DE2657347A1 - Neue cyclopentenderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von prostaglandinen - Google Patents

Neue cyclopentenderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von prostaglandinen

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DE2657347A1
DE2657347A1 DE19762657347 DE2657347A DE2657347A1 DE 2657347 A1 DE2657347 A1 DE 2657347A1 DE 19762657347 DE19762657347 DE 19762657347 DE 2657347 A DE2657347 A DE 2657347A DE 2657347 A1 DE2657347 A1 DE 2657347A1
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Jean Buendia
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Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue Cyclopentenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Synthese von Prostaglandinen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cyclopentenderivate der allgemeinen Formel I
fH3
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R einen -CHO Rest oder einen Rest
-CH2OH
darstellt.
Unter den Bedeutungen für den Rest Alk kann man die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butylreste nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
den (5RS)-(I'E)-2-Methoxy-5-(5'-hydroxy-1'-propenyl)-1-cyclopenten-
709826/1 106
carbonsäureäthylester und
den (5RS)-OlE)-2-Methoxy-5-(2l-iormylvinyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthyles ter.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I gemäß der vorstehenden Definition, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Produkt der Formel
der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterzieht, um das Produkt der Formel II
CH2OH
(II)
zu erhalten, das man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel III
(III)
CH2HaI
zu erhalten, worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, welches Produkt man mit einem Produkt der Formel
CH.
CO2AIk
709826/ 1 10ß
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer starken Base behandelt, um ein Produkt der Formel V
AIkO2C
(V)
zu erhalten, welches Produkt der Formel V man zunächst mit einer Base, anschließend mit einer Säure und dann mit Diazomethan behandelt, um ein Produkt der Formel I1
OCH.,
(I1)
zu erhalten, das den Produkten der Formel I entspricht, worin R einen -CH2OH Rest bedeutet, welches Produkt der Formel I1 man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I"
OCH^ " . ·
CHO
zu erhalten, das den Produkten der Formel I entspricht, worin R einen -CHO Rest bedeutet.
7098?B/ 1 1 Π B
Qomäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehend beüohriebenen Verfahrens ist das Reduktionsmittel, das man verwondet, um das Produkt der Formel II zu erhalten, Natriumborhydrid, jedoch kann man gleichfalls Natrium-tris-tert.-butoxyborhydrid, Lithium-tris-sek.-butylborhydrid oder Kalium- oder Llthlum-tris-methoxyborhydrid verwenden.
Unter den Produkten der Formel III ist das bevorzugte Produkt dasjenige, in dem Hai ein Bromatom bedeutet. Das Halogenierungsmibtel, das man verwendet, um das Produkt der Formel II in das Produkt der Formel III überzuführen, ist somit vorzugsweise oln Bromierungsmittel und insbesondere der Tetrabromkohlenstoff-T.riphenylphosphin-Komplex. Man kann indessen auch Phosphortribromid in Pyridin verwenden.
FUr die Herstellung des Produktes der Formel III, worin Hai ein Chloratom bedeutet, verwendet man vorzugsweise den Tetrachlorkoiilenstoff-Triphenylphosphin-Komplex'.Man kann indessen auch Phosphor trichlorid in Pyridin verwenden.
Die starke Base, die man vorzugsweise für die Herstellung der Produkte der Formel V ausgehend von Produkten der Formel III verwendet, ist Butyllithium. Man kann indessen auch andere starke Banen wie Methyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Natrium- oder Kallumamid verwenden.
Bei der Überführung der Produkte der Formel V in Produkte der Formel I' verwendet man zunächst eine Base, die vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid ist. Man kann indessen auch andere Basen wio Butyllithium, Methyllithium oder Natrium- oder Kaliumamid vorwenden.
Die Säure, die man anschließend verwendet, ist vorzugsweise ein saurer Träger wie Siliciumdioxyd, jedoch kann man auch eine Mineralsäure wie Salzsäure verwenden.
70 9 8 2 B /1 me
Das Oxydationsmittel, das man für die Überführung der Produkte der Formel I' in Produkte der Formel I" verwendet, ist vorzugsweise Silbersilicat. Man kann jedoch auch andere Oxydationsmittel wie Silbercarbonat, Dichlordicyanochinon, Mangandioxyd oder Chromoxyd in Pyridin verwenden.
Die Produkte der Formel V können auch hergestellt werden, indem man ein Produkt der Formel III
(III)
CH2HaI
In dem Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Acetylessigsäurealkylester der Formel
CH5-CO-CH2-CO2AIk
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer starken Base zur Erzielung eines Produktes der Formel IV
AIkO2C
(IV)
behandelt, welches Produkt man mit Pyrrolidin in Gegenwart einer Säure zur Erzielung des Produktes der Formel V behandelt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens läßt man der Verwendung einer starken Base diejenige einer schwachen Base vorangehen. Man verwendet Butyllithium, dem Natriumhydrid voranging. Das Natriumhydrid kann durch Calciumcarbonat, Kalium- oder Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder ein Alkoholat wie Natrium- oder Kaliummethylat ersetzt werden. Man kann das Butyllithium durch Lithium-bis-isopropylamid, Lithium-
709 8 26/1 106
oder Kaliuradiäthylamid in flüssigem Ammoniak ersetzen. Man kann ebenfalls Butyllithium oder eine der vorstehend genannten starken Basen alleine verwenden.
Die Säure, die man vorzugsweise zur Herstellung der Produkte der Formel V ausgehend von den Produkten der Formel IV verwendet, ist vorzugsweise Paratoluolsulfonsäure. Man kann indessen auch andere Säuren wie wasserfreie Salzsäure verwenden.
Ebenso können erfindungsgemäß die Produkte der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel V
AIkO2C
(V)
zunächst mit einer Base, anschließend mit einer Säure und dann mit Diazomethan behandelt, um ein Produkt der Formel I'
OCH0
CO2AIk
(X1)
CH2OH
zu erhalten, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R einen CHpOH-Rest darstellt, welches Produkt der Formel I' man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I"
)CH
CO2AIk
CHO
709826/1 106
j *■ ·') r· c '7 ο / π
. /i · I ob I ok I
zu erhalten, das einem Produkt der Formel I entspricht, worin R einen CHO-Rest bedeutet.
Ebenfalls können erfindungsgemäß die Produkte der Formel V hergestellt werden, indem man ein Produkt der Formel III mit einem Produkt der Formel
in Gegenwart einer starken Base behandelt.
Ebenso werden erfindungsgemäß die Produkte der Formel III hergestellt, indem man das Produkt der Formel
H,
JO.
mit einem Reduktionsmittel behandelt, um das Produkt der Formel II zu erhalten, welches man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel III zu erhalten.
Die Erfindung betrifft auch als neue industrielle Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte, die für die Herstellung der Produkte der Formel I erforderlich sind, die Produkte der Formel
7 0 9 8 ? B / 1 IHR
worin R. einen Hydroxylrest oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
Weiterhin betrifft die Erfindung als neue industrielle Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte, die erforderlich sind für die Herstellung der Produkte der Formel I, die Produkte der Formel
AIkO9C
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis und A
entweder einen Rest .
ASl*
Kohlenstoffatomen bedeutet
oder den Sauerstoff einer Ketogruppe bedeutet, wobei die gepunkteten Linien eine eventuelle Anwesenheit von Doppelbindungen darstellen und die zusätzliche an A geknüpfte Bindung nur vorhanden ist, wenn A das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeutet, wobei die andere Doppelbindung nur vorliegt, wenn A einen Rest ι
darstellt.
Die erfindungsgemaßen Produkte der Formel I besitzen ein großes industrielles Interesse. Sie gestatten es in der Tat, neue Synthesen bestimmter Prostaglandinderivate durchzuführen, wobei sich diese neuen Synthesen als vorteilhafter erweisen als diejenigen, die für die Herstellung der gleichen Produkte bekannt siiiu.
709826/1 108
Im Vergleich zu den Verfahren des Standes der Technik sind die Synthesen, die die Produkte der Formel I als Zwischenprodukte verwenden, leichter durchzuführen, da sie insbesondere weniger aufwendige Reinigungen der Zwischenprodukte erforderlich machen. Überdies sind diese Synthesen kurzer.
Die Produkte der Formel I gestatten es insbesondere in verbesserter Weise Prostaglandine mit einer Dihydro-10,11-PGAp-Struktur herzustellen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Produkte der Formel I zur Herstellung von Produkten der Formel B
CO2AIk
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel I", das einem Produkt der Formel I entspricht, worin
R einen -CHO-Rest bedeutet, der Einwirkung eines Organomagnesiumderivats der Formel ηΟ,-Η^ ^MgHaI1 unterzieht, worin ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt der Formel VI
OCH
zu erhalten, worin die Wellenlinie anzeigt, daß sich der Hydroxyl· rest an der einen oder anderen der beiden möglichen Stellungen an dem Kohlenstoffatom,an das er gebunden ist, befinden kann, welches Produkt der Formel VI man mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel B zu erhalten.
7098 26/1106
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist das 0rganomagnesiumderivat der Formel
das man mit dem Produkt der Formel I" umsetzt, um die Produkte der Formel VI zu erhalten, das Bromid. Man kann indessen auch das Chlorid oder Jodid verwenden.
Die Reaktion wird unter für die Durchführung einer derartigen Reaktion üblichen Bedingungen durchgeführt, d.h. in wasserfreiem Milieu in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Äther.
Die Saure, die man verwendet, um die Produkte der Formel VI in Produkte der Formel B überzuführen, ist vorzugsweise Salzsäure, jedoch kann man auch andere Säuren wie die Oxalsäure oder die Paratoluolsulfonsaure verwenden.
Die Produkte der Formel B können in Produkte der Formel C
gemäß dem in der französischen Patentschrift 2 085 652 beschriebenen Verfahren übergeführt werden.
In der französischen Patentschrift 2 O85 654 hat man die Verwendung der Produkte der Formel C zur Herstellung von Derivaten der Prostansäure mit der Dihydro-10,11-PGAp-Struktur, die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen, beschrieben.
709826/110B
Es zeigte sich auch, daß die erfindungsgemäßen Produkte nützliche Zwischenprodukte für die Synthese von Cyclopentanolderivaten mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften darstellen.
Eine Synthese wurde früher beschrieben.
Diese Synthese besteht darin, ein Produkt der Formel B, das gemäß dem in der französischen Patentschrift 2 085 652 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, mit Diazomethan zu behandeln und anschließend das so erhaltene Produkt mit einem Oxydationsmittel wie Silbersilicat zu oxydieren.
Die Synthese, die die Produkte der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet, ist kürzer, da sie es gestattet, Produkte der Formel VI in einer geringeren Anzahl von Stufen wie die frühere Synthese herzustellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Produkte der Formel I zur Herstellung von Produkten der Formel VI
OCH„
,CO2AIk
(VI)
die dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel I",
das einem Produkt der Formel I entspricht, worin R einen CHO-Rest bedeutet, der Einwirkung eines Organomagnesiumderivats der Formel
11C5H11MgHaI1
709826/ 1 1 OR
unterzieht, worin Hal. ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt der Formel VI zu erhalten.
Die Synthese ausgehend von Produkten der Formel VI von Cyclopentanolderivaten mit pharmakologisch interessanten Eigenschaften wurde in dem Patent ....»·* (Patentanmeldung P 26 38 676) beschrieben»
In diesem Patent werden die Produkte der Formel VI
OCH.
(VI)
mit einem Oxydationsmittel wie Silbersilicat behandelt, um Produkte der Formel VII
OOH
zu erhalten,· die mit einem Organometall- oder Organometalloid· derivat der Formel
R1MgX
worin Rf einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, behandelt werden, um ein Produkt der allgemeinen Formel
OCH
HO
7098?S/110ß
2 65 7 Ί A 7
zu erhalten, das man mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel
HO
zu erhalten, welches Produkt man
entweder mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen zur Erzielung eines Produktes der allgemeinen Formel D
HO R1
oder mit dem Dihydro-2,5-pyran zur Erzielung eines Produktes der allgemeinen Formel
Ti
X) ,Alk
behandelt,, welches man mit einem Reduktionsmittel unter milden Bedingungen zur Erzielung eines Produktes der allgemeinen Formel E
709826/1106
(E)
ORIGINAL INSPECTED
behandelt.
.9X
Die Produkte der allgemeinen Formeln D und E, die in dem Patent (Patentanmeldung P 26 38 676) ausgehend von Produktende: vorstehenden Formel VI erhalten wurden, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine Prostaglandin-antagonistische Aktivität. Sie sind mit analgetischen, anti-inflammatorisehen und den glatten Muskel relaxierenden Eigenschaften ausgestattet.
Sie sind in der Therapie, beispielsweise bei der Behandlung von Schmerzen, die die glatten Muskeln und die Gelenke beeinträchtigen, bei Algien, bei rheumatischen Erkrankungen und bei Erkrankungen, die zu einer Hyperaktivität bestimmter glatter Muskeln führen, verwendbar.
Die Produkte der Formel
AIkO2C
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, können durch Einwirkung von Pyrrolidin in saurem Milieu auf den entsprechenden Acetylessigsäurealkylester hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung»
7098?6/ 11 OB
2 ü 5 7 "J 4 7
Beispiel 1 . · 9,1.
(3RS)(1'E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-1-cyclopenten-
carbonrsaureathylester
Stufe A:(?E)-4,5-Epoxy-2~penten-1-öl;
Man mischt ;bei -JO0C unter Stickstoff 20 g trans-4,5-Epox.y-2-pentenal und 50 ecm Äthylalkohol und fügt dann in drei Anteilen 1,892 g Natriumborhydrid hinzu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man 1 Std. bei -JO0C. Man fügt einen Überschuß Aceton hinzu, rührt 15 Min., gießt auf eine Eislösung von Mononatriumphosphat und extrahiert mit Äthylacetat, trocknet und dampft die Lösungsmittel ab. Das gewonnene braune öl wird auf Siliciumdioxydgel mit einem Cyclohexan-Ä'thylacetat-Triäthylamin-EIuierungsmittel (50-50-2) gereinigt. Man erhält 12 g gereinigtes Produkt.
Stufe B: (2E)-1-Brorn-4,5-epoxy-2-penten:
Man mischt 11g des gemäß Stufe A hergestellten Produkts und 100 ecm Methylenchlorid, wobei man mit einem Eisbad kühlt.
Man bringt darauf 48 g Tetrabromkohlenstoff ein. Man rührt 5 Min. und fügt dann 40 g Triphenylphosphin hinzu. Man entfernt das Eisbad und rührt 15 Min. bei Raumtemperatur.
Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Die Reaktionsmas.se wird mit Schwefelsäure enthaltendem Äther behandelt. Es findet eine Kristallisation des Überschusses an Tetrabromkohlenstoff, Triphenylphosphin und Triphenylphosphinoxyd statt. Man filtriert, wäscht die Feststoffe und sammelt die verschiedenen organischen Phasen. Man verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxydgel (Äthyläther-Petroläther-Triäthylamin 20-80-2). Man erhält 9*5 g eines sehr flüchtigen Öls.
Stufe C: (6E)-8,9-Epoxy-3-oxo-6-nonensäureäthylester: Man mischt bei 0°C 672 mg 50 .^iges Natriumhydrid in öl und 10 ecm viasserfreies Tetrahydrofuran und fügt langsam 1,742 g trockenen Acetylessigsäureäthylester in Lösung in 5 ecm Tetrahydrofuran hinzu. Kan beläßt das Reaktionsmilieu 30 Min. bei 00C.
709826/1106 ordinal inspected
Man bringt darauf tropfenweise bei 0 C 8,7 ecm einer Lösung von Butyllithium in Hexan (Titer 1,6n) ein. Man beläßt
30 Min. bei 0°C, kühlt auf -60°C ab, fügt 2,3 g (2E)-1-Brom-4,5-epoxy-2-penten, hergestellt gemäß Stufe B, in Lösung in 5 ecm
ο wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man beläßt 3 Stdn. bei -60 C und anschließend 1 Nacht bei -200C. Man gießt auf eine eiskalte Lösung von Mononatriumphosphat, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase, trocknet und verdampft das Lösungsmittel.
Man erhält ein gelbes öl, das man über Siliciumdioxydgel (Cyclohexan-Äthylacetat-Triäthylamin) (80-20-2) reinigt. Man erhält 1,47 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls.
Stufe D; (6E)-8,9-Epoxy-3-(N-pyrrolidino)-2,6-nonadiensäureäthylester;
Man mischt 2,5 g des in stufe C hergestellten Produkts, 20 ecm Benzol, 4 ecm Pyrrolidin und 3 Kristalle Paratoluolsulfonsäure. Man beläßt 24 Stdn. unter Rühren. Man dampft unter vermindertem Druck ein, nimmt den öligen Rückstand mit Toluol auf und chromatographiert das Gemisch über einer Aluminiumoxydkolonne (Benzol-Äthylacetat-Triäthylamin) (50-50-2). Man erhält 1,56 g des erwarteten Produkts.
Stufe D1 : (6E)-8,9-Epoxy-3-(N-pyrrolidino)-2,6-nonadiensäureäthylester:
Man bringt unter Stickstoff 3,7 g Acetylessigsäureäthylesterenamin und 100 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Man kühlt auf-70°C ab und fügt während 30 Min. 11,2 ecm einer Lösung von Butyllithium in Cyclohexan (Titer 1,87N) hinzu. Man beläßt 30 Min. bei -70°C und 1 Std. bei 0°C.
Man kühlt erneut auf -700C und fügt 4,1 g (2E)-1-Brom-4,5-epoxy-2-penten, hergestellt gemäß Stufe B, zu. Man beläßt 2 Stdn. bei -700C und 1 Nacht bei -200C. Man gießt in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, trocknet,
709826/1 1OB
verdampft unter vermindertem Druck und erhält 5*3 g des erwarteten Produkts, das identisch mit dem in Stufe D erhaltenen Produkt ist.
Stufe E: (5RS)(1'E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-i-cyclopenten-carbonsäureäthylester;
Man kühlt auf 00C unter Stickstoff 30 ecm Methyllithium in Lösung in Äther (1,5N), fügt während 30 Min. 4,5 g Diisopropylamin hinzu und erhält eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Äther mit einer Konzentration von 1,25 Mol/l.
Man mischt unter Stickstoff 5,3 g (6E)-8,9-Epoxy-3-(N-pyrrolidino)-2,6-nonadiensäureäthylester, hergestellt gemäß Stufe D oder D', 30 ecm Äther und 5 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran. Man kühlt auf -10 C ab, fügt 20 ecm einer ätherischen Lösung von Lithiumdiisopropylamid, die wie vorstehend hergestellt worden ist, hinzu.
Man läßt die Temperatur auf 0°C ansteigen und beläßt 1 Std.. Man gießt in mit Natriumchlorid gesättigtes Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht, verdampft und erhält ein braunes öl. Man chromatographiert über Siciliciumdioxydgel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel und erhält 2,4 g eines gelben Öls.
Man mischt 3*7 g des gemäß dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Produkts und 50 ecm 1,5 % Diazomethan in Methylenchlorid. Man beläßt 15 Stdn. bei Raumtemperatur, vertreibt die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und reinigt über Siliciumdioxydgel mit einem Eluierungsmittel,bestehend aus Benzol-Äthylacetat-Triäthylamin (70-30-2). Man erhält 1 g des erwarteten Produkts.
Beispiel 2
'1'E)-2-Methoxy-5-(2'-formyl-vinyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthylester:
Man mischt 1,1 g Silbersilicat und 50 ecm Benzol. Man bringt bis zur vollständigen Entfernung des Wassers zum Rückfluß. Man bringt darauf 300 mg (5RS)(11E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-1'-propenyl)-1-cyclopenten-carbons:itt>eäthylester, hergestellt gemäß Beispiel 1, ein und bringt 1 Std. zum Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Äthylacetat und verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Man erhält 300 mg eines rohen Öls.
1692 cm" : Carbonylbanden entsprechend denjenigen des in Konjuga-
IR-Spektrum
tion stehenden Aldehyds und Esters;
1628 cm~ : konjugierte Doppelbindung des Cyclopentenrlngesj 2746 cm"1: C-H des Aldehyds;
97^ cm~ : mit der Carbonylgruppe des Aldehyds konjugierte Doppelbindung.
Beispiel 3
(5RS,3'SR und RS)(I1E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-1'-octenyl)-i-cyclopenten-carbonsäureäthylester
Man bringt unter Stickstoff 800 mg Magnesium in 2 ecm wasserfreies Tetrahydrofuran ein. Man fügt tropfenweise 4 g Amylbromid in Lösung in 20 ecm Tetrahydrofuran hinzu. Man erhält eine Magnesiumlösung mit einer Konzentration von 0,55 Mol/l.
Man bringt 100 ml (5RS)(1!E)-2-Methoxy-5-(2'-formyl-vinyl)-1-cyclopenten-carbonsäureäthylester, hergestellt gemäß Beispiel 2, in wasserfreies Tetrahydrofuran ein.
Man kühlt auf 0°C ab und fügt tropfenweise 1,3 ecm Amylmagnesium-
bromid mit einer Konzentration von O555 Mol/l, das wie vorstehend hergestellt worden war, zu. Man beläßt 1 Stdc bei 0 C, gießt das Reaktionsgemisch in ein 1N Salzsäure, Eis und Äthylacetat enthaltendes Gemisch. Man extrahiert mit Ä'thylacetat, wäscht, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck,
7 0 9 P ? P- ! 1 1 Π P.
QRaQiNAL JKSPECTED
Man erhält 175 mg eines braunen Öls, das man direktbei der folgenden Stufe verwendet.
Beispiel 4
(1RS, 5RS, 3'SR und RS)(11E)-2-0x0-5-(3'-hydroxy-1'-octenyl)- cyclopentan-carbonsäureäthylester
Man mischt 177 mS des gemäß Beispiel 3 hergestellten Produkts, 5 ecm Äthanol, 3 ecm Wasser und 1 ecm 1N Salzsäure. Man rührt 18 Stdn. bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockne, nimmt in Äthylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft zur Trockne und erhält ein gelbes öl, das man über Siliciumdioxydgel mit einem aus Benzol-Äthylacetat bestehendem Eluierungs· mittel (70-30) reinigt. Man erhält 76 mg des erwarteten Produkts, das die beiden Diastereoisomeren in 3'-Stellung enthält.
Rf = 0,23; Produkt 3'(SR); Eluierungsmittel: Benzol-Äthylaceat
(70-30);
Rf ■= 0,26; Produkt 3'(RS)
IR-Spektrum
3594 cm~1: Hydroxyl;
1752 cm-s;
1721 cm :J
970 cm : Dpppelbindung.
Beispiel 5
(1RS,2SR,5RS,3'SR)(1'E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-3'-äthinyl-1'- octenylj-cyclopentan-carbonsäureäthylester
Stufe A: (5RS) (1'E)^-Kethoxy^- (3' oxo-1' -octenyl)-1 -cyclo-
penten-carbonsäureäthylester:
Man bringt während 1 Std. ein Gemisch von 100 g (5RS,3'SR und RS)(IΈ)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-1'-octenyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthylester, erhalten gemäß Beispiel 3, I5 ecm Benzol und 211 mg 93 ^iges Silbersilicat zum Rückfluß, filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (8-2) mit 0,5 % Triäthylamin eluiert und erhält 70 mg des erwarteten Produkts.
7 09 8 ? ß / 1 1 06
Rf s= 0,2 in dem vorstehend verwendeten Gemisch.
Stufe B: (5RS,3'RS)(11E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-3'-äthjiiyl-1'-octenyl^i-cyclopentencarbonsaureathylester und (5RS, y SR)(I 'E)-2-Methoxy-5-(3'-hydroxy-3'-äthlnyl-1foctenyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthylester; Man löst ββθ mg des in Stufe A erhaltenen Produkts in 10 ecm Tetrahydrofuran und fügt bei -100C 3*3 ecm einer 0,9 M Ä'thinylmagnesiumbromidlösung (erhalten ausgehend von A'thylmagnesiumbromid und Acetylen in Tetrahydrofuran) hinzu.Man beläßt unter Rühren bei -5 C bis zum Verschwinden des Ausgangsprodukts, gießt dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit A'ther, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Ä'thylacetat (9-1) mit 0,5 % Triäthylamin eluiert. Man erhält 144 mg des erwarteten ß-OH-Isomeren und 216 mg des erwarteten a-OH-Isomeren.
Rf = 0,26 und 0,23 in dem vorstehend verwendeten Gemisch.
Stufe C; (1RS,5RS,3' SR) (1'E)-2-0x0-5-(3'-hydroxy-' -äthinyl-1' -octenyl^-cyclopentancarbonsäureäthylester;
Man rührt während 70 Stdn. bei 2Ö°C ein Gemisch von 1,135 g des in Stufe B erhaltenen a-0H-Isomeren, 35 ecm A'thanol und 3,5 ecm Wasser und 0,87 ecm 1N Salzsäure, gießt in Wasser, extrahiert mit Xthylaeetat, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Qemisch von Benzol-A'thylacetat (8-2) eluiert und erhält 846 mg des erwarteten Produkts.
Rf = 0,35 in dem vorstehend verwendeten Gemisch.
709826/1106
Stufe D: (IRB,2SR,5RS,3'SR) (11E)-2-Hydroxy-5-(3'-hydroxy-
3* -äthlnyl-1 '-octenyl^cyclopentancarbonsaureathylesteri
Man mischt 390 mg des in Stufe C erhaltenen Produkts, 10 ecm Äthanol und 1 ecm Wasser, fügt dann bei +5°G 53 mg Natriumborhydrid hinzu und beläßt während 2 Stdn. unter Rühren. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxyd, wobei man mit einem Benzol-Äthylacetat-Gemisch (8-2) eluiert und erhält i8o mg des erwarteten Produkts.
Rf — 0,13 in dem vorstehend verwendeten Gemisch.
709 8 26/1 108

Claims (12)

Patentansprüche
1.) Produkte der Formel I
OCH.
(D
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R einen -CHO-Rest oder einen Rest
-CH2OH
darstellt.
2.) (5RS) (11E)-2-Meth.oxy.-5-(3' -hydroxy-1' -propenyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthylester.
3.) (5RS)(1lE)-2-Methoxy-5-(2'-formyl-vinyl)-1-cyclopentencarbonsäureäthylester.
4.) Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel
H^
709826/1108
Λ-
der Einwirkung eines Reduktionsmittel unterzieht, um ein Produkt der Formel II
0>
(II)
CH2OH
zu erhalten, welches man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel III
(III)
CH2HaI
zu erhalten, vjorin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, welches Produkt man mit einem Produkt der Formel
CH:
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be deutet, in Gegenwart einer starken Base behandelt, um ein Produkt der Formel V
709828/1
ORIQlNAL INSPECTED
. 3
zu erhalten, welches Produkt der Formel V man zunächst mit einer Base, darauf mit einer Säure, anschließend mit Diazomethan behandelt, um ein Produkt der Formel I'
OCH.
zu erhalten, das den Produkten der Formel I entspricht, worin R einen CHpOH-Rest bedeutet, welches Produkt der Formel I' man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel I"
OCH
r.HO
zu erhalten, welches den Produkten der Formel I entspricht, worin R einen -CHO-Rest bedeutet.
5.) Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel V herstellt, indem man ein Produkt der Formel III
H H
(III)
"CH2HaI
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Acetylessigsäurealkylester der Formel
CH5-CO-CH2-CO2AIk
7 0 9 8 ? 6 ■ / 1 1 Π fi
■Η-
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart einer starken Base behandelt, um ein Produkt der Formel IV
AIkO2C
zu erhalten, welches Produkt man mit Pyrrolidin in Gegenwart einer Säure behandelt, um das Produkt der Formel V zu erhalten.
6.) Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der
Formel V
AIk-O2C
(V)
zunächst mit einer Ba.se, darauf mit einer Säure, anschließend mit Diazomethan behandelt, um ein Produkt der Formel Ir
)CH.
O2AIk
CH2OH
zu erhalten, worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R einen CHgOH-Rest bedeutet, welches Produkt der Formel I' man gegebenenfalls mit einem Oxydationsmittel behandelt, um ein
709826/1106
Produkt der Formel I"
'CIIO
zu erhalten, das einem Produkt der Formel I entspricht, worin R einen CHO-Rest bedeutet.
7.) Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der allgemeinen Formel V herstellt, indem man ein Produkt der Formel III
(III)
CH2HaI
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Produkt der Formel
worin Alk die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken Base zur Erzielung des Produkts der Formel V behandelt.
OFHQlNAL INSPECTED
709826/1106
. C.
8.) Verfahren gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt der Formel III
worin Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, herstellt, indem man das Produkt der Formel
■»^
■H.
mit einem Reduktionsmittel zur Erzielung des Produkts der Formel II
(II)
"CH-OH
behandelt, welches man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, um das Produkt der Formel III zu erhalten.
9.) Produkte der Formel
709826/1 10fi
worin R1 einen Hydroxylrest oder ein Chlor- oder Bromatom bedeutet.
10.) Produkte der Formel
' AIkO2C
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet und A entweder einen Rest
:O
oder das Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeutet, wobei die gepunkteten Linien die etwaige Anwesenheit von Doppelbindungen darstellt, wobei die zusätzliche an A geknüpfte Doppelbindung nur vorliegt, wenn A ein Sauerstoffatom einer Ketogruppe bedeutet und die andere Doppelbindung nur vorliegt, wenn A einen Rest ·
darstellt.
11.) Verwendung der Produkte der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel i", das einem Produkt der Formel I entspricht, worin R einen -CHO-Rest bedeutet, der Einwirkung eines 0rganomagnesium-
709826 / 1 1 η 6
dorivats der Formel
worin HaI1 ein Halogenatom bedeutet, unterzieht, um ein Produkt
der Formel VI
OCIL
zu erhalten, worin die Wellenlinie anzeigt, daß sich der Hydroxylrest in der einen oder der anderen der beiden möglichen Positionen an dem Kohlenstoffatom, an das er gebunden ist, befinden kann, welches Produkt der Formel VI man mit einer Säure behandelt, um ein Produkt der Formel B
zu erhalten.
12.) Verwendung der Produkte der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel I" entsprechend einem Produkt der Formel I, worin R einen -CHO-Rest bedeutet, der Einwirkung eines 0rganomagnesiumderivats der Formel
unterzieht,worin HaIi ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt
der Formel VI zu erhalten.
0CI
(VI)
OH
709828/1106
DE19762657347 1975-12-18 1976-12-17 Neue cyclopentenderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der synthese von prostaglandinen Withdrawn DE2657347A1 (de)

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