DE2600971C2 - Verfahren zur Herstellung von Rinder-Insulin-Komplexen mit Dauerwirkung und diese Komplexe enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Rinder-Insulin-Komplexen mit Dauerwirkung und diese Komplexe enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß Verfahrensstufe
b) in einer wäßrigen, Harnstoff in 7-molarer Konzentration enthaltenden Pufferlösung durchführt.
3. Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus,
enthaltend einen nach Anspruch 1 oder 2 erhaltenen Insulin-Komplex.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von Rinder-Insulin-Komplexen mit Dauerwirkung, die weder bei der Aufbewahrung noch bei der Anwendung
eine Antikörper-Bildung verursachende Aggregate bilden, aus durch Rekristallisieren oder durch Gelfiltration
und Rekristallisieren gereinigtem Rinder-Insulin, sowie diese Komplexe enthaltende Arzneimittel zur Behandlung
von Diabetes mellitus.
Zur Behandlung von Diabetes mellitus benutzt man normalerweise aus Schweine- oder Ochsenpankreas gewonnene
Insulinpräparate. Der globale Verbrauch an Insulin setzt sich aus etwa 30% Schweineinsulin und
etwa 70% Ochseninsulin zusammen. Die bisher erfolgte Insulintherapie ist mit verschiedenen Mängeln behaftet.
Unter diesen Folgeerscheinungen sind vor allem Allergie und Lipodystrophie zu nennen, was vor allem, wie
schon lange bekannt, darauf zurückzuführen ist, daß die übliche Insulinbehandlung bei den meisten Patienten
zur Bildung von Insulin-Antikörpern führt, was in einzelnen Fällen einen erhöhten Insulinbedarf nach sich
zieht, indem nicht bekannte Insulinmengen an die Antikörper gebunden werden und dadurch für die Dauer
dieser Bindung zur Regelung des Blutzuckers unwirksam sind.
Man hat seit längerem die Auffassung vertreten, daß die Antikörperbildung und damit der große Insulinbedarf
primär durch verschiedene Verunreinigungen in normalem Handelsinsulin verursacht werden. Als Beispiele
solcher Verunreinigungen sind dimeres Insulin, Proinsulin, intermediäres Insulin (das Stadium zwischen
Proinsulin und Insulin), Arginin-Insulin, Äthylester-Insulin. Mono-Desamido-Insulin und Di-Desamido-Insulin
zu nennen. Es ist bekannt, daß die erstgenannten drei Stoffe s'ark antigen sind, und daß auch die an vierter
Stelle und/oder die an fünfter Stelle genannte Verunreinigung eine stark antigene Wirkung aufweisen, während
die sechste und siebte Verbindung sowie das Insulinmolekül selbst nicht oder zumindest nur im geringen Ausmaß
antigen sind (Schlichtcrull, Monocomponent Insulin and its Clinical Implications, 16. März 1973).
Es ist bereits bekannt, die genannten Verunreinigungen durch Gelfiltration und/oder Ionenaustausch zu
entfernen, wobei weitgehend gereinigtes, im wesentlichen nur eine Komponente enthaltendes Insulin erhalten
wird. Seit einigen Jahren sind von einigen oder mehreren der vorerwähnten Verunreinigungen befreite Insulinpräparate
in den Handel gebracht worden, die in vielen Fällen bei Diabetikern auch zu einer verminderten
Antikörperbildung geführt haben.
Es hat sich gezeigt, daß schnellwirkende Präparate aus Schweineinsulin und Ochseninsulin in so reinem Zustand
herstellbar sind, daß sie keine oder zumindest eine sehr geringfügige Antikörperbildung verursachen
(Schlichtcrull, Monocomponent Insulin and its Clinical Implications, 16. März 1973). Weiterhin ist bekannt, daß
es möglich ist, Präparate mit Dauerwirkung und mit wesentlich reduzierter Antigenität herzustellen, indem
diese Präparate auf der Basis von weitgehend gereinigtem Schweineinsulin hergestellt werden (T. Decken
et al. Diabetologia, Band 10, S. 703—708,1074). Es steht
aber ebenfalls fest, daß zwar Ochseninsulin, das nach ,'den heutigen Analysenmethoden als eben so rein bezeichnet
werden muß wie heute herstellbares hochgereinigtes Schweineinsulin, herstellbar ist und in schnellwirkenden
Präparaten, wie bereits erwähnt, keine oder nur eine geringfügige Antikörperbildung verursacht,
daß aber andererseits auf dem Markt bisher noch keine Präparate niedriger Antigenität mit Dauerwirkung auf
der Basis von hochgereinigtem Ochensinsulin verfügbar sind. Dies ist ein echter und erheblicher Mangel, da Präparate
mit Dauerwirkung auf der Basis von Ochseninsu-Hn international die gebräuchlichsten sind.
Die Bildung von Antikörpern gegen eine chemische Verbindung, wie beispielsweise Insulin, im lebenden Organismus
ist auf chemische primäre Strukturunterschiede zurückzuführen (Arquilla E. R. et al.: Immunochemistry
of Insulin, Handbook of Physiology, Kap. 9, S. 160, 1972) dahingehend, daß die chemische Verbindung einen
solchen sterischen Aufbau hat, daß sie auf den Organismus als fremd und unerwünscht wirkt (Arquilla,
E. R. et al.: Immunology Conformation and Biological Activity of Insulin, Diabetes, Band 18, S. 194,1969) oder
daß die chemische Verbindung infolge Aggregation eine solche Größe besitzt, daß ihre Wirkung für den Organismus
fremd und unerwünscht ist (Arquilla, E. R. et al.: Immunochemistry of Insulin, Handbook of Physiology,
Kap. 9, S. 160,1972).
Darüber hinaus wird eine Antikörperbildung auch häufig dadurch hervorgerufen, daß zusammen mit der
chemischen Verbindung eine den Immunapparat aktivierende Komponente verabreicht wird. Mehrere Untersuchungen
deuten aber darauf hin, daß die physikalische Zustandsform von Insulin bei der Bildung von Antikörpern
eine wesentliche Rolle spielt (Kumar et al.: Horm. Metab. Res. 6 (1974) 175-177, und P. A. Piers et
al.: Neth J. Med. 17 (1974) c. 234-238).
Der Umstand, daß die schnellwirkenden hochreinen Insulinpräparate keine oder zumindest nur eine unwesentliche
Bildung von Antikörpern verursachen, ist vermutlich darauf zurückzuführen, daß die Insuline in die-
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sen Fällen nicht nur sehr rein sind, sodern daß sie in
monomerer oder gegebenenfalls nur lose aggregierter Form vorliegen, während bei den bisher hergestellten
und im Handel verfügbaren hochreinen Insulinpräparaten mit Dauerwirkung erreicht wird, daß das Insulin in
einer aggregierten Form auftritt und die Bildung von Antikörpern bedingende Eigenschaften aufweist Dieses
Problem ist bei Ochseninsulin besonders gravierend, was vermutlich darauf zurückzuführen ist, daß Ochseninsulin
mehr zur Bildung von Aggregaten neigt als Schweineinsulin.
Ochseninsulin ohne Zusatzstoffe weist bekanntlich eine breitere isoelektrische Ausfällzone auf als Schweineinsulin.
Es ist ebenfalls bekannt daß diese breite isoelektrische Fällungszone durch Zusatz gewisser Stoffe, beispielsweise
von Phenol oder m-Cresol auf den Breitenwert der Fällungszone für Schweineinsulin verengert
werden kann (DK-PS 1 16 527). Es ist anzunehmen, daß diese breiiere isoelektrische Fällungszone des Ochseninsulins
dem Umstand zuzuschreiben ist daß Ochseninsulin bei pH-Werten in der Nähe des Neutralpunktes
aggregiert
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch Rekristallisieren oder durch Gelfiltration und Rekristallisieren
gereinigtes Rinder-Insulin so zu stabilisieren, daß es weder bei seiner Herstellung noch in Präparaten mit
Dauerwirkung während deren Aufbewahrung oder Benutzung Aggregate bildet, die eine Antikörperbildung
verursachen. Die Lösung dieser Aufgabe besteht darin, daß man
a) ein solches gereinigtes Insulin in an sich bekannter Weise in einer Puffer-Lösung, die zur Überführung
von Insulin in eine monomere oder lose aggregierte Form übliche Stoffe enthält, auf einen Ionenaustauscher
aufbringt dann mit solche Stoffe enthaltenden Puffer-Lösungen eluiert und
b) die Eluate, die das Insulin in monomerer oder lose aggregierter Form enthalten, zu einer Lösung eines
Protamins, Polyarginins, Globins oder von Somatostatin zugibt und den betreffenden Rinder-Insulin-Komplex
isoliert
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung gemäß
Verfahrensstufe b) in einer wäßrigen, Harnstoff in 7molarer Konzentration enthaltenden Pufferlösung
durchführt
Beim Ionenaustausch wird zweckmäßig mit einem Elutionsmittel eluiert, das den die stabilisierte monomere
oder lose aggregierte Form des Insulins aufrechterhaltenden Harnstoff enthält, worauf eine von Verunreinigungen
befreites Insulin enthaltende Fraktion einer Lösung zugesetzt wird, die ein basisches Polypeptid enthält.
Der ausgefällte Polypeptidinsulinkomplex wird dann isoliert. Man vermeidet so mit großer Sicherheit
die Aggregatbildung, da das hochreine Insulin zunächst nicht als solches isoliert wird, was die Gefahr einer Aggregatbildung
mit sich führen würde. Erfindungsgemäß wird dagegen das Insulinpräparat mit Dauerwirkung in
stabiler Form direkt ausgefällt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
250 mg rekristallisiertes Ochseninsulin wird in 5,2 ml stabilisierter Pufferlösung, bestehend aus 7molarem
entionisierten Harnstoff und 0,02molarem Tris, mit einem pH-Wert von 8,1 gelöst Die Lösung wird mit 5,2 ml
7molarer Harnstofflösung vermischt Der pH-Wert des Gemisches wird auf 8,1 eingestellt Eine Kolonne mit
einem Durchmesser von 5 cm wird mit einer 2,1 cm hohen Schicht von DEAE-Cellulose (Whatmann DE 52)
gepackt und mit einer Pufferlösung obengenannter Zusammensetzung äquilibriert Die Insulinlösung wird in
die Kolonne eingegeben, und es wird mit einer Geschwindigkeit von 75 ml per Stunde nach folgendem
Schema eluiert:
2,5 Stunden mit einem Puffer vorgenannter Zusammensetzung
3 Stunden mit einem Puffer oben angegebener Zusammensetzung und mit einem Zusatz
von 0,0045 Mol Natriumchlorid pro Liter 12 Stunden mit einem Puffer, wie oben angegeben,
mit einem Zusatz von 0,011 Mol Natriumchlorid pro Liter.
Das Eluat wird in Fraktionen aufgeteilt Die hochgereinigten
Fraktionen werden gesammelt Der Insulingehalt beträgt 212 mg. In einer 7molaren Harnstofflösung
mit dem Volumen des Gemisches aus den hochgereinigten Fraktionen werden 23 mg Protamin gelöst um das
isophane Verhältnis zwischen dem hochreines Insulin und dem Protamin zu erzielen.
Die Insulinlösung wird der Protaminlösung langsam tropfenweise unter Umrührung zugegeben, wodurch, gegebenenfalls nach einer Verdünnung auf eine 1 molare Harnstoffkonzentration ein Protamin-Insulin-Komplex in amorphem Zustand ausgefällt wird.
Die Insulinlösung wird der Protaminlösung langsam tropfenweise unter Umrührung zugegeben, wodurch, gegebenenfalls nach einer Verdünnung auf eine 1 molare Harnstoffkonzentration ein Protamin-Insulin-Komplex in amorphem Zustand ausgefällt wird.
Der Niederschlag von 179 mg Protamininsulin wird durch Zentrifugieren isoliert und weist im wesentlichen
nur eine Bande auf, wenn 300 μg einer isoelektrischen Fokussierung in Polyacrylamidgel unter Verwendung
von 2% Ampholin® (pH 3—10) in 6 M entionisiertem Harnstoff unterworfen werden. Der Niederschlag kann
durch Suspendieren in einem bekannten Trägermedium zu einem injizierbaren Insulinpräparat mit Dauerwirkung
umgewandelt werden.
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß in die Protaminlösung, enthaltend 22 mg Protarnin, eine
0,5% Zn-Ionen im Verhältnis zur Insulinmenge (204 mg) entsprechende Menge Zinkchlorid sowie 0,3% m-Cresol
auf der Basis des Gemischvolumens eingeführt werden. Dadurch wird der Protamin-Insulin-Komplex in
kristallinem Zustand ausgefällt Der Niederschlag von 168 mg Protamininsulin wird durch Zentrifugieren isoliert
und weist im wesentlichen nur eine Bande auf, wenn 300 μg einer isoelektrischen Fokussierung in Polyacrylamidgel
unter Verwendung von 2% Ampholin® (pH 3—10) in 6 M entionisiertem Harnstoff unterworfen
werden.
B e i s ρ i e 1 3
Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß als Ausgangsmaterial 221 mg eines durch Gelfiltration auf
Sephadex® G-50 gereinigtes, rekristallisiertes Ochseninsulin mit 24 mg Protamin umgesetzt wird. Hierbei wird
ein Niederschlag von 194 mg Protamininsulin erhalten.
Das hergestellte Präparat ist ebenso rein wie das im Beispiel 1 beschriebene Erzeugnis.
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Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß
statt dem Protamin 26,5 mg Poly-L-arginin mit einem
Polymerisationsgrad von 295 mit 202 mg Ochseninsulin umgesetzt wird. Der ausgefällte Niederschlag von
164 mg Insulinkomplex wird wie im Beispiel 1 isoliert
10
Beisp:el 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß den
hochreinen Insulinfraktionen, enthaltend 214 mg Ochseninsulin, eine 0,2%ige wäßrige Lösung von 21 mg bis-(4-Amino-2-methjl-chinolyI-6)-harnstoffhydrochIorid
in einer 10 Gew.-% der in den Fraktionen vorhandenen Insulinmenge entsprechenden Menge zugesetzt wird.
Hierdurch werden, eventuell nach einer Verdünnung bis auf eine 1 molare Harnstoffkonzentration mit 0,025 M
Na-Phosphatpuffer pH: 73, 172 mg eines Insulinkomplexes ausgefällt, der einige Zeit abstehe und dann durch
Zentrifugieren isoliert werden kann. Das hergestellte Präparat hat die gleiche Reinheit wie das im Beispiel 1
beschriebene Produkt
Beispiel 5 wird mit der Änderung wiederholt, daß als Ausgangsmaterial 227 mg eines durch Gelfiltration auf
Sephadex® G-50 gereinigtes, rekristallisiertes Ochseninsulin mit 23 mg bis-(4-Amino-2-methyI-chinolyl-6)-harnstoffhydrochlorid
umgesetzt wird. Hierbei werden als Niederschlag 190 mg Insulinkomplex erhalten. Das hergestellte
Präparat hat die gleiche Reinheit wie das im Beispiel 1 beschriebene Produkt.
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Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Rinder-lnsulin-Komplexen
mit Dauerwirkung, die weder bei der Aufbewahrung noch bei der Anwendung eine Antikörper-Bildung
verui sachende Aggregate bilden, aus durch Rekristallisieren oder durch Gelfiltration
und Rekristallisieren gereinigtem Rinder-Insulin, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein solches gereinigtes Insulin in an sich bekannter Weise in einer Puffer-Lösung, die zur
Überführung von Insulin in eine monomere oder lose aggregierte Form übliche Stoffe enthält,
auf einen Ionenaustauscher aufbringt, dann mit solche Stoffe enthaltenden Puffer-Lösungen
eluien, und
b) die Eluate, die das Insulin in monomerer oder lose aggregierter Form enthalten, zu einer Lösung
eines Protamins, Polyarginins, Globins oder von Somatostatin zugibt und den betreffenden
Rinder-Insulin-Komplex isoliert
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