oder Äthylsulfat;
i) die Kondensation des Alkyl-isothioharnstoffs der allgemeinen
Formel VIII mit dem Alkylendiamin der allgemeinen Formel IX
bewirkt man durch Erhitzen in einem Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, beispielsweise in Pyridin, Butanol oder Isopropy!alkohol.
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2723A64
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten OC-Aryl-trifluoräthylamine
erhält man ausgehend von Halogen-substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffen der allgemeinen Formel X
R2
tf \ Hal (X)
'Β'
in der B, R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und Hai für ein Chloratom oder ein Bromatom steht, gemäß einem Verfahren, das darin besteht, daß man ein Halogenaren
der allgemeinen Formel X mit Magnesium oder Kadmium zu dem entsprechenden metallorganischen Derivat kondensiert, das man
mit einer Trifluoressigsäure der allgemeinen Formel XI
CF- - (CF_) - COOH (XI)
J 2 η
in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Aryl-trifluormethyl-keton der allgemeinen Formel XII
R~
R, // \\__C0 - (CF„) - CF
R, // \\__C0 - (CF„) - CF
B/
in der R1, R3, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt, das man dann
entweder mit einem gegebenenfalls am Sauerstoffatom substituier
ten Hydroxylamin der allgemeinen Formel XIII
OHN - OR, (XIII)
in der R& für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare
Alkylgruppe steht.
709949/1041
- «ir -
2723A64
zu einem Oxim der allgemeinen Formel XIV
N - OR,
in der B, R-, R?, Rfi und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
. - . kondensiert, das man dann mit Natrium in einem Alkanol oder mit
einem gemischten Alkalimetallhydrid oder mit Diboran zu einem d-Aryl-(trifluormethyl)-amin der allgemeinen Formel II, in der
R3 und R. für Wasserstoffatome stehen, das heißt zu einer Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel
) - CF
in der R1, R_, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
reduziert;
zur Bildung der o(-Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen
Formel III, in der R3 für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe
steht, kondensiert man ein et-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der
allgemeinen Formel II, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet,
mit Formaldehyd oder Acetaldehyd und reduziert die gebildete Schiffsche Base durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe
eines gemischten Alkalimetallhydrids zu dem gewünschten N-Methyl-
oder N-Äthyl-Derivat;
oder mit einem Metallalkylderivat zu einem tertiären Carbinol
der allgemeinen Formel XV
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R2, OH
- (CF2) n - CF3 (XV)
B R11
in der R1, R„, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R. für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe
steht,
kondensiert, das man mit einem Cyanogenhalogenid zu dem entsprechenden
Isocyanat umsetzt, das durch Hydrolyse in alkalischem Medium das entsprechende Carbamat liefert, welches durch saure
Hydrolyse ein substituiertes «l-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der
allgemeinen Formel II
&% C - (CF2Jn - CF3 (II)
NH2
in der R1, R„, η und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
und R. für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe
steht, ergibt.
Als Metallalkylderivat verwendet man im allgemeinen eine Lithiumalkyl-Verbindung.
Man kann auch ein Alkylmagnesiumhalogenid, eine Alkyl-Kadmium-Verbindung, eine Alkyl-Zink-Verbindung, eine Alkyl-Quecksilber-Verbindung
oder eine Alkyl-Kupfer-Verbindung einsetzen.
Als Cyanogenhalogenid verwendet man vorzugsweise Chlorcyan oder
Bromcyan.
Die Hydrolyse des Isocyanats zu dem Carbamat erfolgt vorzugsweise
mit Hilfe einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure.
709849/1041
Die Aufspaltung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre optischen Isomeren kann in der Endstufe dadurch erfolgen,
daß man die Verbindungen mit Hilfe mit einer optisch aktiven Säure, wie d-Weinsäure, d-N,N-Dimethyltartramsäure, Camphersäure,
Abietinsäure, d-Ketogulonsäure, Ascorbinsäure oder 1-Methoxyessigsäure
oder einer optisch aktiven Sulfonsäure, wie d-Camphersulfonsäure, oder einer optisch aktiven Phosphorsäure,
wie d-Glucose-1-phosphorsäure, d-Glucose-1,6-diphosphorsäure
oder einer optisch aktiven Bis-Naphthylphosphorsäure, in ein Salz überführt.
Es ist ferner möglich, diese Aufspaltung in die optischen Isomeren
in einer früheren Verfahrensstufe durchzuführen, insbesondere in der Stufe der Halogen-Alkylharnstoffe oder-thioharnstoffe
der allgemeinen Formel IV oder in der Stufe der Aryl-(trifluoräthyl)-amine
der allgemeinen Formel II. Die Aufspaltung dieser Zwischenprodukte in ihre optischen Isomeren erfolgt mit den
gleichen Aufspaltungsreagentien, wie sie für die Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ferner als Zwischenverbindungen zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I die folgenden Zwischenprodukte:
1. Die Oxime der allgemeinen Formel XIV
R1-P V-C - (CF2) n - CF3 (XIV)
B" N- OR,
ο
ο
in der R1, Rn. B, η und R£ die oben angegebenen Bedeutungen be-
ί /. D
sitzen;
2. die in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegenden
Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel II
709849/1041
2723A64
- (CF2)n - CF3 (II)
B NH-R3
in der R , R„, R3, R., B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen;
3. die Halogenalkylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen
Formel IV
C - (CF2) n - CF
N-C-NH- (CH0) , - CH_ Hai
2 m1 2
in der R1, R_, R-, R , B und η die oben angegebenen Bedeutungen
ι ζ j 4
besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und
m1 für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 stehen;
4. die n-Acyl-thioharnstoffe der allgemeinen Formel VI
.V
C - (CFn) - CF., (VI)
, λ η J
N - C - NH - CO Z
R3 S
in der R-, R0, R3, R4, B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare
Alkoxygruppe substituierten Benzolrest steht;
5. die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel VII
709849/1041
(VII)
I | (CF | 2>n- | CF |
N - I |
C - Il |
NH2 | |
R3 | S |
in der R1, R~, B, R_, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen; und
6. die Alkyl-isothioharnstoffe der allgemeinen Formel VIII*
(VIII)
R2> | B | *4 | (CF | 2)n | - CF3 | > |
— C - | C - | SRt | ||||
N - | Il | |||||
I | NH | |||||
R3 | ||||||
in der R1, R2, R3, R4, B und η die oben angegebenen Bedeutungen
besitzen und R5 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht.
Es ist festzuhalten, daß die als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XII, in der B für ein
Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, durch direkte Acylierung
des entsprechenden Arens mit dem Anhydrid der Formel:
/CF3 (CF2)n CO72 0
gebildet werden können, wobei man in einem Chloridlösungsmittel, wie Dichloräthan oder Trichloräthan, arbeitet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen erhält man
mit Hilfe von in der Pharmakotechnik üblichen Methoden. Als Trägermaterialien
kann man insbesondere nennen für die Tabletten: Talkum, Stärken, modifizierte oder hydrolysierte Stärken, Magnesiumstearat,
Lactose, Calciumcarbonat oder mit Formaldehyd behandeltes Kaseinr für die zu injizierenden Lösungen oder Suspen-
709849/1OA1
sionen: destilliertes Wasser oder physiologisches Serum; für die percutan zu verabreichenden Applikationsformen: Olivenöl
und Benzylalkohol,· und für die Suppositorien: Kakaobutter und
Polyäthylenglykolstearate.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
d-Phenyl-2-(trifluoräthylamino)-imidazolin
Stufe A
N- (A-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-benzoyl-thioharnstoff
Man löst 8,2 g Ammoniumthiocyanat in 54 ml Aceton und kühlt die
gebildete Lösung in einem Bad mit kaltem Wasser. Man hält die Temperatur unterhalb 20°C und gibt nach und nach 11,5ml Benzoylchlorid
zu, das in 10,5 ml Aceton gelöst ist. Anschließend läßt man die Temperatur auf etwa 30°C ansteigen und erhitzt dann während
10 Minuten zum Rückflußsieden des Lösungsmittels. Dann tropft man unter Aufrechterhaltung des Rückflußsiedens des Lösungsmittels
im Verlaufe von 1 Stunde eine Lösung von 17,5 g A-Phenyltrifluoräthylamin
in 110 ml Aceton zu.
Man erhitzt anschließend während eineinhalb Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt dann abkühlen und verdampft das Aceton. Den
trockenen Rückstand nimmt man mit 250 ml Wasser auf, extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit 2OO ml Äther, vereinigt die Ätherphasen,
wäscht sie mit Wasser, bis die Waschwässer chloridionenfrei
sind, filtriert und trocknet über Natriumsulfat. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 34,1 g des
rohen Produktes. Nach der Umkristallisation aus Hexan erhält man den N-(et-Phenyl trif luoräthyl)-N'-benzoyl-thioharnstof f, der bei
709849/1041
55 bis 6O0C schmilzt.
Stufe B
N- (Ot-Phenyltrifluoräthyl) -thioharnstoff
Man beschickt einen Kolben nacheinander mit 31 g N-(eC-Phenyltrif
luoräthyl)-N'-benzoyl-thioharnstof f, 175 ml Äthanol und
27 ml ln-Natriumhydroxidlösung. Man rührt während 36 Stunden
bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Äthanol unter vermindertem Druck und erhält einen gelben öligen Rückstand, den
man zweimal mit 1OO ml Äther extrahiert. Man wäscht die Ätherphasen bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet sie, filtriert
sie und dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 20,3 g des rohen Produktes, dessen Kristallisation man durch Verreiben
in Heptan bewirkt.
Der N-(Bt-Phenyl-trif luoräthyl)-thioharnstoff schmilzt zwischen
90 und 1O5°C und zeigt nach erneuter Umkristallisation aus einer Cyclohexan/Benzol-Mischung einen Schmelzpunkt von 115 bis 125°C
(Ausbeute = 14,9 g, d. h. 72 % der Theorie).
Stufe C
N-(Ä-Phenyl-trifluoräthyl)-S-methyl-isothioharnstoff
Man löst 14,5 g N- (Ä-Phenyl-trifluoräthyl)-thioharnstoff in
ml Aceton und erhitzt dann zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man eine Lösung von 17,6 g Methyljodid in 7,75 ml Aceton zu, wobei
man die Rückflußtemperatür aufrechterhält. Man hält die Rückflußtemperatur
während 3 Stunden aufrecht. Dann verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 25 g eines öligen Rückstandes,
dessen Kristallisation man durch Kratzen in Benzol in Gang bringt. Das in dieser Weise erhaltene Produkt schmilzt bei
138 bis 144 C. Durch eine erneute Umkristallisation aus Benzol erhält man 18,5 g (was einer Ausbeute von 80 X entspricht)
709849/1041
N- (et-Phenyl-tr if luoräthyl) -S-methyl-isothioharnstof f in Form
des Hydrojodids, das bei 142 bis 144°C schmilzt.
Durch Behandeln der Mutterlauge gewinnt man 3,8 g einer zweiten
Charge.
Stufe D
2- (Ok-Phenyl-trif luoräthylamino) -imidazolin · -
Man löst 0,88 g Äthylendiamin in 1 ml Äthanol und gibt diese
Lösung zu einer Lösung von 6,6 g N-(A-Phenyl-trifluoräthyl)-S-methyl-isothioharnstoff-hydrojodid
in einer Mischung aus Äthylalkohol und Isoamylalkohol. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß
bis der Niederschlag verschwunden ist und die Freisetzung von Ammoniak und Methylmerkaptan aufgehört hat. Anschließend erhitzt
man weitere 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt die Lösung dann sich auf Raumtemperatur abkühlen. Man läßt über Nacht
im Eisschrank stehen und verdampft dann das Lösungsmittel. Man bringt die Kristallisation durch Kratzen in Gang, spült die Kristalle
mit einigen ml Isopropyläther aus und erhält 6,9 g rohes 2- (OC-Phenyl-tr if luoräthylamino) -imodazolin. Man reinigt das Produkt
durch Auflösen in 15 ml Äthylacetat, Abfiltrieren der unlöslichen Anteile und Eindampfen des Filtrates. Nach der Abtrennung
des Rückstandes und nach dem Trocknen bei 50°C im Vakuum erhält man 3,4 g des reinen Produktes, das bei 180 bis 19O°C
schmilzt. Eine erneute Umkristallisation aus Wasser ergibt nach dem Kühlen im Eisschrank und nach dem Trocknen 3,1 g 2-(<<-Phenyltrif
luoräthylamino)-imidazolin in Form des Hydrojodids, das bei 188 bis 190°C schmilzt. Ausbeute = 49 %.
Man wandelt das Hydrojodid anschließend in die Base um, indem man eine ln-Natriumhydroxidlösung zusetzt. In dieser Weise erhält
man nach der Umkristallisation aus Acetonitril und Kühlen im Eisschrank 1,8 g 2-(o(-Phenyl-trif luoräthylamino)-imidazolin,
709849/1041
das bei 178 bis 182°C schmilzt. Das Produkt sublimiert bei längerem Erhitzen.
Das Produkt löst sich in der berechneten Menge 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure
und ergibt beim Eindampfen der Lösung das Hydrochlorid.
Analyse der Base: C 11 H 12 F3N3 = 243'34
54 | C | 4 | H | 17 | N % | |
berechnet: | 54 | ,31 | 5 | ,98 | 17 | ,27 |
gefunden: | e 1 | ,54 | ,37 | ,21 | ||
B e i s ρ i | 2 | |||||
2- («L-Trif luormethyl-benzylamino) -tetrahydropyrimidin und dessen
Hydrochlorid
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 erhält man ausgehend von 6,6 g N- (eC-Phenyl-trif luoräthyl) -S-methyl-isothioharnstof fhydrojodid
in 70 ml Isoamylalkohol und 3 g in 23 ml Isoamylalkohol gelöstem Diaminopropan 3,9 g (was einer Ausbeute von
58 % der Theorie entspricht) 2-/ec-Phenyl-(trif luoräthylamino)7-tetrahydropyrimidin-hydrobromid,
das nach der Umkristallisation
aus Äthylacetat und dann aus Wasser bei 196 bis 2O2°C schmilzt.
Durch Zugabe von ln-Natriumhydroxidlösung wandelt man das Hydrojodid
anschließend in die Base um. Man nimmt die Base mit Methylenchlorid auf und versetzt bis zu einem pH-Wert von 2 mit einer
äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Eindampfen
zur Trockne nimmt man den öligen Rückstand mit Äthylacetat auf, aus dem er auskristallisiert. Man reinigt das Hydrochlorid
erneut durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol. Das reine Produkt schmilzt bei 206 bis 2100C.
709849/10
Analyse: C 12 H14F3N3 " HC1 = 293'725
C | 5 | H | 14 | N | Cl | % | |
berechnet | : 49,07 | 5 | ,16 | 14 | ,19 | 12, | 07 |
gefunden: | 48,89 | ,24 | ,20 | 12, | O3 | ||
B e i s ρ | i e 1 3 | ||||||
dl-2- (ot-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin
Stufe A
Man bereitet eine Lösung von 7,4 g dl-(fl(-Phenyl~trifluoräthyl)-amin
in 40 ml Äther und versetzt unter Kühlen auf 0 bis -5°C im Verlaufe von 30 Minuten mit einer Lösung von 4,3 g ß-Chloräthyl-isocyanat
in 25 ml Äther. Man rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur, trennt dann den Niederschlag durch Filtra
tion ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn. In dieser Weise gewinnt man 7,9 g N- (X-Phenyl-trifluoräthyl)-N'-ß-chloräthylharnstoff,
was einer Ausbeute von 67 % entspricht. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 127 bis 132°C.
Stufe B
Man suspendiert 7,6 g des gemäß Stufe A erhaltenen N-(Ä-Phenyltrif
luoräthyl)-N1 -ß-chloräthyl-harnstof f s in 60 ml Wasser. Dann
gibt man 4,3 ml Triäthylamin zu und erhitzt die Mischung während 90 Minuten unter Rühren zum Sieden am Rückfluß. Man läßt die
Temperatur auf Raumtemperatur absinken und trennt den Niederschlag ab, den man absaugt, bis zur Neutralität der Waschwässer
mit Wasser wäscht und dann im Vakuum trocknet. Man erhält 6,3 g (Ausbeute = 95 %) 2- (lC-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Für die Analyse wird das Produkt aus Isopropylalkohol umkristalli siert (Ausbeute =73 X). Die Analysenprobe schmilzt bei 162 bis
168°C (unter Sublimation).
709849/1041
Analyse: C 11 H 11 F3N2° = 244' 22
54 | C | 4 | H | N | X | |
berechnet: | 53 | ,10 | 4 | .54 | 11, | 47 |
gefunden: | ,98 | ,55 | 11, | 34 | ||
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte ot-Phenyl-2,2,2-trifluoräthylamin
erhält man nach dem Verfahren von R.A. Shepart (J. Org. Chem. 22 (1967) 3197).
/<Ä-Trif luormethyl-(3-trifluormethyl-benzylamino^7-oxazolin
Stufe A
(3-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-ketoxim.
Man löst 7,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 7 g (m-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-keton
in 250 ml einer Pyridin/ Äthanol-Mischung. Dann erhitzt man während 16 Stunden zum Sieden
am Rückfluß, laßt abkühlen und verdünnt mit 100 ml Wasser.
Das ausgefallene Oxim wird abfiltriert, abgesaugt, mehrfach mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält das Material
mit einer Ausbeute von 42 % der Theorie. Das (3-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-ketoxin
schmilzt bei 63 bis 65 C.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte (m-Trifluormethyl-phenyl)-trifluormethyl-keton
erhält man nach dem Verfahren von R. Fuchs und G.J. Pork (J. Org. Chem. 2g (1957) 993) .
Stufe B
dl-OC-(3-Trifluormethyl-phenyl)-(trifluoräthyl)-amin.
Man suspendiert 2,5 g des in der Stufe A erhaltenen (3-Trifluor-
709849/1041
methyl-phenyl)-trifluormethyl-ketoxims in 40 ml Isopropyläther.
Dann gibt man 4 g Lithiumaluminiumhydrid zu und erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen
zersetzt man das überschüssige Reagens durch vorsichtige Zugabe einer wäßrigen Weinsäurelösung. Man stellt die Mischung
anschließend durch Zugabe von Natriumhydroxid alkalisch und trennt die Ätherphase durch Dekantieren ab. Die wäßrige Phase
extrahiert man erneut mit Isopropyläther. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und verdampft
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
Den öligen Rückstand reinigt man durch fraktionierte Destillation,
wobei man das dl-Ct- (3-Trifluormethy1-phenyl)-(trifluoräthyl)
amin mit einer Ausbeute von 72 % erhält. Kp. 82 bis 83°C/15 nun Hg.
nD 23 = 1,4250
Stufe C
N-/«e-(3-Trif luormethyl-phenyl)-trif Iuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Nach der Verfahrensweise von Stufe A des Beispiels 3 bereitet man mit quantitativer Ausbeute den N-M- (3-Trif luormethyl-phenyl) trifluoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff,
der bei 124 bis 128°C schmilzt.
Stufe D
dl-2-/&-Tr i fluorine thy I- (3-tr if luormet hy l-benzylamino)_7-oxazol in.
Nach der Verfahrensweise von Stufe B des Beispiels 3 und ausgehend
von dl-N-z^c- (3-Trif luormethyl-phenyl) -trif Iuoräthyl7-N' (ß-chloräthyl)-harnstoff
erhält man dl-2-Ä-Trifluormethyl-(3-trifluormethyl-benzylamino^7-oxazolin,
das bei 129 bis 132°C schmilzt.
709849/1041
Analyse: C1. | 2H10 | F6N2° | = 312 | ,22 | 8 | N X |
C | H | 8 | ,96 | |||
berechnet: | 46 | ,16 | 3 | ,23 | ,85 | |
gefunden: | 46 | ,45 | 3 | ,48 | ||
B e i s ρ i | e 1 | 5 | ||||
dl-2- (nt-Trif luormethyl-benzylamino) -4,5, 6-tetrahydro-l, 3-oxazin.
Stufe A
dl-N-/öc -Phenyl- (trif luoräthyl).7-N' - (V-chlorpropyl)-harnstoff.
Nach der Verfahrensweise der Stufe A von Beispiel 3 erhält man
ausgehend von dl-tC-Phenyl-(trifluoräthyl)-amin und V-Chlorpropyl-isocyanat
mit quantitativer Ausbeute den dl-N-^c-Phenyl-(trifluoräthyD^-N1
- (γί-chlorpropyl)-harnstoff, den man ohne
weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe einsetzt.
Stufe B
dl-2- (oC-Trif luormethyl-benzylamino) -4,5, 6-tetrahydro-l, 3-oxazin.
Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 3 erhält man mit einer Ausbeute von 30 % dl-2- (QC- Trif luormethyl-benzylamino) 4,5,6-tetrahydro-l,3-oxazin,
das nach der Umkristallisation aus
Isopropylather bei 113 bis 115°C schmilzt.
Analyse: C | 2H13 | F3N2O | = 258 | , 24 | N | X |
— | C | H | 10, | 85 | ||
berechnet: | 55 | ,81 | 5 | ,01 | 10, | 65 |
gefunden: | 55 | ,32 | 5 | ,29 | ||
709849/1041
dl-2 (Ct-Trif luormethyl-benzylamino) -thiazolin.
Man löst 7,1 g dl-Ct-Phenyl- (trif luoräthyl) -amin und 26 g 2-Methylthio-thiazolin-hydrojodid
in 75 ml Dimethylformamid. Man erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß und läßt dann
auf Raumtemperatur abkühlen. Man verdünnt die Reatkionsmischung mit einem gleich großen Volumen Isopropyläther. Dann bringt
man die Kristallisation des Hydrojodids durch Kratzen in Gang und läßt über Nacht im Eisschrank stehen.
Man isoliert das 2-/ijj-Phenyl- (trif luoräthyl) -aminoZ-thiazolinhydrojodid,
das man absaugt, mit einigen ml Isopropyläther spült und im Vakuum trocknet. Anschließend löst man das Hydrojodid
in Wasser und wandelt es durch Zugabe von Natriumcarbonat bis zur schwachen Alkalinität in die Base um. Man extrahiert die
wäßrige Lösung dreimal mit Isopropyläther, vereinigt die Ätherphasen, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, filtriert sie und
dampft sie zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man dl-2-ft-Trifluormethyl-benzylamino)-thiazolin,
das nach der Umkristallxsation aus Acetonitril bei 165 bis 168°C schmilzt.
Analyse: C 11 H 11 F3N 2 S = 260,28
i | 50 | C | 4 | H | N | 77 | 12 | S % | |
berechnet: | 50 | ,75 | 4 | ,26 | 10, | 83 | 12 | ,32 | |
gefunden: | e 1 | , 60 | ,37 | 10, | ,75 | ||||
B"e i s ρ | 7 | ||||||||
dl-2-^it-Trif luormethyl- (4-methoxy-benzylamino)^?-oxazolin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von
709849/1041
(4-Methoxyphenyl)-trifluormethyl-keton, das von R. Fuchs (loc.
cit.) beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:
a) (4-Methoxyphenyl)-trifluormethyl-ketoxim, F=99 bis 105°C
(Ausbeute = 75 *).
b) Racemisches Ot-(4-Methoxyphenyl)-(trifluoräthyl)-amin (Ausbeute
= 60 %) Kp. 1Q= 122 bis 124°C, nj5 = 1,4805
Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 2O8°C (Sublimation).
c) Racemischer N-/4S(- (4-Methoxyphenyl) -trifIuoräthyl7-N' - (ß-chloräthyl)-harnstoff
(in quantitativer Ausbeute). F = 118 bis 124°C.
d) Racemisches 2-AJ^-Trif luormethyl- (4-methoxy-benzylamino^7-oxazolin.
F = 149 bis 155°C (Isopropylalkohol).
Analyse: C 12 H13F3N2°2 = 274'23
i | C | 4 | H | IO | N % | |
berechnet: | 52,56 | 4 | ,79 | 10 | ,21 | |
gefunden: | 52,54 | ,98 | ,06 | |||
B e i s ρ | e 1 8 | |||||
dl-2- (Of-Pentaf luoräthyl-benzylamino) -oxazolin.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 4 erhält man ausgehend von Pentafluorpropiophenon, das von K.T. Duhart beschrieben
wurde (J. Am. Chem. Soc. 2Ü (1956) 2268) die folgenden Verbindungen:
a) Pentafluorpropiophenon-oxim, F = 53 denn 7O C (Ausbeute = 75 %) ,
709849/1041
2723A64
b) Racemisches Ot-Phenyl-(pentafluorpropyl)-amin. Kp10 = 82 bis
90 C (Ausbeute = 70%). Das Hydrochlorid desÄ-Phenyl-(pentafluorpropyl)-amin
schmilzt bei 178 bis 186°C.
c) dl-N-ZbC-Phenyl- (pentafluorproypl^7-N'- (ß-chloräthyl) -Harnstoff.
F = 78 bis 82°C (Ausbeute = 100 X).
d) dl-2-(Ol-Pentaf luoräthyl-benzylamino)-oxazolin. F = 181 bis
183°C (Isopropylalkohol).
Analyse: C 12 HHF5N2° = 294,30
C H N %
berechnet: 48,99 3,77 9,52
gefunden: 49,09 4,01 9,49
Beispiel 9
dl-2-/et-Trif luormethyl- (4-chlorbenzyl) -
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von (4-Chlorphenyl)-trifluormethyl-keton, das von R. Fuchs
(loc. cit.) beschrieben wurde, die folgenden Verbindungen:
a) (4-Chlorphenyl)-trifluormethyl-ketoxim. F = 68 bis 72°C
(Ausbeute = 85 X).
b) dl-0L-/74-Chlorphenyl) -trif Iuoräthyl7-amin. Kp. ig = 1O4 bis
107°C. F = 29 bis 34°C. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 182 bis 189°C.
c) dl-N-/*- (4-Chlorphenyl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
F = 142 bis 145°C (Ausbeute = 75 S).
709849/1041
d) dl-2-/i-Trifluormethyl-(4-chlorbenzyl)-aminoZ-oxazolin.
F = 158 | bis | 163°C. | 10 | = | 278,66 | H | 10 | N | C | 1 X |
Analyse: C1 | lH10 | Cl F3N3O | ,62 | 9 | ,05 | 12 | ,72 | |||
C | 3 | ,61 | ,87 | 12 | ,81 | |||||
berechnet: | 47, | 41 | 3 | |||||||
gefunden: | 47, | 26 | ||||||||
B e i s ρ i | e 1 | |||||||||
2-/*-Trifluormethyl-(fur-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 erhält man ausgehend von (Fur-2-yl)-trifluormethyl-keton, das von S. Clementi beschrieben
wurde (Ric. Sei. 3J7 (1967) 418) die folgenden Verbindungen
:
a) (Fur-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim. F = 103 bis 1O6°C.
b) dl-C(- (Fur-2-yl)- (trif luoräthyl)-amin, Kp. , = 64 bis 680C.
20
nD = 1,4175. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei
nD = 1,4175. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei
139 bis 145°C.
c) dl-N-,Α- (Fur-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
F = 107 bis 113°C (Ausbeute = 80 X).
F = 112 bis 119°C (Sublimation) (nach der Umkristallisation
d) dl-2-/4X- Trif luormethyl- (fur-2-yl) -methylamineZ-oxazolin.
F = 112 bis 119°C (S
aus Isopropylather).
aus Isopropylather).
Analyse: C9H9F3N2O4 = 234,17
46 | C | 3 | H | N | % | |
berechnet: | 46 | ,15 | 3 | ,87 | 11, | 96 |
gefunden: | ,10 | ,94 | 11, | 81 | ||
709849/1041
dl-2-/Ä-Trifluormethyl-(fur-2-yl)-methylaminc^-oxazolin löst
sich in der stöchiometrischen Menge Chlorwasserstoffsäure und
ergibt dabei das Hydrochlorid.
dl-2-/ix-Trif luormethyl- (thien-2-yl) -methylaminoZ-oxazolin.
Stufe A
Ot-(Thien-2-yl)-trifluormethyl-O-methyl-ketoxim.
Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 4 erhält man ausgehend von O(-Thienyl-trifluormethyl-keton und O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid
(Thien-2-yl)-trifluormethyl-O-methylketoxim. Kp.20 = 78 bis 82°C. n^4 = 1,492
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte O(-Thienyl-trifluormethylketon
erhält man nach dem Verfahren von S. Clementi (Ric. Sei.
17 (1967) 418).
Stufe B
dl-/3(- (Thien-2-yl) -trif luoräthyl-amin.
Durch Reduktion des in der Stufe A erhaltenen Ketons in Atherlösung
mit Diboran erhält man das dl-OC-(Thien-2-yl)-trifluoräthyl-amin
mit einer Ausbeute von 85 %. Kp._ = 79 bis 81°C.
20
η = l,632O. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 160 bis 162°C (Sublimation).
η = l,632O. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 160 bis 162°C (Sublimation).
Stufe C
dl-N-^?-(Thien-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Man erhält diese Verbindung ausgehend von 0(-(Thien-2-yl)-trifluoräthyl-amin
nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe A.
709849/1041
Die Ausbeute beträgt 70 %. Man verwendet das erhaltene Produkt
als solches in der folgenden Synthesestufe.
Stufe D
dl-2-/<j{-Trif luormethyl- (thien-2-yl) -methylaminoZ-oxazolin.
Man erhält diese Verbindung ausgehend von dl-N-^f-(Thien-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-Harnstoff
nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe B.
Das dl-2-/^-Trifluormethyl-(thien-2-yl)-methylamino7-oxazolin
schmilzt nach der Umkristallisation aus Äther bei 138 bis 145°C.
Analyse: C9H9F3N2OS = 250,24
C | 3 | H | 11 | N | S | % | |
berechnet: | 43,20 | 3 | ,63 | 11 | ,20 | 12, | 82 |
gefunden: | 43,12 | ,77 | ,17 | 13, | O2 | ||
B e i s ρ i | e 1 12 | ||||||
Linksdrehendes 2- (OC-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Stufe A
Linksdrehendes O(-Phenyl-trifluoräthyl-amin.
Man löst 45 g d-Weinsäure in 185 ml Wasser und tropft unter starkem Rühren im Verlaufe von 6 Stunden 52,5 g dl-Of-Phenyltcifluoräthyl-amin
in diese Lösung. Anschließend läßt man die Mischung über Nacht stehen. Man trennt den d-Tartratniederschlag
durch Filtration ab und trocknet ihn nach dem Absaugen bei 500C
im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 51 g des d-Tartrats, das bei 115 und dann bei 132°C schmilzt. Durch zweimaliges Umkristallisieren
aus Wasser steigt der Schmelzpunkt auf 118 und dann 134°C an.
709849/1041
Die Bestimmung der optischen Reinheit des d-Tartrats durch Dünnschichtchromatographie unter Anwendung des Mosher-Reagens
weist auf eine Reinheit von etwa 96,5 % hin. Das d-Tartrat besitzt folgende Drehwerte:
/9Ll Ha = -7,1 (c = 5 % CH3OH)
/ÖÜ H5 = -41,5° (c = 5 % CH3OH)
d-Tartrat wird durch die Zugabe von Natriumhydroxid und durch
Extraktion mit Äther in die Base umgewandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 10,7 g (Ausbeute = 86 %) des
linksdrehenden Of-phenyl-trifluoräthyl-amins. Kp.14 = 72 bis 74
/0(7 578 = - 22,1° (c = 1 % CH3OH)
/C<7 HK = - 65,5° (c = 1 % CH3OH)
/C<7 HK = - 65,5° (c = 1 % CH3OH)
Das linksdrehende O(-Phenyl-trifluoräthyl-amin kristallisiert
bei einer Temperatur von weniger als 30°C.
Stufe B
Linksdrehender N-^-Phenyl- (trif luoräthyl) 7-N' - (ß-chloräthyl) harnstoff.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe A erhält man in
quantitativer Ausbeute den linksdrehenden N-^-Phenyl- (trif luoräthyl)7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff,
der bei 149 bis 151°C schmilzt. Das Material besitzt folgende Drehwerte:
_ 23 ο
^y 589 = ~ 38/1
- 23 ο
^- 365 = ~ 141
709849/1041
Stufe C
Linksdrehendes 2- (Q^-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3, Stufe B erhält man 2- (βζ- Tr if luormethyl-benzylamino) -oxazolin, das nach der Umkristallisation
aus Isopropylalkohol bei 125 bis 133°C schmilzt (unter Sublimation). Seine Drehwerte sind:
58g = - 87,4° (c = 1 % Äthanol)
/#J H- = - 335° (c = 1 % Äthanol)
— Job
— Job
Analyse: C | 54 | 1F3 2 | =. 244,22 | N | X |
54 | C | H | 11, | 47 | |
berechnet: | ,10 | 4,54 | 11, | 39 | |
gefunden: | ,36 | 4,87 | |||
Das linksdrehende 2-(βζ-Trif luormethyl-benzylamino)-oxazolin
löst sich in In Chlorwasserstoffsäure. Durch Verdampfen des
Lösungsmittels erhält man das Hydrochlorid des linksdrehenden 2-W-Trifluormethyl-benzylamino)-oxazolins.
Rechtsdrehendes 2- (0(-Tr if luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Aus der Mutterlauge des d-Tartrats des linksdrehenden 0( -Phenyltrifluoräthyl-amins
trennt man das d-Tartrat des rechtsdrehenden Isomeren ab, das man in das rechtsdrehende O(-Phenyl-trif
luoräthyl-amin umwandelt. Kp... ^ = 74 bis 75°C.
/Q? H9 = + 23,5° (c = 1 SK Methanol)
= + 69,8° (c = 1 % Methanol)
709849/1041
272346A
Aus diesem Material erhält man mit einer Ausbeute von 83,5 %
den rechtsdrehenden N-^-Phenyl- (trif luoräthyl) 7-N1 - (ß-chlor
äthyl)-harnstoff. F = 148 bis 151°C.
/^7589 = + 38'2°
M7 H5 = + 141,7°
M7 H5 = + 141,7°
Das letztere Material wird in der Wärme in Gegenwart von Triäthylamin
zu dem rechtsdrehenden 2- (fl(-Trifluormethyl-benzylamino)-oxazolin
cyclisiert, das nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol
bei 127 bis 132°C schmilzt.
/SJ 589 = + 87,6° (c =1 % Äthanol)
365 = + 335,8° (c = 1 * Äthanol)
365 = + 335,8° (c = 1 * Äthanol)
Analyse: C- | 1H11 | F3N2O | = 244 | ,22 | N | % |
C | H | 11, | 47 | |||
berechnet: | 54 | ,10 | 4 | ,54 | 11, | 45 |
gefunden: | 53 | ,94 | 4 | ,84 | ||
709849/1041
Beispiel 14
dl-flf-Trifluormethyl-2-/TN-methylpyrrol-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin.
Stufe A
(N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton.
Man beschickt ein Druckreaktionsgefäß mit 81 g N-Methylpyrrol,
241 g Trifluoressigsäureanhydrid und 35Ο ml Dichloräthan. Dann
hält man die Lösung während 12 Stunden bei einer Temperatur von etwa 1OO°C. Man läßt abkühlen und verdampft dann das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck. Man nimmt den stark gefärbten Rückstand mit Äther auf, filtriert die unlöslichen Anteile ab
und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 198 g eines öligen Rückstandes, den man durch' fraktionierte Destillation unter
vermindertem Druck reinigt. Man isoliert 127 g (Ausbeute = 72 X) einer Fraktion, die bei 69 bis 71°C/ 15 mm Hg siedet.
Das (N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton liegt in Form
24
einer Flüssigkeit vor. η =1,4572
einer Flüssigkeit vor. η =1,4572
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur:
Carbonylbande bei 167Ο cm"
Anwesenheit von Banden, die der CF^-Gruppe zugesprochen werden
können.
Auch das NMR-Spektrum steht mit der Struktur im Einklang:
2 Ringprotonen bei 7,3 ppm
1 Ringproton bei 6,4 ppm
1 Ringproton bei 6,4 ppm
3 Methyl-Singulett-Protonen bei 4,0 ppm.
709849/1041
Das Produkt ist chromatographisch (CPV) zu homogen.
Stufe B
(N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, Stufe A und ausgehend von (N-Methylpyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton
erhält man das entsprechende Oxim mit einer Ausbeute von 45 X
F = 69 bis 71°C (Sublimation).
Analyse: C H F3N3O = 192,15
43 | C | 3 | H | N | % | |
berechnet: | 43 | ,76 | 3 | ,76 | 14, | 58 |
gefunden: | ,72 | ,76 | 14, | 36 | ||
Stufe C | ||||||
dl-/7N-Methylpyrrol-2-yl)-methyl7-d(-trifluormethyl-amin.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, Stufe B erhält
man ausgehend von 11 g des Oxims 3 g des reinen Amins, das .
bei 84 bis 90 C/18 mm Hg siedet. Man reinigt das Produkt durch
Umwandlung in das Hydrochlorid, das bei 15O°C und dann bei 168°C
(Zersetzung) schmilzt.
Analyse: C7H9N3F3 · HCl = 214,65
39 | C | H | N | 11 | Cl | X | |
berechnet: | 39 | ,34 | 4,72 | 13, | 01 | 16, | 60 |
gefunden: | ,33 | 4,82 | 13, | 16, | 45 | ||
70984971041
Stufe D
dl-N-/2-(N-Methylpyrrol-2-yl)-trifIuoräthyl7-N'-(ß-chloräthyl)-harnstoff.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Stufe A des Beispiels 1 erhält man ausgehend von 3,45 g dl-/7N-Methylpyrrol-2-yl)-methyl7-β-trifluormethyl-amin-hydrochlorid
in zwei Chargen
1,7 g des ß-Chloräthylharnstoffs, der bei 131 bis 136°C schmilzt.
1,7 g des ß-Chloräthylharnstoffs, der bei 131 bis 136°C schmilzt.
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur.
Es zeigt die Anwesenheit einer Harnstoffunktion (NH-Banden bei 3300 und 3360 cm" und von Carbonylbanden bei 1640 cm" und
1570 cm"1).
Stufe E
dl-i(-Trif luormethyl-2-/TN-methylpyrrol-2-yl) -methylamim^-oxazolin.
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3, Stufe B erhält man
das reine Oxazolin mit einer Ausbeute von 37 X. Das Material
schmilzt unter schwacher Sublimation bei 156 bis 167 C. Die
Verbindung löst sich in 0,ln Chlorwasserstoffsäure.
das reine Oxazolin mit einer Ausbeute von 37 X. Das Material
schmilzt unter schwacher Sublimation bei 156 bis 167 C. Die
Verbindung löst sich in 0,ln Chlorwasserstoffsäure.
Analyse: cio H12F3ON3 = 244'01
C | H | N X | |
berechnet: | 48,58 | 4,89 | 16,99 |
gefunden: | 48,51 | 4,94 | 16,78 |
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur:
NH-Banden bei 3300 und 2500 cm"1
C=N-Bande bei 1700 cm"1
C=N-Bande bei 1700 cm"1
709849/1041
2723A64
Beispiel 15
dl-cC-Trifluormethyl-2-(N-methyl-benzylamino)-oxazolin.
Stufe A
dl-N-Methoxycarbonyl-c^-trif luormethyl-benzylamin.
Man beschickt einen Dreihalskolben unter Kühlen auf 5 bis 10°C nacheinander mit 35 g fit-Phenyl-trifluoräthyl-amin, 2O,2 g Triäthylamin,
200 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 19 g Chlorameisensäuremethylester in 40 ml Tetrahydrofuran. Man beläßt
während 1 Stunde bei dieser Temperatur in Kontakt und läßt die Temperatur dann auf Raumtemperatur ansteigen. Man filtriert
den gebildeten Niederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man 45,3 g eines öligen Rückstandes,
den man aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Das N-Methoxycarbonyl-^-trifluormethyl-benzylamin
schmilzt bei 90 bis 94°C.
Das IR-Spektrum steht im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur:
NH-Bande bei 33OO cm"1
Carbonylbande bei 168O cm"
Carbonylbande bei 168O cm"
Stufe B
dl-N-Methyl-OV-trifluormethyl-benzylamin.
Man beschickt einen Dreihalskolben zunächst mit 9,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in Form einer Lösung in 1OO ml Tetrahydrofuran gelöst und gibt dann langsam eine Lösung von 23,3 g des in der Stufe A
erhaltenen Urethane in lOO ml Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt
bis zur Rückflußtemperatür des Lösungsmittels und behält diese
Temperatur während 6 Stunden bei.
90984971041
Nach dem Abkühlen zerstört man das überschüssige Reagens durch Zugabe einer verdünnten Natriumhydroxidlösung schließlich von
Wasser. Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab und spült den Filter mit einigen ml Tetrahydrofuran, das man dem
Piltrat zugibt. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein und erhält
14 g des rohen Produktes.
Das rohe Produkt nimmt man mit 3O ml Methylenchlorid auf, worauf
man die klare Lösung mehrfach mit 20 x-iger Chlorwasserstoffsäure
extrahiert. Man vereinigt die sauren Lösungen und stellt sie mit Natriumhydroxid alkalisch. Es scheidet sich ein öliges Produkt
aus, das man mit Äther extrahiert. Man trennt die Ätherphase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie dann zur Trockne ein.
Man gewinnt in dieser Weise 8,4 g N-Methyl-O(-trifluörmethyl-benzylamin
in Form einer Flüssigkeit, die bei 68 bis 7O°C/12 mm Hg
siedet, n22 = 1,4560
Analyse: C9H10NF3 = 189,2
C | H | N X | |
berechnet: | 57,13 | 5,33 | 7,40 |
gefunden: | 57,02 | 5,37 | 7,O2 |
IR-Spektrum: Abwesenheit von Carbonylbanden.
Stufe C
dl-N-/N-Methyl- (O(-phenyl-trif luoräthylJ^-N' - (ß-chloräthyl) -harnstoff.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, Stufe A erhält
man 9,2 g des ß-Chloräthyl-harnstoffs, der bei 70 bis 8O0C
schmilzt.
709849/1041
Analyse: C. | 2H14 | N„C1 F- | = 275,47 | 9 | N . | Cl | * |
C | H | 9 | ,51 | .12, | 04 | ||
berechnet: | 48 | ,9O | 4,79 | ,65 | 11' | 98 | |
gefunden: | 48 | ,36 | 4,92 | ||||
Stufe D | |||||||
dl-N-Methyl-2- (C(-trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin.
Man suspendiert 8,4 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen dl-/N-Methyl- (β^-phenyl-trifluoräthyl^7-N'- (ß-chloräthyl) -harnstoffs
in 77 ml Wasser. Man gibt 7 ml Triethylamin zu und erhitzt dann
die Mischung während 2 1/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man
kühlt in einem Eisbad, wobei sich ein öliges Produkt ausscheidet, das man viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Man vereinigt die
Methylenchloridphasen und extrahiert sie mit In Chlorwasserstoff säure.
Die wäßrigen Lösungen werden anschließend durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gestellt. Man läßt die gebildete Suspension über
Nacht im Kühlschrank stehen. Dann extrahiert man den unlöslichen Anteil mit Methylenchlorid, trennt die Methylenchloridlösungen ab und
wäscht sie bis chloridionenfrei, worauf man sie über Natriumsulfat trocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eindampft.
In dieser Weise gewinnt man 6,1 g des öligen Produktes, das man
durch Aufnahme in der minimalen Menge Äther reinigt, worauf man die unlöslichen Anteile abfiltriert und das Filtrat zur Trockne
eindampft und 4,7 g eines öligen Produktes erhält, das sich in
den meisten organischen Lösungsmitteln und in einer O,In Chlorwasserstoff
saurelösung löst.
Das dl-N-Methyl-2- (o^-trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin liegt
in Form einer Flüssigkeit vor.
Das IR-Spektrum ist mit der angegebenen Struktur verträglich:
709849/1041
Abwesenheit von Carbonylbanden.
Auch das NMR-Spektrum ist mit der Struktur vereinbar:
5 aromatische Protonen bei 7,4 ppm
1 -CH-Proton (Quadruplett) bei 5,9 ppm
2 Methylenprotonen CH_-O- bei 4,3 ppm
2 Methylenprotonen (CH5-N=)bei 3,8 ppm
3 Methylprotonen (CH3-N) (Singulett) bei 2,8 ppm. - -- -
dl-G(-Trifluormethyl-2-/Tpyrrol-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin.
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 14 erhält man ausgehend von Pyrrol nacheinander:
(Pyrrol-2-yl)-trifluormethyl-keton,
O-Methyl-(pyrrol-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim, dl-O^-Trif luormethyl- (pyrrol-2-yl) -methyl-amin,
O-Methyl-(pyrrol-2-yl)-trifluormethyl-ketoxim, dl-O^-Trif luormethyl- (pyrrol-2-yl) -methyl-amin,
dl-N-/<^-Trif luormethyl- (pyrrol-2-yl) -methyl7-N' - (ß-chloräthyl) harnstoff
und
dl-fl^-Trifluormethyl-2-/7pyrrol-2-yl)-methylaminoZ-oxazolin, das
nach der Umkristallisation aus Äther bei 125 bis 132° schmilzt. Das Produkt löst sich in der stöchiometrischen Menge O,In Chlorwasserstoff
säurelösung.
46 | C | 4 | H | N | X | |
berechnet: | 46 | ,35 | 4 | ,33 | 18, | 03 |
gefunden: | ,33 | ,46 | 17, | 82 | ||
709849/1041
Tabletten, die 1 mg dl-2- (O(-Trif luormethyl-benzylamino) -oxazolin
enthalten.
dl-2-(c^-Trif luormethyl-benzylamino)-oxazolin 10 g
Maisstärke 25O g
Weizenstärke 50 g
Carboxymethylstärke 20 g -
Calciumcarbonat 120 g
Tricalciumphosphat 140 g
Äthylcellulose 4 g
Talkum 4 g
Magnesiumstearat 2 g
Aus diesen Bestandteilen bereitet man 10 000 Tabletten mit einem
Endgewicht von etwa 60 mg.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung an Gruppen von jeweils IO Mäusen des Stammes Swiss mit einem
Gewicht von etwa 20 g untersucht, denen die erfindungsgemäße Verbindung in wachsenden Dosierungen verabreicht wurde.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet, worauf die gegebenenfalls abgetöteten Tiere ausgezählt wurden. Die mittlere
letale Dosis wird auf graphischem Wege nach der Methode von Miller und Tainter bestimmt.
709849/1041
2O bis 2OO mg/kg verabreicht. Die mittlere letale Dosis liegt
im allgemeinen bei etwa 2OO mg/kg. Bei dieser Dosis verursachen die Wirkstoffe eine sedierende und eine piloerektorische
Wirkung.
b) Untersuchung der hypotensiven Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf intravenösen Wege
in Dosierungen von O,O2 mg/kg bis O,5 mg/kg an Gruppen-von
Hunden verabreicht, die zuvor mit Nembutal betäubt worden
waren.
Hunden verabreicht, die zuvor mit Nembutal betäubt worden
waren.
Bei geringeren Dosierungen ist die Verminderung des Arterienblutdruckes
vorübergehend, wobei jedoch während 3Ό Minuten
eine signifikante Verminderung des Herzrhythmus auftritt.
eine signifikante Verminderung des Herzrhythmus auftritt.
In höheren Dosierungen führen die erfindungsgemäßen Verbindungen
zu einer geringfügigen Steigerung des Blutdrucks und dann zu einer merklichen Verminderung des Arterienblutdrucks. Die
Absenkung des Herzrhythmus kann bis zu 50 % des Wertes betragen,
den man bei den Kontrolltieren beobachtet.
c) Untersuchung der neurologischen Wirkung.
Bei einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosierungen von 10 und 20 mg/kg auf intraperitonealem Wege an
Mäuse des Stammes CD ist eine Verminderung der Motorik, der
Körpertemperatur und der Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit festzustellen.
Körpertemperatur und der Aufnahme von Nahrung und Flüssigkeit festzustellen.
"*Bei Ratten des Stammes LE verursachen die Verbindungen in geringer
Dosierung eine Reizung und ein Sträuben der Haare.
Bei höheren Dosierungen ergibt sich eine Verminderung der Motorik und der Muskelkraft.
Bei höheren Dosierungen ergibt sich eine Verminderung der Motorik und der Muskelkraft.
An Katzen verursachen die erfindungsgemäßen Verbindungen an-
9Q9B49/10A1
fänglich eine Reizung und dann eine schwache Depressionswirkung·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher offenbar als
Stimulantien der zentralen nor-adrenergischen Rezeptoren anzusehen, die eine Inhibierung des sympathischen Tonus, der
Hypotension und der Bradykardie verursachen. Sie wirken sowohl bei parenteraler als auch bei bukkaler Verabreichung.
908849/1041
Claims (21)
- Patentansprüche Aryl- (trif luoräthyl) -amine der allgemeinen Formel IR1 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom ocer eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R.. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe, R. ein Viasserstoff atom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel - NH -,B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel yN - R , in der R1. für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht,η O oder 1 und m 0, 1 oder 2 bedeuten,sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise therapeutisch verträglichen Säuren und deren rechtsdrehende oder linksdrehende Isomeren.
- 2. Aryl-(trifluoräthyl)-amine nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel709849/1041ORIGINAL INSPECTEDin derR' ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe oder ein Halogenatom,R' ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe,R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,R. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel -NH-,B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,η 0 oder 1 undm 0, 1 oder 2 bedeuten.
- 3. Oxazoline gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I in racemischer oder optisch aktiver FormΤ -(CF 2)n - CFB N - Rin derR , R , R , R , B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun-709849/104 1gen besitzensowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 4. dl-U-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin.
- 5. d-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin (linksdrehendes Isomeres).
- 6. dl-C(-Trif luormethyl-/2- (pyrrol-2-y]) -methyl- amino7-oxazolin.
- 7. dl-C^-Trif luormethyl-/2- (N-methyl-pyrrol-2-yl) -methylamino?- oxazolin.
- 8. dl-N-Methyl-t(-trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin.
- 9. Thiazoline nach Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel Iin der R1, R», B, R_, R. und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit anorganischen ode'r organischen Säuren.
- 10. Tetrahydro-m-oxazine gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel I709849/1in der R , R_, B, R , R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
- 11. Imidazoline gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel IRV-. R4/ \
- CF2 η - CF34 ;^ NHin der R-, R^, B, R3, R. und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren. - 12. Tetrahydropyrimidine gemäß Anspruch 1 in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel I_7098A9/10A1in der R , R_, B, R^, R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
- 13. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel I oder einem ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure und einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, Trägermaterial und/ oder Hilfsstoff bestehen.
- 14. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die einzeln zu verabreichende Dosierungsform O,1 bis 2 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Salzes davon enthält.
- 15. Verfahren zur Herstellung der Aryl-(trifluoräthyl)-amine der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1(Din derR. ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe,R--ein Wasserstoffatom, eine niedrigmoiekulare Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R_ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe,709849/1041A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe der Formel -NH-,B eine Gruppe der Formel - CH = CH -, ein Sauerstoffatom, einSchwefelatom oder eine Gruppe der Formel ^N-Rj-/ in der R,- fürein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, η O oder 1 undm 0, 1 oder 2 bedeuten,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenaren der allgemeinenFormel X - -Hal (X)in der B, R1 und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai für ein Bromatom oder ein Chloratom steht, mit Magnesium und/oder Kadmium zu einem metallorganischen Halo genid umsetzt, das man mit einer Trifluoressigsäure der allgemeinen Formel XICF - (CF-) - COOH (XI)in der η die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Aryltrif luormethylketon der allgemeinen Formel XIIO - (CF0) - CF1 (XII) zn Λ'Bin der R1, R , B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, das manentweder mit einem O-substituierten oder unsubstituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel XIII_HN - OR^ (XIII)2. 6709849/1041in der R, für ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht,zu einem Oxim der allgemeinen Formel XIV- CF3 (XIV)B N- OR,in der B, R , R_, R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,umsetzt, das man mit Natrium in einem Alkanol, mit einem gemischten Alkalimetallhydrid oder mit Diboran zu einem O(-Aryl-trifluoräthylamin der allgemeinen Formel IIC - (CF2) n - CF3 (II)B NH - R4in der B, R1, R„ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R~ und R. für Wasserstoffatome stehen, reduziert, das man, erforderlichenfalls mit Formaldehyd oder Acetaldehyd zu einer Schiff'sehen Base kondensieren kann, die man anschließend durch katalytische Hydrierung oder durch Umsetzung mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II reduziert, in der R, für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe steht; oder mit einem Metallalkylderivat zu einem tertiären Carbinol der allgemeinen Formel XVOH- (CF2Jn - CF3 (XV)R4in der R1, R?, B und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für eine Methylgruppe,eine Äthylgruppe oder eine Cyclo-709849/1041propylgruppe steht,umsetzt, welches man mit einem Cyanogenhalogenid zu dem entsprechenden Isocyanat umsetzt, das durch alkalische Hydrolyse ein Carbamat liefert, das sich in saurem Medium in ein substituiertes O^_ Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel IIrfc-L-B NH - R3 - -in der R1, R„, η und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R.J für ein Wasserstoffatom und R4 für eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Cyclopropylgruppe stehen, umlagert, das man mit Formaldehyd oder Acetaldehyd zu der entsprechenden Schiff'sehen Base kondensieren kann, die man durch katalytische Hydrierung oder durch Umesetzung mit einem gemischten Alkalimetallhydrid zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel II reduzieren kann, in der R^ für eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe steht,worauf man das O^-Aryl-(trifluoräthyl)-amin der allgemeinen Formel II- NHR3 (II)B/(CF2)n - CF3in der B, R1, R„, R^, R4 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,entweder mit einem Cj-Halogenalkylisocyanat oder -isothiocyanat der allgemeinen Formel IIIA=C=N- (CH0) , - CH-HaI (III)2 m 2in der Hai für ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom, A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m1 für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1, 2 oder 3 stehen,709*49/1041zu einem CO-Halogenalkylharnstoff oder -thioharnstoff der allgemeinen Formel IV
R4 4 C - ?)n - CF, ? " A NH - (CH2}m· - N -
IR3 in der A, B, R1, R_, R.., R., Hai, η und m1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,kondensiert, das man durch Erhitzen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I'R4R1 ff \ C - (CF„) - CF, (I')1 V /^ ι 2 η 3in der B, R1, R„, R^, R,, η und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom steht, cyclisiert, die man gewunschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandlung in ein Salz mit einer optisch aktiven Säure in die optischen Isomeren auftrennen kann, oder mit einem cyclischen S-Methyl-isothioharnstoff der allgemeinen Formel VH&LJCH )
CH3 - S - <( \ Δ m (V)in der m die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"709849/1041kondensiert, die man gewtinschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umwandeln mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in ein Salz in die optischen Isomeren aufspalten kann, oder mit einem Alkalimetallthiocyanat in Gegenwart eines Alkylierungsmittels zu einem Acylthioharnstoff der allgemeinen Formel VIR4- (CF2) n - CF3 (VI)N-C- NHCO - ZR3 Sin der B, R , R_, R,, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituierte Benzolgruppe steht, kondensiert, deren Acylgruppe man in alkalischem Medium unter Bildung eines Thioharnstoffes der allgemeinen Formel VII- (CF2)n - CF3 (VII)N-C- NH
R3 Sin der R1, R„, B, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verseift, den man mit einem Alkylierungsmittel zu einem Alkylisothioharnstoff der allgemeinen Formel VIII709849/1041- (CF2)n - CF3 (VIII)N -_ O — Kin der R., R_, R-, R. und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R1. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht, umsetzt, den man mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel IX2NH - (CH2) - NH2 (IX)in der ρ 2, 3 oder 4 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I"'2) n - CF3 (I1")NH - (CH) 2PR3in der B, R., R_, R^., R., η und ρ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert, die man gewunschtenfälls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführen oder durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure in ein Salz in die optischen Isomeren aufspalten kann. - 16. Oxime der allgemeinen Formel XIV(XIV)in der R R_, B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.709849'/1041
- 17. Aryl- (trifluoräthyl)-amine in racemischer oder optisch aktiver Form der allgemeinen Formel II«4C - (CF2) n - CF3 (II)B NH-R3in der R-, R_, R,, R., B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
- 18. Halogenalkylharnstoffe und -thioharnstoffe der allgemeinen Formel IV*BC - (CF-) - CF-, 2 η 3N-C-NH- (CH-) , - CH-HaI • .. 2 m 2R Ain der R-, R-, R-, R., B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und A für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom und m' für eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3 stehen.
- 19. N-Acyl-thioharnstoffe der allgemeinen Formel VI R.y C - (CF2}n " CF3B N-C- NHCOZI IfR3 Sin der R-, R-, R3, R4, B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Z für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine niedrigmolekulare Alkoxygruppe substituierte Benzolgruppe steht.709849/104T
- 20. Thioharnstoffe der allgemeinen Formel VIIR9 R AR1-^~"V_C - (CF2) - CF3 (VII)^B N-C- NH-I Il *R3 Sin der R1, R„, B, R^, R4 und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. · -
- 21. Alkyl-isothioharnstoffe der allgemeinen Formel VIII·4- CF3 (VIII)B N-C- SR1I IlR3 NHin der R-, R_, R^, B und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R1. für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe steht.709949/1041
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