DE2635873A1 - Neue verfahren zur herstellung von amino-benzoesaeure-amiden - Google Patents

Neue verfahren zur herstellung von amino-benzoesaeure-amiden

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DE2635873A1 DE19762635873 DE2635873A DE2635873A1 DE 2635873 A1 DE2635873 A1 DE 2635873A1 DE 19762635873 DE19762635873 DE 19762635873 DE 2635873 A DE2635873 A DE 2635873A DE 2635873 A1 DE2635873 A1 DE 2635873A1
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Description

  • Neue Verfahren zur erstellung von Amino-benzoesäure-
  • amiden /Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 25 48 968.3)/ Im DBP (Aktenzeichen: P 25 48 968.3) werden neige Aminobenzoesäureamide der allgemeinen Formel in der a) wenn die Aminogruppe in 4Stellung des Phenylkerns steht, R3 die Äthylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, Benzylamino- oder 1-Äthyl-pyrrolidinyl- (2) -aminomethylgruppe, R1 ein Chloratom in 2-Stellung des Phenylkerns und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder b) wenn die Aminogruppe in beliebiger Stellung des Phenylkerns steht, R3 eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylamino- oder Chinuclidinylaminogruppe oder einen Rest der Formel wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Alkyl-l gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinylm oder Piperidylgruppe oder, wenn n die Zahl 2 oder 3 darstellt, auch eine Imidazolonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn R4 eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder die Methylgruppe bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
  • Hierbei kommt für die unter b) bei der Definition des Restes R3 erwähnten Alkylreste insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe und für die bei der Definition von R4 erwähnten 1-Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe in Betracht.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit diejenigen, in denen a) die Aminogruppe in 4-Stellung des Phenylkerns steht und R1 ein Chloratom in 2-Stellung des Phenylkerns darstellt und R3 die Cyclohexylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino- oder Benzylaminogruppe bedeutet, oder b) die Aminogruppe in 2- oder 4-Stellung des Phenylkerns steht und R einen Rest der Formel 3 wobei R4 eine Pyridylgruppe oder eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe bedeutet, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn R4 eine in 1-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
  • Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere neben einer antiemetischen und einer Anti-Ulcus-Wirkung bei einer guten peroralen Resorption angstlösende und antikonvulsive Wirkungen, auch nach folgenden Verfahren herstellen lassen: a) Umsetzung einer Amino-benzoesäure der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder deren funktioneller Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel H - R3 ,(III) in der R3 wie eingangs definiert ist, oder mit dessen funktionellen Derivaten, falls eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.
  • Die Umsetzung kann also mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder deren funktionellen Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels oder mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem funktionellen Derivat eines Amins der allgemeinen Formel III durchgeftthrt werden.
  • Als funktionelle Derivate einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Ester wie der Methylester, deren Säurehalogenide wie die Säurechloride, deren gemischte A¢lhydride wie beispielsweise mit Kohlensäureestern oder deren Acyloxy-triphenylphosphoniumsalze und als funktionelle Derivate eines Amins der allgemeinen Formel III beispielsweise deren Phosphazo-Derivate der allgemeinen Formel R5 - NH - P = N - R5, in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder einen Rest der Formel - (CH2)n - R4, wobei R4 und n wie eingangs definiert sind, darstellt, in Betracht.
  • Ferner kommen als wasserentziehende und/oder säureaktivierende Mittel beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentoxid oder Bortrifluorid-Stherat in Betracht.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Methanol oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen Oo C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei braucht ein gegebenenfalls in situ entstehendes funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formeln II oder III nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel und/oder in Gegenwart eines Reaktionsbeschle nigers wie beispielsweise Ammoniumchlorid durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, gegebenenfalls in Gegenwart eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat, abgetrennt werden.
  • b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 zur Aminogruppe ortho- und/oder paraständige Chloratome darstellen: Chlorierung eines Amino-benzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel in der R3 wie eingangs definiert ist und 1121 ein Wasserstoffatom darstellt oder die für 112 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oder dessen Säureadditionssalzes.
  • Die Umsetzung wird mit Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Chloroform, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500cm vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt. Pro Mol einer eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel IV, welche als Base oder auch als Salz, z.B. als Mono- ode Dihydrochlorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßiger weise 1 Mol bzw. 2 Mol an Halogenierungsmittel oder auch ein Oberschuß von bis zu 1 Mol verwendet.
  • c) Zur Herstellung eines Amino-benzoesäureamides der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Nitrogruppe darstellt: Reduktion eines Nitro-benzoesäureamides der allgemeinen For mel in der R1, R2 und 113 wie eingangs definiert sind.
  • Die Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, äthanol, Wasser/Methanol, Essigester oder Eisessig, vorzugsweise mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Zink/Eisessig, oder mit Hydrazinhydrat/ Raney-Nickel, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen O und 100°C durchgeführt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit 1 oder 2 Äquivalenten der betreffenden Säure übergeführt werden. Hierbei haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsaure, Zitronnsäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignete Säuren erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach an sich bekannten Verfahren. Beispielsweise erhält man eine entsprechende Verbindung der Formeln IV und V durch Umsetzung einer entsprechenden Carbonsäure mit einem säureaktivierenden Mittel und anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Amin.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 6,8 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran in einem 250 ml Dreihalskolben unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß gelöst. Hierzu gibt man 3,3 g a: 4,2 ml Triäthylamin und kühlt in einer Kältemischung auf -100C. Bei dieser Temperatur gibt man unter weiterem Rühren und Kühlen tropfenweise 3,3 g Chlorameisensäureäthylester zu, läßt während 20 Minuten die Temperatur auf +100C steigen und gibt dann unter weiterem Rohren langsam 3,84 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zu, rührt weitere 2 Stunden bei 200C und läßt über Nacht bei dieser Temperatur stehen.
  • Anschließend wird ini Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformphase mit Natriumhydrogen.
  • carbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
  • Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und zur Kristallisation stehen gelassen.
  • Schmelzpunkt: 192 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 2 -/--Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyN-2-a methyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 6,8 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure werden in 15 mll trockenem Pyridin in einem 100 ml Dreihalskolben unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß gelöst. Die Lösung wird mit Eis auf +50C abgekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man 3,5 g Thionylchlorid zu und rührt unter Eiskühlung weitere 20 Minuten. Anschließend werden 3,8 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin zugesetzt und die Temperatur auf 10000 gesteigert. Nach 30 Minuten Rühren bei 1000C läßt man über Nacht stehen, versetzt anschließend mit Eiswasser und stellt die Mischung mit in Natriumhydroxid-Lösung alkalisch. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über 150 g Kieselgel mit Chloroform und Chloroform: Äthanol = 10:1 chromatographiert. Die Eluate, die die gewünschte Substanz enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt.
  • Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Salzsäure kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 192 - 1940 (Zers.).
  • Beispiel 3 i N-/l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-am methyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid Eine Mischung von 6,8 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure und 7,7 g 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wird in einem 100 ml Dreihalskolben unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß im ölbad auf 1000 C erhitzt. Bei dieser Temperatur und unter weiterem Rühren gibt man 6,5 g Phosphorpentoxid zu, erhitzt langsam im Verlauf von 15 Minuten auf 1500C und rührt weitere 20 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend läßt man auf etwa 1000C abkühlen, gibt 70 ml Wasser zu, erhitzt kurz zum Sieden und filtiert vom Unlöslichen ab. Das heiße Filtrat wird mit konz. Ammoniaklösung bis pH 9 versetzt. Nach dem Abkühlen in Eis wird der entstandende Niederschlag dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Durch erneutes Lösen in Isopropanol und Ansäuern mit ätherischer Salzsäure und Kristallisieren wird das LIydrochlorid gewonnen.
  • Schmelzpunkt: 192 - igOC (Zers.) Beispiel 4 N-F1thyl-pyrrolidinyl- (2 )-metIy i7- 2-amino- 5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid Eine Lösung von 2,40 g 2,40 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure, 2,56 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, 2,0 g Triäthylamin, 2,84 g Bortrifluorid-ätherat in 100 ml Toluol wird 22 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das gebildete Wasser wird in einem Soxhlet-Aufsatz mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entfernt. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum auf die Hälfte eingeengt und mit 10%iger Natronlauge, dann mit 10%iger Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die organische Phase im Vakuum eingedampft und der erhaltene ölige Eindampfrückstand aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Salzsäure kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 192 - 194°C (Zers.) Beispiel 5 N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl- (2)-methyl7-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 5>07 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-methylester, 12,8 g 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 0,3 g Ammoniumchlorid werden 12 Stunden auf 1100C erhitzt. Man verteilt das Reaktionsprodukt zwischen Essigester und Wasser, trennt die Phasen und trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat. Der nach Vakuumdestillation verbleibende Eindampfrückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel; Chloroform:Methanol = 8:2). Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Ather gelöst. Auf Zusatz von isopropanolischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid der gewünschten Verbindung aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren mit Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 192 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 6 N-P1-Äthyl-pyrrolidinyl- (2 )-methyi7-2-amino-5-chlor-3-trifiuor methyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid Eine Lösung von 1,3 g Triphenylphosphin in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 1 1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird in die auf +5°C abgekühlte Lösung o,6 g 2-Amino-3-trifluormethyl-5-chlor-benzoesäure, gelöst in 25 ml Tetrachlorkohlenstoff, gegeben und 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Diese Lösung versetzt man danach mit 1,9 g 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und erhitzt 6 Stunden am Rückfluß. Man dekantiert die Lösung vom Niederschlag ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Eindampfrückstand wird über Kieselgel mit Chloroform-Methanol (8:2) chromatographisch gereinigt. Der Eindampfrückstand der gewünschten Fraktionen ergibt nach Umkristallisieren aus Isopropanol in Gegenwart von ätherischer Salzsäure das gewünschte Produkt vom Schmelzpunkt 192-194°C (Zers.).
  • Beispiel 7 N-/l~Athyl~pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trirluormeth l-benzoesäure-amid-h drochlorid 4,1 g N-/1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2 )-methyl7-2-amino-3-trifluormethylbenzoesäure-amid werden in 100 ml Chloroform gelöst und mit 1,2 ml Sulfurylchlorid versetzt. Man läßt 20 Stunden bei etwa 20 0C stehen, extrahiert mit Natriumnydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet die organische Phase und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst. Auf Zusatz von Salzsäure in 'Isopropanol kristallisiert das Hydrochlorid der oben genannten Verbindung aus. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol um.
  • Nach Trocknen an der Luft beträgt der Schmelzpunkt 192 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 8 N /1-iithyl-pyrroli diny 1(2) -metiy 1/ -2-amino- 5- chlor- 3-tri fluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 2 g (0,0053 Mol) N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl]-5-chlor-2-nitro-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid werden in 25 ml Eisessig gelöst und unter Rühren portionsweise 2,4 g (0,037 Mol) Zinkstaub zugegeben. Danach wird 3 Stunden weitergerührt, vom anorganischen Material abfiltriert, das Filtrat eingedampft, in Chloroform aufgenommen, mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (30 g) mit Chloroform/Methanol/ konz. Ammoniak 9 : 1 : 0,01 chromatograpiert, die entsprechenden Fraktionen vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst und das liydrochlorid durch Zusatz von ätherischer Salzsäure gefällt. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit Isopropanol und Äther gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft hat die Substanz einen Schmelzpunkt von 192 - 1940C (Zers.).
  • Beispiel 9 N-J1-Äthyl-pyrrolidinyl- (2) -methyl7-2-anftno-5-c'1lor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 2 g (0,0053 Mol) N-[1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methy]-5-chlor-2-nitro-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid werden in 20 ml Methanol gelöst, eine Spatelspitze Raney-Nickel in Äthanol zugegeben und daiin unter Rühren und Wasserkühlung 0,75 g (0,012 Mol) 80%iges Hydrazinhydrat, gelöst in 5 ml Methanol, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird noch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, dann vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedarnpft. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule (60 g) mit Chloroform/Methanol/konz. Ammoniak 9 : 1 : 0,01 chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und das zurückgebliebene Ö1 in Isopropanol gelöst.
  • Das Hydrochlorid wird durch Zusatz von ätherischer Salzsäure zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Isopropanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.
  • Schmelzpunkt: 192 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 10 NZ iit hy l-pyrrol idinyl- ( 2 ) -me thy 1/ - 2-arnino- CS-chlor- 3- tri fluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 5,4 g (0,042 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin werden in 100 ml Pyridin gelöst, im Eis/Methanol-Bad auf -200C gekühlt und dann eine; Mischung aus 1,4 g (0,0102 Mol) Phosphortrichlorid in 14 ml Pyridin unter Rühren zugetropft. Bei Raumtemperatur wird 1 Stunde gerührt.
  • Anschließend werden 4,8 g (0,02 Mol) 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure zugesetzt und 4 Stunden auf 800C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird über 180 g Kieselgel mit Chloroform/Methanol 9 : 1 chromatographiert, die entsprechenden Fraktionen eingedampft, der ölige Rückstand in wenig Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure unter Zusatz von Äther das llydrochlorid gefällt. I)as kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Substanz hat einen Schmelzpunkt von 192 - 194 C (Zers.).
  • Beispiel 11 N-/l-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure-amid-hydrochlorid 0,64 g 1-Ä.thyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 1,04 g Triphenylphosphin werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung gibt man unter Rühren bei 200C zu einer Lösung von 1,07 g 2-Amino-5-chlor-3-trifluormethyl-benzoesäure und 1,2 g Di-(2-pyridyl)-disulfid in 4 ml Dimethylformamid. Nach 8 Stunden Rühren bei 200C und Stehenlassen über Nacht wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über 30 g Kieselgel mit Chloroform und Chloroform:Äthanol = 10:1 chromatographiert. Die Eluate, die die gewünschte Substanz enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Salzsäure kristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 192 - 194°C (Zers.).
  • Beispiel 12 N-/l-Athyl-pyrrolidinyl-(2)-methyl/-2-amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure-amid Schmelzpunkt des liydrochlorids: 191 - 1930C.
  • flergestellt aus 2-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-benzoesäure (Schmelzpunkt: 188 - 1900C) und 1-Athyl-2-aminomethyl-pyrrolidin analog Beispiel 1.

Claims (9)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Amino-benzoesäure-amiden der allgemeinen Formel in der a) wenn die Aminogruppe in 4-Stellung des Phenylkerns steht, R3 die Athylamino-, Cyclopentylamino-, Cyclohexylamino-, Cycloheptylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, Benzylamino-oder 1-Äthyl-pyrrolidinyl-(2)-aminomethylgruppe, R 1 ein Chloratom in 2-Stellung des Phenylkerns und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder b) wenn die Aminogruppe in beliebiger Stellung des Phenylkerns steht, R3 eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylaminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Benzylamino- oder Chinuclidinylaminogruppe oder einen Rest der Formel wobei eine Pyridylgruppe oder eine in l-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe oder, wenn n die Zahl 2 oder 3 darstellt, auch eine Imidazolonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe und n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 darstellt, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R2 die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe oder, wenn R4 eine in l-Stellung durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Pyrrolidinyl- oder Piperidylgruppe darstellt, auch ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder die Methylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Amino-benzoesäure der allgemeinen Formel in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls in situ gebildeten funktionellen Derivate mit einem Amin der allgemeinen Formel El - R ,(III) in der R3 wie eingangs definiert ist, oder mit dessen gegebenenfalls in situ gebildeten funktionellen Derivaten, falls eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 und/oder R2 zur Aminogruppe ortho- und/oder paraständige Chloratome darstellen, ein Aminobenzoesäure-Derivat der allgemeinen Formel in der R3 wie eingangs definiert ist und R21 ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, oder dessen Säureadditionssalze mit Sulfurylchlorid chloriert wird oder c) zur Herstellung eines Amino-benzoesäure-amides der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Nitrogruppe darstellt, ein DJitro-benzoesäure-amid der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit naszierendem Wasserstoff oder mit Hydrazinhydrat/Raney-Nickel reduziert wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbidung der allgemeinen Formel I in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Übergeführt wird.
  2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch ;ekennzeichnet, daß als funktionelles Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II der Methylester, das gemischte Anhydrid mit einem Kohlensäureester, das Säurechlorid oder dessen Acyloxy-triphenylphosphoniumsalz verwendet wird.
  4. 4. Verfahren gemäß Anspruch la und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Derivat eine Amins der allgemeinen Formel lII dessen PIosphazo-Derivat verwendet wird.
  5. 5. Verfahren ;emäls Anspruch 1a und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden und/oder säureaktivierenden Mittels wie Thiony lchlorid, Phosphorpentoxid oder Bortrifluorid-Ätherat durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren gemäß Anspruch la und 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1b und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Chlorierung bei einer Temperatur zwischen 0 C und 50 0C durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch lc und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit Zink/Eisessig durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch lc, 2 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt wird.
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