DE2653604A1 - Neue cyclopentanonderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur synthese von prostaglandinen - Google Patents
Neue cyclopentanonderivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung zur synthese von prostaglandinenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Or. J*. Kcer.igsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE
jtO 2 B 5 3 6 0 4
8 MÜNCHEN 2, PA Dr. Zumstein et al, Bräuhausstraße 4, 8000 München 2 BRÄUHAUSSTRASSE 4
TELEFON: 5AMMEL-NR. 22 53 41 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979
Cas 1709
12/bs
12/bs
ROUSSEIr-IJCLAS1, Paris / Frankreich
ihre_Yerwendung zur Synthese von Prostaglandinen
Die Erfindung betrifft neue Cyclopentanonderivate der Formel
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R ein Wasserstoffatom oder einen a-Ietrahydropyranylrest darstellt
und Y ein Wasserstoffatom bedeutet oder die beiden Symbole Y zusammen eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden Kohlenstoffatomen
bilden, wobei jedoch Y ein Wasserstofχatom bedeutet,
wenn R ein Wasserstoffatom darstellt.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel VL
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AIkO2C
VI
worin Alk einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen "bedeutet,
sowie die Verbindungen der Formel I,
^CH2-OR
worin Alk einen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen a-Tetrahydropyranylrest bedeutet.
Unter den Möglichkeiten.für den Rest Alk kann man die Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl- oder tert-Butylreste
nennen.
Insbesondere betrifft die Erfindung
- das. Methyl-2-(a-tetrahydropyranyloxy-methyl)-5-oxo-1-cyclo-μκη
t enc arb oxylat,
- das Methyl-Z-oxo-S-Ca-tetrahydropyranyloxy-methylJ-cyclopentancarboxylat
und
- das Methyl-Z-oxo-S-hydroxymethyl-cyclopentancarboxylat.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der Formel Z wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf eine Verbindung der Formel II
CH0-CH-CH9-OH
(T
Dihydropyran in Gegenwart einer Säure einwirken läßt, wobei man" die Verbindung der Formel III
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erhält, die man mit einem Alkylacetylacetat der Formel
CH3CO-CH2CO2AIk
worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Anwesen heit einer starken Base behandelt unter Bildung der Verbindung
der Formel
worin die Wellenlinie andeutet, daß sich der Hydroxy!rest in i
gendeiner der zwei möglichen Stellungen an dem Kohlenstoffatom befindet, an das er gebunden ist. Die Verbindung der Formel IV
behandelt man mit einem Oxidationsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel V
AIkO2C
die man ihrerseits mit einer Base unter Bildung der Verbindung der Formel VI
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"behandelt. Die Verbindung der Formel YI behandelt man gegebenenfalls
mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wobei man eine Verbindung der Formel I1
CO2AlIr
erhält, die den Verbindungen der Formel Z entspricht, worin R
einen a-Tetrahydropyranylrest bedeutet und Y ein Wasserstoffatom
darstellt. Diese Verbindung der Formel I1 behandelt man
gegebenenfalls mit einer Säure unter Bildung der Verbindung
der Formel I"
CO2AHc
O-H
die den Verbindungen der Formel Z entspricht, worin R und Y
Wasserstoffatome bedeuten.
Hach einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens
. verwendet man als Säure zur Umwandlung der Verbindung der Formel II in die Verbindung der Formel III die p-Toluolsulfonsäure.
Man kann jedoch auch andere Säuren, wie Essigsäure
oder Oxalsäure, verwenden.
Die starke Base, die man zur Umwandlung der Verbindung der Formel III in die Verbindung der Formel IV verwendet, ist
vorzugsweise eine Mischung von Natriumhydrid-Butyllithium.
Man kann jedoch auch das Butyllithium allein, Kalium-te^b-amylat
oder sperrige bzw. gehinderte Amide, wie Lithium-diisopropyl-
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amid oder eine Mischung von LitMum-diisopropylamid und Natriumhydrid
verwenden.
Das zur Umwandlung der Verbindungen der Formel IY in die Verbindungen
der Formel V verwendete Oxidationsmittel ist vorzugsweise der Komplex von Chromsäure/Pyridin. Man kann jedoch
auch Chromsäure in Iriäthylamin oder in einem Collidjn verwenden.
Zur Umwandlung der Verbindungen der Formel V in die Verbindungen der Formel VI verwendet man vorzugsweise als .Base das Ealiumbicarbonat.
Man kann jedoch auch andere Basen verwenden, wie Hatriumbicarbonat oder Carbonate von Natrium oder Kalium.
Der Katalysator, in dessen Anwesenheit man gegebenenfalls die Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel I1
hydriert, ist vorzugsweise Palladium auf Kohle. Man kann jedoch auch Palladium auf Bariumsulfat oder Strontiumoarbonat oder
auch Raneynickel verwenden.
Als Säure, die man gegebenenfalls zur Umwandlung der Verbindungen
der Formel I1 in die Verbindungen der Formel I" verwendet,
verwendet man vorzugsweise Oxalsäure, es ist jedoch auch möglich, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure zu verwenden.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel VI
AIkO,
VI
worin Alk ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,
in Anwesenheit eines Katalysators mit Wasserstoff behandelt
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IS
unter Bildung einer Verbindung der Formel I1
I«
die den Verbindungen der Formel I entspricht, worin R einen
a-Tetrahydropyranylrest darstellt. Die Verbindung der Formel I1
behandelt man gegebenenfalls mit einer Säure unter Bidlung einer Verbindung der Formel I"
I»
die den Verbindungen der Formel I entspricht, worin B. ein Wasserst
off atom bedeutet.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel VI auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man eine Verbindung der Formel V mit einer Base versetzt.
In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel V nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß maneine Verbindung der Formel IV
mit einem Oxidationsmittel behandelt.
In gleicher Weise können die Verbindungen der Formel IV nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Verbindung der Formel II mit dem Dihydropyran in Anwesenheit einer Säure unter Bildung der Verbindung der
Formel III behandelt, die man ihrerseits mit einem Alkylacetyl-
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/b
acetat der Formel
unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel IV umsetzt,
Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte und
insbesondere als Zwischenprodukte,die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigt werden, die Verbindungen
der Formel
AIkO2C
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
und B entweder ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
H OH
darstellt, worin die Wellenlinien bedeuten, daß die Hydroxylgruppe
und das Wasserstoffatom sich in jeglicher der möglichen
Konfigurationen an dem Kohlenstoffatom befinden können, an das sie gebunden sind.
Es versteht sich, daß die Verbindungen der Formel IV, die den Verbindungen der Formel
AIkO2C
O
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entsprechen, worin B eine Gruppe
ist, entweder in der vorstehend angegebenen Form, oder in der Form der Verbindungen der Formel IYa
vorliegen können.
Die Verbindungen der Formel Z und insbesondere die der Formel I sind von großem industriellen Interesse. Sie ermöglichen die
Durchführung neuer Synthesen bestimmter Prostaglandinderivate.
Es handelt sich dabei um neue Synthesen, die im Vergleich mit
a __ τ i__„_j ο i-T ■ π. ι -ι-ι · a _-ι _ jt _■» w τ- j — j
ucxi MWft*M'" ■■>?" U1Y Ii υ ixe a CJJ. zjux~ iiciö ocj-j-uaig ucx gxej.uucu * eruxiiuuugen
vorteilhaft sind.
Was die bekannten Verfahren betrifft, so sind die Synthesen
unter Verwendung der Verbindungen der Formel Z als Zwischenprodukte leichter durchzuführen, da sie lediglich geringere
Reinigungen der Zwischenprodukte erfordern. Darüberhinaus ermöglichen
diese Synthesen die Erzielung von verbesserten Gesamtausbeuten.
Durch die Verbindungen der Formel Z wird es insbesondere möglich, in verbesserter Weise die Prostaglandine mit dem Dihydro-10,11-PGA2-Skelett
herzustellen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel Z und insbesondere der Verbindungen der Formel I
zur Herstellung von Verbindungen der Formel A
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die dadurch, gekennzeichnet ist, daß man eine Terbindung der
Formel I", die eiser-Verbindung der Formel Z entspricht, worin E und Y Wasserstoffatome darstellen, mit Diazomethan zu einer Verbindung der Formel VII
Formel I", die eiser-Verbindung der Formel Z entspricht, worin E und Y Wasserstoffatome darstellen, mit Diazomethan zu einer Verbindung der Formel VII
VII
umsetzt, die man ihrerseits mit einem Oxidationsmittel unter Erzielung
einer Verbindung der Formel VIII
CO2AIk
VIII
CHO
umsetzt, welche wiederum mit einem Phosphonat der Formel
(AIk10)2-P-CH2-G-(CH2)4-CH3
O O
O O
"behandelt wird, worin AIk^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet; man arbeitet dabei in Anv/esenheit einer starken Base und erhält eine Verbindung der Formel IX
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die man mit einem RediLktionsmittel unter Bildung von Verbindungen
der Formel X
"behandelt, in der die Wellenlinie bedeutet, daß die Hydroxylgruppe
sich in jeglicher der beiden möglichen Stellungen an dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, befinden kann; die
Verbindung der Formel X behandelt man mit einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel A.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens
verwendet man als Oxidationsmittel für die Verbindung der Formel VII zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII
den Komplex von Chromoxid/Pyridin. Man kann jedoch auch Chromoxid in Triäthylamin oder in einem CoHidin verwenden.
Das Phosphat, das man vorzugsweise zur Herstellung der Verbindungen
der Formel IX aus den Verbindungen der Formel VIII einsetzt, ist das Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat. Es ist auch
möglich, die entsprechenden Diäthyl-, Dipropyl- oder Dibutylverbindungen zu verwenden.
Als starke Base verwendet man vorzugsweise Natriumhydrid; man kann jedoch auch Matriumamid, Hatrium-tert-amylat oder Butyllithium
einsetzen.
Als Reduktionsmittel zur Umwandlung der Verbindungen der For-
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mel IX in die Verbindungen der Formel X verwendet man vorzugsweise
das Ifatriiim-tris-methoxyborhydrid. Man kann jedoch auch,
andere Reduktionsmittel einsetzen, wie die Borhydride von Natrium, Kalium oder Zink oder AlkyIborhydride wie die Kaliumoder
Lithium-tris-sec-butylborhydride.
Die Säure, die man bevorzugt zur Umwandlung der Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel A verwendet, ist vorzugsweise
verdünnte Chlorwasserstoffsäure, man kann jedoch auch
andere anorganische Säuren wie Schwefelsäure verwenden.
In der französischen Patentschrift 2 085 652 wird die Herstellung der Verbindungen der Formel E
CO2AIk
ausgehend von Verbindungen der Formel A beschrieben.
In der französischen Patentschrift 2 085 654 wird die Verwendung der Verbindungen der Formel E zur Herstellung von Derivaten
der Prostansäure mit dem Dihydro-10,11-PGA2-Skelett beschrieben,
die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzt.
Es wurde auch gefunden, daß die Verbindungen der Formel Z und insbesondere die Verbindungen der Formel I nützliche Zwischenprodukte
für die Synthese von Cyclopentanolderivaten mit interessanten pharmakologisehen Eigenschaften darstellen. Im Hinblick
auf die in der deutschen Patentanmeldung P 26 38 6 76.5 vom 2 7. August 1976 beschriebene Synthese, die darin besteht,
eine Verbindung der Formel A, die nach dem in der französischen Patentschrift 2 085 652 beschriebenen Verfahren erhalten wurde,
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mit Diazomethan zn "behandeln und anschließend das so erhaltene
Produkt mit einem Oxidationsmittel wie SiIbersilicat zu. oxidieren,
verläuft die Synthese unter Verwendung der Verbindungen der Formel Z kürzer>
DarüTberhinaus vermeidet sie eine OxMationsstnfe und kann aus
diesem Grunde leichter durchgeführt werden«
Die Erfindung "betrifft daher auch die Tertiendung der Verbindungen
der Formel Z und insbesondere der Verbindungen der Formel I
zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX
IX
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man. eine Verbindung der
Formel Iir, die einer Verbindung der Formel Z entspricht, worin
R und· T Wasserstoff atome "bedeuten, mit Diazomethan unter Bildung
einer Verbindung der Formel VIl
VII
CK-OH
umsetzt,, die man ihrerseits mit einem Oxidationsmittel "behandelt,
wobei man eine Verbindung der Formel VIII
VHI
CHO
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erhält, die man mit einem Phosphonat der Formel
0)2-P-CH2C-(CH2)
4, |j
j
0
worin AIk1 einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen darstellt,
in Anwesenheit einer starken Base unter Bildung einer Verbindung der Formel IX umsetzt«
Die von. Verbindungen der Formel IX ausgehende Synthese von
Cyclopentano!derivaten mit interessanten pharmakologisehen Eigenschaften
wurde in der deutschen Patentanmeldung P 26 38 6 76.5 vom 27. August 1976 beschrieben.
In dieser Patentanmeldung werden die Verbindungen der Formel IX
)CH
IX
mit einem Organometallderivat oder Organometalloidderivat der
Formel
R1MgX,
worin Rf einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
behandelt, die man ihrerseits mit einer Säure wie Chlorwasserstoff
säure behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel
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HO R'
erhält, die man
- entweder mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid,
unter milden Bedingungen unter Bildung einer "Verbindung der allgemeinen Formel
HO R
behandelt
- oder mit Dihydro-2,3-pyran unter Bildung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
. 1
R1
behandelt, die man ihrerseits mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid unter milden Bedingungen unter Bildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel D
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umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln C und D, die man in der deutschen Patentanmeldung P 26 38 6 76.5, ausgehend von den
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel IX,erhält, v/eisen
interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen
insbesondere eine antagonistische Wirksamkeit für Prostaglandine. Sie weisen analgetische, antiinflammatorische bzw. entzündungswidrige
und relaxierende Eigenschaften für die glatte Muskulatur auf.
Sie können therapeutisch verwertet werden, beispielsweise zur Behandlung von Schmerzen der glatten Muskulatur, der Gelenke,
bei Algien bzw. Algesien, rheumatischen Erkrankungen und Erkrankungen, die zu einer Hyperaktivität bestimmter glatter
Muskeln führen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Methyl-(1 RS, 5SR)-2-on-5-(g-tetrahydropyranyloxyniethyl)-cyclopentan-carboxylat
Man erwärmt eine Lösung von 3,9 g Glycidol (2,3-Epoxy-i-propanol),
18,5 ecm Dihydropyran und 150 mg p-Toluolsulfonsäure auf 400C.
Nach 30 Minuten fügt man erneut 150 mg p-Toluolsulfonsäure zu
und neutralisiert anschließend nach 15 Minuten bei Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat. Man filtriert, wäscht mit Äthylacetat und
vertreibt die Lösungsmittel unter verringertem Druck. Man erhält 8,48 g des erwarteten Produkts.
RjP = 0,6 (Cyclohexan-Äthylacetat, 8-2).
RjP = 0,6 (Cyclohexan-Äthylacetat, 8-2).
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7653604
Man fügt während 30 Minuten eine Lösung von 8 com Methylacetylacetat
und 16 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran zu einer auf
O0C gehaltenen Suspension von 3,554 g Natriumhydrid (50^-ige
Suspension in Öl) in 16 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran.
Man bringt während 30 Minuten "bei O0C 39 ecm Butyllithium in
die Mischung,ein. Man rührt eine halbe Stunde und hält bei -700C.
Die Lösung bringt man während 45 Minuten in eine bei O0C gehaltene
Lösung von 5,8 g 1,2-Epoxy-3-a-tetrahydropyranyloxypropan,
hergestellt in der Stufe A und 16 ecm Tetrahydrofuran ein. Man
rührt 3 1/2 Stunden. Man gießt in einen Überschuß einer konzentrierten und eisgekühlten Mononatriumphosphatlösung, rührt
10 Minuten, extrahiert anschließend mit Äthylacetat und wäscht bis zur Neutralität. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man 16,9 g eines Öls, das man an Siliciumdixoid (Cyclohexan-Äthylacetat,
6-4) reinigt. Man gewinnt 8,02 g des reinen Produkts vom R^ = 0,15.
Man bringt langsam 6 g Chromsäure in eine Lösung von 9,7 ecm
Pyridin in 148 ecm Methylenchlorid ein und rührt 15 Minuten.
Man bringt darauf 1,1 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, gelöst in 10 ecm Methylenchlorid ein. Nach 15 Minuten fügt man
erneut 15C- ecm Äther zu, filtriert die Ausfällung, wäscht mit
Äther und verdampft die Lösungsmittel. Man erhält 1,3 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid reinigt
(Methylenchlorid-Äthylacetat, 8-2), wobei man 473 mg des reinen Produkts vom R^ = 0,45 erhält.
penten—carboxylat:
Man rührt 291 mg Kaliumbicarbonat, gelöst in 72 ecm destillier
tem Wasser und 220 mg des in Stufe C erhaltenen Rohprodukts,
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265 36 0
gelöst in 2,4 ecm Methylenchlorid, kräftig. Nach einer halben
Stunde säuert man mit Oxalsäure auf den pH-Wert 3 an, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Methylenchlorid. Each
dem Verdampfen erhält man 205 mg der erwarteten Verbindung.
Stufe E: Methyl-(1RS,5SR)-2-oxo-5-(a-tetrahydropvranyloxy-methyl)-
Man rührt eine Lösung aus 215 mg des in der Stufe .D erhaltenen Produkts, 10 ecm Methanol und 21 mg Palladium (10$ auf Kohle)
unter einer ¥ass erst off atmosphäre. Das theoretische Volumen wird nach 40 Minuten absorbiert, worauf man filtriert, mit
Äthylacetat wäscht, das Lösungsmittel -verdampft und 172 mg eines Öls erhält, das man an Siliciumdioxid chromatographiert
(Cyclohexan-lthylacetat, 50-50). Man erhält 122 mg des erwarteten
Produkts.
Man bringt eine Mischung von 43 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts, 860 ecm Methanol, 86 ecm Wasser und 12,7 g Oxalsäure
während 3 Stunden unter Rühren auf 6ö*C. Man konzentriert unter
verringertem Druck bei 400C, nimmt erneut mit Chloroform
auf, wäscht mit Wasser und trocknet. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält 29,2 g Rohprodukt, das man an Siliciumdixoid
chromatographiert (Cyclohexan-Äthylacetat, 2-8), wobei man 14 g reines Öl erhält.
HMR-Spektrum in CDCl3 90 IiHz.
HMR-Spektrum in CDCl3 90 IiHz.
,04 - 2,16 ppm
2r5 ppm ,6 ppm mobil
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^ . 26R3 60
Beispiel 5 ^*
Methyl-(5RS.1 tE)-2~met1ioyy-5~(3t-os:o--1 '-ooteny I)-I-Oy clo-peiit en
oarboxylat
Stufe A; Met1iyil~(^RS)~2-methoxy-5~hydroxymetTiyl-1 -cyclopenten--
Man rülirt 4 Stunden "bei Raumtemperatur 4 g des in Beispiel 2
erhaltenen a-Eetoesters, 10 com Methylenchlorid und 50 ecm
Diazomethan, gelöst in Methylenchlorid.
Man verdampft das Lösungsmittel und das überschüssige Diazomethan und erhält 4,3 g eines gelben Öls, das man bei der folgenden
Reaktion im Rohzustand verwendet.
Man bringt in kleinen Fraktionen 25,5 g Chromoxid in eine bei
15 bis 200C gehaltene Lösung von 41 ecm Pyridin in 400 ecm
wasserfreiem Methylenchlorid ein. Man rührt 1/4 Stunde, kühlt die erhaltene Lösung auf -150C ab und fügt die 4,3 g des in
der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts, gelöst in 10 ecm Methylenchlorid zu. Hach 1 1/2 Stunden fügt man 50 g Celit
und 100 ecm Äther zu, filtriert, wäscnt mit Ätaer und verdampft
die Lösungsmittel bei 300C.
l2^^
Man tropft eine Lösung von 50 ecm Dirnethoxyäthan und 7,743 g
Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat in eine Suspension von 1,672 g Ifatriumhydrid (50$ in Öl) in 50 ecm Dirne thoxyäthan ein-.
Man rührt 3 Stunden und fügt während 20 Minuten den in der vorstehenden
Stufe erhaltenen Aldehyd, gelöst in 50 ecm Dimethoxyäthan zu. Nach 2 Stunden gießt man die Reaktionsmischung in eine
eisgekühlte Lösung von Mononatriumphosphat und extrahiert mit Äthylacetat. Man wäscht, trocknet die organische Phase und verdampft
das Lösungsmittel. Man erhält so 12 g eines Öls, das man
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26*3604
an Siliciumdioxid reinigt (Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat,
60-40). Man erhält 2,142 g eines farblosen Öls. IR-Spektrum: C=O, schwach und breit, Maximum 1691 cm;
C=C, Konjugation 1623 cm .
Methyl-(1RS.5RS.11E,3'RS und SR)-2-oxo-5-(3t-hydroxy~-1 '-ootenyl)·
cyclopentan-carboxylat
Unter Stickstoff legt man 76,7 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Produkts in 3 ecm Tetrahydrofuran vor und fügt 55 mg Eatriucatris-methoxy-borhydrid
zu. lach einer halben Stunde fügt man einige Tropfen Aceton zu, hydrolysiert mit eisgekühltem Mononatriumphosphat,
extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Salzwasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem
Druck.
Der in der Stufe A erhaltene rohe Rückstand wird mit 4 ecm
Methanol, 0,4 ecm Wasser und einigen Tropfen 1n-Chlorwasserstoffsäure
aufgenommen. Fach 3-stündigem Rühren verjagt man das Methanol unter verringertem Druck, nimmt mit einer Mononatriumphosphatlösung
auf und extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet und verdampft das Lösungsmittel.
Man chromatographiert an Siliciumdioxid (Cyclohexan-Äthylacetat,
60-40) und erhält 35,1 mg des erwarteten Produkts in Form einer Mischung.
IR-Spektrum: OH : 3600 cm"1;
C=O : 1737 cm"1;
1728 cm"1;
1728 cm"1;
• H . ,
\t = (i : 975 cm ·
\t = (i : 975 cm ·
.H
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-ae-- 26S3604
2ä
Man trennt die beiden Isomeren durch Chromatographie an Platten mit Benzol-Äthylacetat (60-40) + 0,1^ Triäthylamin als Eluiermittel.
IU = 0,51 31RS (nach 2 Wanderungen);
0,44-
0,44-
äthinyl-1t-octenyl)-cyolopentan-carboxylat
JJLS2=£zE£i]l222^^
1=ί2^^Σί§ί^1!ί!ΐΞ£ΐΜ^
Man löst 635 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Methyl~(5RS,11E)-2-methoxy-5-(3f-oxo-1
'-octenyl)-1-cyclopenten-cart)oxylate in
10 ecm Tetrahydrofuran und fügt bei -1O0C 3,3 ecm einer 0,9 m-Äthinylmagnesiumbromidlösung
(erhalten aus Magnesiuniathylbromid
und Acetylen in [Tetrahydrofuran) zu. Man hält unter Rühren bei
-50C bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts und gießt dann in
eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid, extrahiert mit Äther, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man Chromatograph!ert
den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einer Mischung von Methylenchlorid-Äthylacetat (9-1) mit 0,5$ Triäthylamin
eluiert und erhält die erwarteten a-OH- und ß-OH-Isomeren.
^^Ιί^χίίΙΙζΙζ^^ζ^ίΙί^Ι^^ΈίζΙίζ^ϊ^^ΐΙΙζ
Man rührt bei 200C während 70 Stunden eine Mischung von 1,1g
des in der Stufe A erhaltenen a-OH-Isomeren, 35 ecm Äthanol,
3,5 ecm Wasser und 0,87 ecm 1n-Chlorwasserstoffsäure, gießt in
Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand
an Siliciumdioxid, und eluiert mit einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (8-2), wobei man das erwartete Produkt erhält.
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Man vermischt 375 mg des in der Stufe B erhaltenen Produkts,
10 ecm Äthanol und 1 ecm Wasser und fügt bei +50C 53 mg ITatriumborhydrid zu und rührt v/ährend 2 'stunden. Man gießt in Wasser,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und
verdampft das Lösungsmittel. Man ehromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (8-2) eluiert und das erwartete Produkt erhält.
10 ecm Äthanol und 1 ecm Wasser und fügt bei +50C 53 mg ITatriumborhydrid zu und rührt v/ährend 2 'stunden. Man gießt in Wasser,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und
verdampft das Lösungsmittel. Man ehromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid, wobei man mit einer Mischung von Benzol-Äthylacetat (8-2) eluiert und das erwartete Produkt erhält.
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Claims (14)
1. Verbindungen der Formel Z
worin Alk einen Alkylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,
R ein Wasserstoffatom oder einen a-Tetrahydropyranylrest bedeutet
und Y ein Wasserstoffatom darstellt, oder die beiden Symbole
Y mit einander eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen,
an denen sie sich befinden, bilden, wobei Y ein Wasserst off atom
darstellt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet.
2. Verbindungen der Formel VI gemäß Anspruch 1
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verbindungen der Formel I
CH2-OR
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet
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und R ein Wasserstoffatom, oder einen cc-iDetrahydropyranylrest
darstellt.
4. Methyl-2—(α—tetrahydropyranyloxy-methyl)—5—oxo—1—cyclopentencarboxylat.
5. Methyl-2-oxo-5-(a-tetrahydropyranyloxy-methyl)-cyclopentancarboxylat.
6. Methy l^-oxo^-hydroxymethyl-cyclopentan-earboxylat.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Z gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II
CH2-CH-GH2-OH
II
der Einwirkung von Dihydropyran in Anwesenheit einer Säure unterzieht,
wobei man eine Verbindung der Formel III
CHg-CH-CH2-O,
erhält, die man mit einem Alkylacetylacetat der Formel
CH^CO-CH0CO0AIk,
worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Anwesenheit
einer starken Base behandelt, wobei man eine Verbindung der Formel IV
AIkO0C
rv
709823/1032
erhält, worin die Wellenlinie bedeutet, daß sich der Hydroxy1-rest
entweder in der einen oder in der anderen der beiden möglichen Stellungen an dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist,
befinden kann,
worauf man die Verbindung der Formel IV mit einem Oxidationsmittel
behandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel V
AIkO
0—
die man mit einer Base behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel VI
-H2-O-
VI
die man gegebenenfalls mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel
I1
die den Verbindungen der Formel I entspricht, worin R einen a-Tetrahydropyranylrest darstellt,
wonach man die Verbindung der Formel I1 gegebenenfalls mit einer
Säure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel I"
I"
7 0 9 B1 3 / 1 0 3 2
- 25—
die den Verbindungen der Formel I entspricht, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß
Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI
VI
worin Alk einen Alley !rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel I.1
die den Verbindungen der Formel I entspricht, worin R einen a-Ietrahydropyranylrest darstellt, worauf man die Verbindung
der Formel I1 gegebenenfalls mit einer Säure behandelt unter
Bildung einer Verbindung der Formel I"
I"
die den Verbindungen der Formel I entspricht, worin R ein Viasserstoff
atom bedeutet.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Verbindung der Formel VI
709823/ 1032
ee--
sr
worin Alk die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat, durch Behandeln
einer Verbindung der Formel V
mit einer Base herstellt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel V
Aiko,
V 0:
durch Behandeln der Verbindung der Formel IV
HO
o-
IV
worin die YJellenlinie bedeutet, daß der Hydroxylrest sich in der
einen oder der anderen der beiden möglichen Konfigurationen an dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, befindet, mit einem
Oxidationsmittel herstellt«
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Verbindung der Formel IV
70982 3/103
durch Behandeln von Dihydropyran in Anwesenheit einer Säure mit
der Verbindung der Formel II
CH2-CH-CH2-OH
unter Bildung einer Verbindung der Formel III
CH2-CH-CH2-O-
III
und Behandeln der erhaltenen Verbindung der Formel III mit einem Alkylacetylacetat der Formel
CH3-CO-CH2CO2AIIc
herstellt.
12. Verbindungen der Formel
worin Alk einen Alkylrest mit t bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt
und B entweder ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
bedeutet, worin die Wellenlinien bedeuten, daß die Hydroxy!gruppe
und das Wasserstoffatom sich in der einen oder der anderen der an
709823/1032
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, möglichen Konfigurationen
"befinden.
13. Verwendung der Verbindungen der Formel Z gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Prostaglandinen, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I" entsprechend einer Verbindung der Formel Z, worin R und Y Wasserstoffatome
darstellen, der Einwirkung von Diazomethan unter Bildung einer Verbindung der Formel VII
)CH
VII
H2OH
unterzieht, die man ihrerseits mit einem Oxidationsmittel behandelt
unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
COnAIk
C.
VIII
die man ihrerseits mit einem Phosphonat der Formel
(AIk1O)2P-CH2-C-(CH2)4~
Φ Il ο ο
worin AIk1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
in Gegenwart einer starken Base behandelt, unter Bildung einer Verbindung der Formel IX
OCH
709823/1032
die man ihrerseits mit einem Reduktionsmittel unter Eildung der
Verbindungen der Formel X
OCH.
"behandelt, worin die Wellenlinie bedeutet, daß der Hydroxy!rest
sich in der einen oder der anderen der beiden möglichen Stellungen an dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, befindet,
worauf man die Verbindung der Formel X mit einer Säure unter BiD.-dung
einer Verbindung der Formel A
behandelt.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I" entsprechend einer Verbindung der
Formel Z gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R und Y Wasserstoffatome
bedeuten, mit Diazomethan umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel VII
CH0OH
die man mit einem Oxidationsmittel umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel VIII
709823/ 1032
CHO
die man mit einem Phosphonat der lOrmel
O)2P-CH2-C-CCH2)4-CH3
•ν
\\
0 0
VIII
worin AIk1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
in Anwesenheit einer starken Base umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IX
IX
709823/1032
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7536161A FR2332971A1 (fr) | 1975-11-26 | 1975-11-26 | Nouveaux derives de la cyclopentanone, leur procede de preparation et leur application a la synthese de prostaglandines |
Publications (2)
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|---|---|
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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Ipc: C07C 69/757 |
|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
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|
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| 8380 | Miscellaneous part iii |
Free format text: SEITE 5, ZEILE 38 UND SEITE 12, ZEILE 43 "(ALK O(PFEIL ABWAERTS)2(PFEIL ABWAERTS))" AENDERN IN "(ALK O)(PFEIL ABWAERTS)2(PFEIL ABWAERTS)" |
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