DE2506769C3

DE2506769C3 - Rodentizides Mittel mit einer die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hemmenden Komponente und einer hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponente

Info

Publication number: DE2506769C3
Application number: DE2506769A
Authority: DE
Inventors: Georg Dipl.-Chem. Dr. Rainer; Richard Dr. Riedel; Wolfgang Dr. 7751 Hegne Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1974-02-20
Filing date: 1975-02-18
Publication date: 1978-11-30
Also published as: FR2260948A1; CA1029297A; DD116124A5; NL7501874A; OA04962A; DE2506769A1; ZA751002B; KE3108A; AT341271B; DE2506769B2; DK57475A; BE825781A; FR2260948B1; CH615085A5; LU69428A1; ATA119275A; JPS50117916A; AU7810775A; JPS5950641B2; US4011332A

Description

Die Erfindung betrifft ein rodentizides Mittel mit einem Gehalt an einer Komponente L, die die Gerinnung des Blutes von Säugetieren, insbesondere von Nagetieren, hemmt bzw. die Gerinnungszeit verlängert, und ferner einer Komponente 2, die nach einmaliger s oraler Verabreichung an Säugetieren, insbesondere an Nagetieren, hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft

Es ist bekannt, Antikoagulantien, d.h. Verbindungen, die die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hemmen bzw. die Gerinnungszeit verlängern, zur Bekämpfung von Nagern einzusetzen. Es ist ferner bekannt, die Antikoagulantien mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren, um die rodentizide Wirksamkeit der Antikoagulantien zu verbessern. So werden z. B. in der FR-OS 21 74 878 rodentizide Mittel aus Antikoagulantien und Verbindungen mit Vitamia-D-Aktivität und in der GB-PS 9 86 287 rodentizide Mittel aus Antikoagulantien und antibakteriellen Stoffen, die die Vitamin-K-Synthese hemmen, beschrieben. Es wurde nun gefunden, daß Gemische von Antikoagulantien mit Verbindungen, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer bestimmten Dosis an Säugetieren, insbesondere Nagetieren, hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen, eine rodentizide Wirkung hervorrufen, die größer ist als die Wirkung der Summe der Einzelkomponenten, und bereits nach einmaliger Aufnahme eine sichere rodentizide Wirkung entfalten. Gegenstand der Erfindung sind demnach die in den Ansprüchen gekennzeichneten Mittel.

Das rodentizide Mittel, das durch das Zusammenwirken beider Komponenten besondere Wirkungen entfaltet, enthält, bezogen auf den gleich 100 Gew.-% gesetzten Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2, 5 bis 95 Gew.-% an Komponente 1 und 95 bis 5 Gew.-% an Komponente 2. Bevorzugt sind Mittel mit 20 bis 90 Gew.-% an Komponente 1 und 80 bis 10 Gew.-% an Komponente 2, jeweils bezogen auf den gleich 100Gew.-% gesetzten Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2. Aus den bevorzugten Mitteln sind besonders die mit 35 bis 75 Gew.-% an Komponente 1 und 65 bis 25 Gew.-% an Komponente 2 hervorzuheben.

Die erfindungsgemäßen Mittel können ausschließlich aus Komponenten 1 und 2 bestehen. Sie können aber auch einen Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von nur 10"³ Gew.-% besitzen. Bevorzugt sind jedoch Mittel mit einem Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als 10"³ Gew.-%, besonders bevorzugt sind Mittel mit einem Gesamtgehalt an so Komponenten 1 und 2 von mehr als 10~² Gew.-%, insbesondere bis zu 5 Gew.-%. Das Verhältnis der Komponenten zueinaner, d.h. die Anteile an Komponente 1 bzw. Komponente 2, wird vom Fachmann nach bekannten Gesichtspunkten, z. B. wirtschaftliehen Aspekten, ausgewählt, so wird gegebenenfalls die billigere Komponente im Überschuß eingesetzt. Dabeben können die erfindungsgemäßen Mittel noch weitere Wirkstoffe und HilfsstoiTe enthalten, die in der nachfolgenden Beschreibung erläutert werden, ίο

Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Mittel in fester Form vor. Dann bestehen sie entweder ausschließlich aus den beiden Wirkstoffen oder enthalten die Wirkstoffe in den oben angegebenen Konzentrationen neben weiteren festen Wirkstoffen *>5 oder festen Hilfsstoffen.

Feste Mittel können z. B. in Form späroider Partikeln, in Form eines Pulvers, von Pellets, in Form eines Granulats, als körniges Material, in Form von mit einem Film überzogenen Partikeln oder in Form einer festen Paste vorliegen.

Bevorzugt sind feste Mittel, in denen beide Wirkstoffe im gewünschten Gewichtsverhällnis in möglichst gleichmäßiger Konzentration in der gesamten Stoffzusammensetzung verteilt sind.

Daneben können die Mittel auch in flüssiger Form (z. B. gelöst in einem Lösungsmittel) oder suspendierter Form (z. B. suspendiert in Wasser, einem Mineralöl, Saatöl oder Honig) vorliegen.

Komponente 1 schließt alle Antikoagulantien ein, die in die Prothrombinsynthese eingreifen bzw. das im Blut von Säuretieren kreisende Prothrombin ausschalten.

Beispiele für die Komponente 1 sind vor allem Derivate des 1,3-Indandions, Derivate des Cumarins, 2-Azacycloalkyhnethyl substituierte Benzhydrylketone und -carbinole sowie Salze von Seltenerdmetallen, insbesondere von Neodym und Cer.

Bevorzugt finden im Sinne der vorliegenden Erfindung die folgenden 1,3-Indandione Verwendung: 2-{/}-Methylbutyryl)-l,3-indandion (dessen Herstellung im J. Org. Chem. 25, 1860 (1962) beschrieben ist, 2-Phenyl-l,3-iadandion (Chem. Ber. 47, 1439 (1914)), 2-(p-ChIorphenyl)-l,3-indandion (britisches Patent 7 48 251), 2-(a,a,a-Trinuor-p-tolyI)-l,3-indandion (niederländische Offeniegungsschrift 6511171), 2-(p-Bromphenyl)-1,3-ndandion (amerikanisches Patent 28 47 747), 2-(p-Methoxyphenyl)-l,3-indandion (amerikanisches Patent 28 99 358), 2-(Diphenylacetyl)-1,3-indandion (amerikanisches Patent 26 72 483), 2 - [ 1 - (p - Bromphenyl) -1 - phenyl] - acetyl -1,3 - indandion (französisches Patent 1269638), 2-[Hp-ToIyI)-1 - phenyl] - acetyl -1,3 - indandion (russisches Patent 145 417) und 2-Phenyl-2-morpholinomethyl-l,3-indandion (deutsches Patent 1919 895), 2-Hydroxymethyl-2-phenyl-l,3-indandion (Compt. Rend 257 [4], 933—936 [1963]), 2-(l-Naphthyl)-l,3-indandion (französische Patentschrift 10 85097), 2-[«-(p-Äthylphenacetylbenzyl]-l,3-indandion (Zh. Obshch. Khim. 35 [1], 184—185 [1965]), 2-Pivaloyl-l,3-indandion (Ind. Eng. Chem. 34, 494—497 [1941]).

Die bevorzugten Antikoagulantien auf Cumarinbasis sind: 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (amerikanisches Patent 27 23 276), 4-Hydroxy - 2 - oxo - 3 - oxo -1 - phenyl - butyl) - 2 H - chromen (amerikanisches Patent 24 27 578) und dessen Natriumsalz (amerikanisches Patent 27 65 321), 4-Hydroxy - 2 - oxo - 3 - [3 - oxo -1 - (p - chlorphenyl) - butyl]-2H-chromen, 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-oxo-l-(p-nitrophenyl) - butyl] - 2 H - chromen (amerikanisches Patent 2648 682), 2 - Methoxy - 5 - oxo - 2 - methyl-4 - phenyl - 3,4 - dihydro - 2H,5H - pyrano[3,2 - c][l] benzopyran (J. Am. Chem. Soc. 66, 902—906 [1944]), 4-Hydroxy-2-oxo-3-[4-hydroxy-2-oxo-2H-chromenyl - (3) - methyl] - 2Ή - chromen (Arquiv. inst, biol. [Säo Paulo] 14, 293—309 [1943]), 4-Hydroxy - 2 - oxo - 3 - {1 - [4 - hydroxy - 2 - oxo - 2 H - chromenyl - (3)] - äthyl-)2 H - chromen (tschechisches Patent 85 918), 4-Hydroxy-2-oxo-3-{2-methoxy-1 - [4 - hydroxy - 2 - oxo - 2 H -chromen - yl - (3)] - äthyl}-2H-chromen (Rec. trav. chim. 72, 358—364 [1953]), 4 - Hydroxy - 2 - oxo - 3 - {3■ - methylmercapto -1 - [4 - hydroxy-2-oxo-2H-chroni!enyl-(3)]-propyl(-2H-chromen (Proc. Intern. Conf. Trombosis and Embolism, 1st, Basel, 1954, 223—227 [publiziert 1955]), Äthylbis - [4- hydroxy - 2 - oxo - 2H - chromenyl - (3)] - acetat

(amerikanisches Patent 2482 510), 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-4-oxycumarin (deutsches Patent 1014551), 3-[»-(2-Furyl)-/J-acetyI-äthyl]-4-oxycumarin (deutsches Patent 9 47 164), 4-Hydroxycumarin - 3 - carbonsäure - ji - diäthylamino - äthylamid (französisches Patent 1369991), 4-Hydroxy-3-(3,5-xy-Iyl)-cumarin (Sei. Communs. Research Dept, N. V. Koninkl. Pharm. Fabrieken v/h Brocades-Stheemann & Pharmacia 10, 7—78 [1960—1961]), 3-[l-(p-Chlorphenyl) - propyl] - 4 - hydroxycumarin (britisches ι ο Patent 734823), 3-(l -Naphthyl)-4-hydroxycumarin (amerikanisches Patent 2723276), 3-[l -(p-Jodphenyl)-3-oxo-butyl]-4-hydroxycumarin (belgisches Patent 6 26118), 4 - Hydroxy - 3 - [ 1 - (ρ - nitrophenyl) - 3 - oxopentyl] - cumarin (amerikanisches Patent 26 48 682) und4-Hydroxy-3-(3-oxo-l-phenylpentyl)-cumarin (Izv. VysshikJi Uchebn. Zavedenii, Khim i Kfaim Tekhnol. 5 [1], 107—111 [1962]).

Als Antikoagulantien können auch 2-A"acycloalkylmethyl substituierte Benzhydrylketone und -carbinolc und ihre Salze Verwendung finden, die in der DT-OS 2417 783 und in der DTOS 2418 480 beschrieben sind.

Die folgenden Seltenerdmetallsalze können ebenfalls als Antikoagulans verwendet werden: Dineodymdihydroxybenzoldisulfonat (Acta physiol. Acad. Sei. Hungar. 24, 373), Dineodym-3-sulfonate-pyridincarboxylat-(4) und Cer-(III)-tris-(4-aminobenzolsulfonat).

I m Rahmen der Erfindung sind die Antikoagulantien besonders bevorzugt, die als gut zugängliche handelsübliche rodentizide Wirkstoffe bekannt sind.

Der zweite aktive Bestandteile (Komponente 2) der erfindungsgemäßen Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß er — allein verabfolgt — nach einmaliger J5 oraler Verabreichung einer Dosis von unter 50 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

Bevorzugt sind Komponenten 2, die bereits — allein verabfolgt — nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 15 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen.

Die Komponenten 2, die durch das Zusammenwirken mit Komponente 1 starke erwünschte Wir- « kungen entfalten, sind Verbindungen, die — allein verabfolgt — bereits nach Gaben von unter 5 mg/kg Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen.

Zur Bestimmung der Darm-Magen-Läsionen kann die von den Autoren K.P. Bhargava, M.B. Gupta und K. K. Ta η g r i im European J. Pharmacol. 22 (1973), 191—195 beschriebene Methode herangezogen werden.

Eine Selektion der als Komponente 2 in Betracht kommenden Verbindungen kann jedoch auf einfachere Weise über eine Bestimmung der LD₅ erfolgen. Ermittelt wird hierbei jeweils die Dosis einer Substanz, nach deren Verabreichung 5% der behandelten Tiere (= LD₅; Ermittlung nach J. T. Litchfield und feo F. Wilcoxon; J. Pharmacol, exp. 96, 99 [1949]) infolge massiver hämorrhagischer Darm- und Magenläsioncn. d. h. durch Perforation des Gastrointestinaltraktes. sterben. Die Sicherstellung der Todesursache erfolgt durch Sektion der gestorbenen Tiere. in

Zur Bestimmung der in der folgenden Beschreibung angeführten letalen Dosen werden nüchterne Spraguc-Dawlcy-Raltcn (männlich, weiblich; Gewicht: 150 bis 250 g; Ernährung: handelsübliches Standardfutter und Wasser ad libitum) jeweils in Gruppen zu 5 bzw. 4 Tieren in Kunststoff-Käfigen vom Typ M III (Raumtemperatur etwa 23° C) aufbewahrt. Die Tiere erhalten die aufgeführten Verbindungen (z. B. Komponente 1 oder 2 oder das erfindungsgemäße Mittel) in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 ml/kg Ratte einmal oral mittels einer Schlundsonde in variablen Dosen. Komponente 2 wird als Natriumsalz in wäßriger Lösung gegeben. Ermittelt wird die Anzahl der Tiere, die innerhalb von 10 Tagen nach der Substanzgabe gestorben sind.

Die aufgeführten letalen Dosen (LD₅, LD₅₀ und LDjoo in mg/kg) werden mittels einfacher linearer Regression, die Vertrauensgrenzen nach L i t c h field und Wilcoxon bestimmt.

Bei Feststellung der Darm-Magen-Läsionen bzw. bei der Bestimmung der letalen Dosen, insbesondere der LD₅ soll ein Rattenstamm verwendet werden,· dessen LD₅ für ^Butyl-l^-diphenyl-S^-pyrazolidindion (= Phenylbutazon) bei 600 mg/kg Ratte und dessen LD₅ für l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure (= Indometacin) bei etwa 7 mg/kg Ratte liegt.

Mit diesen bequemen Auswahlkriterien für die Komponente 2 (Bestimmung der Darm-Magen-Läsionen bzw. der LD₅) wurde festgestellt, daß insbesondere acide aromatische und heteroaromatische Verbindungen mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 500 mit 1 bis 5 Ringen und 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, und einem pK_A-Wert von 1,5 bis 5,5, insbesondere etwa 2 bis 5 (extrapoliert*) oder umgerechnet**) auf wäßriges Medium) hervorragende Vertreter der Komponente 2 darstellen.

Unter diesen aciden Verbindungen sind

a) Carbonsäuren,

b) Enole,

c) NH-acide Verbindungen,

d) Salze oder Derivate der Verbindungen a bis c, die im pH-Bereich des Magensaftes von Säugetieren unter Freisetzung der aciden Verbindung gespalten werden,

hervorzuheben.

Die Komponenten 2 auf Carbonsäurebasis sind dadurch charakterisiert, daß der Carbonsäurerest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht und an einen aromat ischen oder heteroaromatischen Ring gebunden ist.

Die Komponente 2 auf Basis saurer Enolverbindungen ist durch das 5 Atome enthaltende konjugierte System

*l log pK , in einer Verdiiniuintisrcihe auf ! nstint: mit reinem

Wasser als Lösungsmittel t:\lrapolierl.
•♦l .1. Am. Chem. Soe. X7. 527

das fur folgende Grenzstrukturen stchl:

H
Ό O^{5 1}O O⁵ Ό

C⁴

"C

C⁴

charakterisiert. Besonders geeignete Vertreter der Komponente 2 sind dadurch charakterisiert, daß die Kohlen.stoffatome 2, 3 oder 4 Bestandteile weiterer konjugierter Systeme darstellen.

Die Komponenten 2 auf Basis Nll-acidcr Verbindungen sind durch Gruppen wie z. B. die — N HSO₂CH F₂- oder die — N HSO₂CF₃-Gruppe charakterisiert. Die pK_A-Werte dieser Verbindungen liegen zwischen etwa 2 bis etwa 5.

Es wurde gefunden, daß sich die biologischen Wirkungen der Komponenten 1 und 2 wechselseitig potenzieren, d. h. synergistisch beeinflussen. Die Art der Potenzicrung wird in der nachfolgenden Beschreibung erläutert werden. Es wurde beobachtet, daß das Ausmaß der Potenzierung bei Komponenten 2 auf Carbonsäurebasis am stärksten ausgeprägt ist.

Bevorzugte aromatische und heteroaromatische Carbonsäuren und Enolverbindungen im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die 9 bis 25 Koh'/jnstoffatome enthalten. Das Kohlenstoffgerüst bevorzugter an Aromaten oder an Hetcroaromaten gebundener Carbonsäurereste enthält 1 bis 3, insbeonsdere aber 2 Kohlensloffatome. Erfindungsgemäß kommen nur die Carbonsäuren in Frage, deren C=O-Doppelbindung im Carbonsäure rest durch mindestens zwei C—C-Einfachbindungen von der nächsten C = C-Doppelbindung getrennt ist. d.h. deren C = O-Bindungen nicht in Konjugation mit einer Doppelbindung stehen.

Im Sinne der Erfindung bevorzugte Vertreter der Komponente 2 sind Arylessigsäuren, a-Aryl-?i-methylessigsäuren, Arylpropionsäuren, Heteroarylessigsäuren, x-Heteroaryl-i-methylessigsäuren oder Heteroarylpropionsäuren.

Der an den Carbonsäurerest gebundene Arylrest (abgekürzt: Ar) ist bevorzugt ein 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltender Arylrest (abgekürzt: Ar¹). Bei dieser Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome werden Substituenten am Arylrest nicht gezählt.

Der an den Carbonsäurerest gebundene Heteroarylrest (abgekürzt: Het) ist bevorzugt ein 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthaltender Heteroarylrest (abgekürzt: Het¹). Bei dieser Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome werden Substituenten am Heteroarylrest nicht gezählt.

Bevorzugte Reste Het¹ enthalten im Ring 1 oder 2 Stickstoffatome oder 1 Sauerstoffatom oder 1 Schwefelatom oder 1 Stickstoff- und 1 Sauerstoffatom oder 1 Stickstoff- und ein Schwefelatom.

Hervorragende Vertreter der Komponente 2 sind Arylcarbonsäuren oder Heteroarylcarbonsäuren, die einen an den Carbonsäurerest gebundenen monocyclischen Rest Ar¹ oder Het¹ enthalten. Ein Beispiel für einen solchen Rest Ar' ist der Phenylrest. Beispiele für einen solchen Rest HeI¹ sind der Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- und der Oxa-

zolylrest. In vielen Fällen tragen diese Reste (Ar¹ oder Het¹) weitere Subslituenten, /.. B. 1 bis 3 niedermolekulare Alkylreste und/oder niedermolekulare Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Aroylresi mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nilrogruppe und/oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Der Ausdruck »niedermolekular« in Verbindung mit diesen Substituenten schließt Substituenten ein deren Kohlenstoffgerüst 1 bis 4 KohlenstofTatome enthält.

Weitere hervorragende Vertreter der Komponente 2 sind Verbindungen mit einem kondensierten Ar¹- oder Het¹-Rest, der dadurch charakterisiert ist, daß mindetens 2 Ringe des kondensierten Ar¹ - oder Het¹ -Restes mindestens 2 Atome gemeinsam haben. Beispiele für kondensierte A^-Reste sind der Naphthyl-, der Indenyl-, der Anthryl-, der Acenaphthyl-, der Fluorenyl-, der Indanyl- und der Biphenylenylrest. Beispiele für kondensierte He^-Reste sind der Benz[b]-thiophenyl-, der Thioxanthenyl-, der Phcnoxathiinyl-. der Indolizinyl-, der Indolyl-, der 2H-Isoindolinyl-, der Indazo-IyI-, der Carbazolyl-, der Phenothiazinyl- und der Benzoxazolylrest. In vielen Fällen tragen diese kondensierten Ar¹- oder Het¹-Reste weitere Substituenten, z.B. 1 bis 3 niedermolekulare Alkylreste und oder niedermolekulare Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe.

Neben dem an den Carbonsäurerest gebundenen Ar¹- oder Het^!-Rest enthalten einige Vertreter weitere gesättigte oder ungesättigte isoeyclische oder heterocyclische Ringe. Beispiele für gesättigte isoeyclische Reste sind der Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und der Cyclopropylrest. Beispiele Tür ungesättigte isoeyclische Reste sind der Phenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentenyl- und der Naphthylrest. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste sind der Piperidyl- und der Pyrrolidinylrest. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste sind der Pyrroünyl-, der Pyrrolyl-, der Thienyl-, der Furyl-, der Thiazolyl-, der Oxazolyl-, der Isoxazolyl, der Pyridyl-, der Benzthiazolyl- und der Benzoxazolylrest.

Daher sind weitere hervorragende Vertreter der Komponente 2 Arylcarbonsäuren oder Heteroarylcarbonsäuren, deren an den Carbonsäurerest gebundener Ar¹- oder Het¹-Rest mit einem oder mehreren (bis zu 4) Ringen direkt durch einfache Bindungen zu einem Ringsystem (»ring assembly« laut HJPAC Rule A-51) verknüpft ist. Ein solches »ring assembly« enthält 4 bis 26 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten mitgezählt werden. Diese »ring assemblies« werden im folgenden mit R_a bezeichnet. Der R₃-ReSt wird als aromatisch bezeichnet, wenn er einen Ar¹-Rest enthält, d. h. wenn der Carbonsäurerest mit dem aromatischen Rest verknüpft ist. Der R_a-Rest wird als heteroaromatisch bezeichnet, wenn er einen Het¹-Rest aufweist, Ah. wenn der Carbonsäurerest mit dem heteroaromatischen Rest verknüpft ist. Beispiele für unsubstituierte aromatische R_a-Reste sind der 4-Cyclohexylphenyl-, der 4-Biphenylyl-, der 3-Biphenylyl-, der 5-Cyclobexyl-l-indanyl-, der 4-(l-Cyclohexen-l-yl)-phenyl-, der 4-(3-Pyrrolin-1 -yl)-phenyl-, der 4-(l -Piperidyl)-phenyl, der 4-(2-Thienyl)-phenyl- und der 5-Phenyl-l-naphthylrest.

Beispiele für heieroaromatische R_a-Resie sind der 1.3,5-Triphenyl-4-pyra7.oly!-. der 1 - Phenyl-3.5-di (2-lhienyl)-4-pyrazolyl-, der 2,4.5-T •'iphenyl-3-thienyl-. der !„M-Triphenyl-S-pyrazolyl-, der 2,4-Diphenyl-5-lhiazolyi-, der 2-Phenyl-4-(2-ii)k'nyl)-5-thiazolvl- und der 3-Cyclohexyl-l,5-diphenyl-4-pyrazoIyln:sl.

In vielen Fällen tragen die R_a-Reste 1 bis 3 Substituenten. z. B. 1 bis 3 niedermolekulare Alkyl- und/oder Alkoxyreste. und/oder 1 bis 3 H;\loi!enatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome und/oder einen Alkanoylret mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe.

Beispiele für substituierte R„-Restc sind der 1,3-Diphenyi - 5 - (p - meihoxyphcny!) - 4 - pyrazolyl-, der 3,5-Diphenyl-1 -(p-methoxypheny!)-4-pyrazolyl- und der 3-(p-Chlorphenyl)-l ,S-diphenyl^-pyrazolylrest.

Beispiele für Komponenten 2 die in den erfindungsgemäßen Mitteln den stärksten Potenzierungsfaktor besitzen, sind:

l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure und deren Salze,
3-C'hlor-4-cyclohexyl-A-methyl-phenylessigsäure, vorzugsweise dessen d( + )-Isomeres und deren Salze,

l,3,5-Triphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze,

l,3,4-Triphenyl-5-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze,

l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze,

l-p-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure und deren Salze,
l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolylessigsäure und deren Salze.
3-Cyclohexyl-l,5-diphcnyl-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze,

l,3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolylessigsäure und deren Salze,
3,5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazoiylessigsäure und deren Salze,
o-Chlor-S-cyclohexylindan-l-carbonsäure, vorzugsweise deren (lS)-(+ (-Isomeres und deren Salze,

,■i-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-/i-methylpropionsäure und deren Salze,
4-(2-Chlor-4'-fluor-biphenylyl)-»-methylessigsäure und deren Salze,
4-(2-Chlor-2',4'-difluor-biphenylyl)-A-methylessigsäure und deren Salze,

4-(272'.4'-Trifluor-biphenylyl)-i-methyl-

essigsäure und deren Salze,

*-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propion-

säure und deren Salze,

d( + )-^-(5-Phenyl-l -naphthylj-propionsaurc und deren Salze,

a-(2-Fluorenyl)-propionsäure und deren Salze, [ 1 -(p-Chlorbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-

indenyl]-3-essigsäure,

5-(p-Chlorbenzoyl) -1,4,a-trimethylpyrrol-

2-essigsäure,

5-(p-Fluorbenzoyl)-l,4-dimethylpyrrol-

2-essigsäure,

o-(2,6-Dichloranilmo)-phenylessigsäure und ihre Salze,

2-(5H-[l]-Benzopyran[2,3-b]-pyridin-7-yl>-

propionsäure und ihre Salze.

Folgende saure Enolverbindungen sind als Komponente 2 besonders zu nennen:

N-(2-Thiazoiyl)-4-hydroxy-2-methyl-"' 2 H-1,2-bcnzt hiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid.

N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2 H-1,2-benzthiazin-3-cai boxamid-1,1-dioxid,
N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-ben/thia7in-3-carboxymid-l.l-dii'¹ oxid,

N-(2-Bcnzthiazolyl) 4-hydroxy-2-mcthyl-2 H-1,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid,
N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-beii7-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,
ι '■■ N-<6-Mcthy!-2-pyridy!)-4-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-l,l -dioxid.

Die nachstehend angeführten Carboxamide können auch gemäß Spalte 16 in der entsprechenden Keto- -'" Form formuliert werden.

N-(2-Thiazolyl)-3-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid.

N-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-2-metb.yl-

2¹) 2 H-1 ^-benzthiazin^-carboxamid-l ,1 -dioxid,
N-(4-Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2 H-1,2-benzthiazin-4-carboxamid-1,1 -dioxid,
N-(2-Melhyl-4-nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2 H-1,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,l -dioxid,

so 1 -Methyl-2',4'-difluoroxindol-3-carboxanilid.

Alle aufgezählten Vertreter der Komponente 2

können nach den in der Literatur beschriebenen

Methoden hergestellt werden (vergleiche u. a. US-PS r, 31 61 654, NL-OS 66 08 311, DT-OS 21 23 705. NL-OS 7016 787, BE-PS 7 96 465. griechisches Patent 41 535;

J. med. ehem., 15, 1297-1306 [1972], Angew. Chem.

84,512- 526[1972], ZA-PS 7201 706, BE-PS 704 182.

J. med. Chem. 16, 490—493 [1973], DT-OS 21 43 600, UE-PS 6 33 314, J. med. Chem. 16. 172-174 [1973].

J. med. Chem. 16, 493 496 [1973], J. med. Chem. 14.

973—977 [1971], Compt. Rend. Sen D, 273, 911 [1971], J. med. Chem. 16, 131—134 [1973], BE-PS 8 02 258, NL-OS 66 04 752).

Rodentizide Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen herausragende biologische Eigenschaften. Bereits die einmalige orale Verabreichung kleiner Dosen der neuen

■>o Mittel ruft an den Schleimhäuten des Darm-Magentraktes von Säugetieren hämorrhagische Ulcera und Perforationen hervor, die zum Tode der Tiere durch inneres Verbluten führen. Damit sind die Mittel vorzüglich zur Bekämpfung und Kontrolle schäd-

=•5 lieber Nagetiere, d.h. insbesondere als Rodentizide, verwendbar.

Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen nicht nur eine hohe Wirksamkeit gegen domestizierte Ratten (Sprague-Dawley-Ratte), sondern auch gegen WiId-

ko ratten (ζ. B. Rattus rattus, Rattus norvegicus, Rattus alexandrinus), ferner gegenüber Mus musculus, Bandicota bengalensis, Geomyls spp., Thomamys spp. und Citellus spp. und andere, sie können daher als einmal oder mehrmals applizierbares Rodentizdd eingesetzt werden.

Untersuchungen an domestizierten Ratten und an Wildratten ergaben, daß sich die tödlichen Wirkungen der beiden beschriebenen Komponenten 1 und 2

wechselseitig potenzieren, d. h. synergistisch beeinflussen. Die durch Komponente 2 ausgelösten hämorrhagischen Darm-Magen-Läsionen führen da/u, daß die blutgerinnungshemmende Komponente bereits nach einmaliger Aufnahme des Rodentizids sicher ϊ den Tod von Nagetieren, insbesondere "on Ratten und Mäusen durch Verbluten im Gastrointestinaltrakt verursacht.

Die erfindungsgemäßen Rodentizide haben im Vergleich zu vielen akut wirksamen Rodenliziden, z. B. w Thioharnstoff-Derivaten, Phosphorsäureestern oder organischen und anorganischen Schwermetallverbindungen den Vorteil, daß sie für Mensch und Haustiere relativ wenig giftig sind und die langsamer einsetzende Vergiftung durch Vitamin-K-Gaben einge- π schränkt werden kann.

Außerdem trägt die Verwendung der erfindungsgemäßen Rodentizide dem ausgeprägten Erinnerungsvermögen und der hohen Inlelligenzquote der Ratten Rechnung. Bei rasch wirkenden Giften vermögen die Ratten deren toxische Wirkung mit der Art und Lokalisation des Köders zu verbinden und die Sippengenossen zu warnen. Deshalb sind Rattenvernichtungsaktionen mit derartigen Mitteln häufig völlige Fehlschläge.

Die bisher verwendeten Rodentizide aus Antikoagulantien oder Antikoagulantien in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. mit Verbindungen mit Vitamin-D-Aktivität oder mit Vitamin-K-Synthese-Hemmem, haben zwar den Vorteil, daß die nach «> wiederholter Aufnahme der Antikoagulantien auftretenden Blutungen erst nach einigen Tagen beginnen und von den Ratten nicht mit der Wirkung des Giftes identifiziert werden und die Sippengenossen nicht durch Leichen in der Nähe des Futterplatzes ΐϊ alarmiert werden, haben aber einen schwerwiegenden Nachteil. Das Gift wirkt meist erst dann tödlich, wenn es von der Ratte mehrmals aufgenommen wird (kumulativer Effekt). Dies schwächt den Erfolg solcher Rattenvertilgungsaktionen trotz aller Vorteile, die die jo Antikoagulatien bieten, erfahrungsgemäß ab.

Das erfindungsgemäße Rodentizid hat gegenüber den bekannten Antikoagulantien enthaltenden Rodentiziden den Vorteil, daß schon eine einmalige Aufnahme des Giftes durch die Ratte bereits tödlich ist, « die tödliche Wirkung aber erst einige Tage nach der Aufnahme eintritt. Somit vermögen die Tiere keinen Zusammenhang zwischen Gift und Wirkung zu erkennen. Das erfindungsgemäße Mittel erfüllt daher alle Voraussetzungen für ein sicheres Rodentizid. v*

Darüber hinaus kann die Gefahr einer Vergiftung von Menschen oder Haustieren durch das erfindungsgemäßc Mittel weitgehend dadurch ausgeschaltet werden, daß man z_ B. den Kern eines die Wirkstoffkombination enthaltenden Pellets mit einem darm- saftlöslichen, magensaftunlöslichen Mantel versieht, der wiederum mit einer ein Brechmittel enthaltenden Schicht verschen ist. Die oberste Schicht ist speichelunlöslich, geschmacksfrei, aber magensaftlöslich. Erfolgt die Einnahme durch Haustiere oder durch Menschen, so wird die oberste Schicht des Pellets im Magensaft aufgelöst und die das Brechmittel enthaltende Schicht freigesetzt. Darauf erbrechen Haustiere oder Menschen die Pellets, während Ratten und Mäuse nicht zu erbrechen vermögen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann als Konzentrat in den Handel gebracht werden, das bei Gebrauch mit beliebigen Hilfestoffen verdünnt wird. Die tödlichen Wirkungen des Mittels treten jedoch bereits auf, wenn ein beliebiger für die orale Aufnahme geeigneter Stoff 10~³ bis 10~² Gew.-% an Komponente 1 und 2 enthält, d. h. wenn 1 g des für die orale Aufnahme vorgesehenen Stoffes, 0.01 bis 0,1 mg der Kombination der Komponenten 1 und 2 enthält. Bei Konzentrationen bis /u 10~² Gew.-% wirken jedoch einige Mittel erst nach wiederholter Aufnahme durch das Nagetier.

Eine befriedigende rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z. B. nach einer einmaligen Aufnahme das erfindungsgemäße Mittel eine Mortilitätsrate von 5—100% bewirkt, d.h. wenn die LD₅ bis LD₁₀₀ (in mg/kg) der Kombination der Komponenten 1 und 2 in der Mc ige Köder enthalten ist. die von einer Ratte während einer Mahlzeit verzehrt wird.

Geht man davon aus, daß eine 200 g schwere Ratte bei einer Mahlzeit ca. 0,8 g Köderfutter zu sich nimmt, d.h. umgerechnet ~4g Köderfutter je kg Körpergewicht Ratte aufgenommen werden, und berücksichtigt man ferner, daß junge Ratten mehr Futter je kg Körpergewicht zu sich nehmen als alte Tiere, so ergibt sich, daß 1 g fester Rattenköder die Kombination der Komponenten 1 und 2 in einer Menge (in mg) von

LD₅... LD₁₀₁,
1Ö...2

[mg]

enthält.

Für LD₅ ... LD₁₀₀ sind jeweils die Absolutwerte der in mg/kg ausgedrückten letalen Dosen der Wirkstoffkombination einzusetzen.

Durch den Faktor 2 .... 10 im Nenner wird dem Umstand Rechnung getragen, daß man die Wirkstoffkombination im Köder erforderlichenfalls dem unterschiedlichen Gewicht und Alter der Schädlinge anpassen kann (beispielsweise haben junge Ratten ein Körpergewicht von 100 g, ältere eines um 500 g).

Eine gute rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z. B. nach einer einmaligen Aufnahme die Kombination der Komponenten 1 und 2 eine Mortalitätsrate von 50—100% bewirkt, d.h. wenn 1 g fester Rattenköder die Kombination der Komponenten 1 und 2 in einer Menge (in mg) von vorzugsweise

LD₅₀... LD₁₀₁,

10...2

" [mg]

enthält.

Eine ausgezeichnete rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z. B. nach einer einmaligen Aufnahme die Kombination der Komponenten 1 und 2 eine Mortalitätsratc von 90—100% bewirkt, d. h. wenn in besonders bevorzugter Weise 1 g fester Ratenköder die Kombination der Komponenten 1 und 2 in einer Menge (in mg) von

LD.,0.. .LD₁₀₀
10...2

[mg]

enthält.

In den erfindungsgemäßen Mitteln können Komponente 1 und 2 z. B. als mehr oder weniger homogene Mischung, Gemenge, als Lösung oder Suspension oder Emulsion oder auch als Einzelbestandteile nebeneinander vorliegen.

Bevorzugte Kombinationen der Komponenten 1 und 2 gehen aus der folgenden Tabelle 1 hervor:

Tabelle !

Bevorzuizle Rodentizide

komponente I

Komponente 2

1.1 4-Hydroxv-2-oxo-3-! 1-phcnyipropyl)-2H-chronien

1.2 4-Hvdro\v-2-oxo-3-l3-oxo-l-phcnyibutyl)-ZK-dironien

1.3 2-Diphenylaeetyl-1.3-indandion

1.4 2-Pivaloyl-1.3-indandion

1.5 2-!4-Ch!orphciiy')-l,3-indandion

;.6 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-oxo-l-(4-nitm-

phenyl)-bulyl]-2H-chromcn 1.7 3-( 1,2,3,4-Tctrahydro-1 -naphthyl)-

4-hydroxy-cumarin

1.1 bis 1.7

1.1, 1.2 und 1.7
1.1. 1.2 und 1.7
1.1 bis 1.7

2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.x
2.9
2.10

l.5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazoIylessigsäure und Salze

l,3,4-Triphenyl-5-pyrazolyl-essigsäure und Salze

l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure und Salze
l,3,5-Triphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze

l-p-ChlorphenyI-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazoIyl-essigsäurc und Salze l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-meihylindol-3-essigsäure und Salze 3-Ccyclohexyl-l,5-dipheny!-4-pyrazolylessigsäure und Salze
l,3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze 3,5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Derivate*! davon o-Chlor-S-cyclohexylindan-1-carbonsäure [(I S)-( + )-Isomeres und Salze] S-Chlor^-cyclohexyl-a-methylphenylessigsäure [d( + )-lsomeres und Salze] /i-ß-Chlor^-cyclohexylphenyl^-methylpropionsäure und Salze

Unter Derivate werden N-arylsubstiiuierle 4-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazinO-carboxamid-l.l-dioxidc verstanden, welche bevorzugt durch 2-Thiazolyl-. ^MethylO-thiazolyl-, ■!..vDimethyl^-thiazolyl-. 2-Benzthiazolyl-, 2-Pyridyl- oder 6-Mcthyl-2-pyridylreste substituiert sind, sowie N-arylsubstituierte i-Hydroxy^-methyl^H-l^-benzothiazin^-carboxamid-l.l-dioxide. bevorzugt substituiert durch 2-Thiazolyl-. 4-Bromphenyl-, 4-Nitrophcnyl- oder 2-Methyl-4-nilrophenylreste.

Anwendungen des erfindungsgemäßen Rodentizids sind bevorzugt, bei denen beide Komponenten in einer tödlichen Dosis zusammengefaßt sind, die direkt ausgestreut, Hilfsstoffen zugemischt oder zu einem Köder verarbeitet werden kann. Man kann aber auch so vorgehen, daß man beide Komponenten auf Futter oder auf einen Köder aufbringt oder aufstäubt, z. B. in der Form, daß man beide Komponenten in Form eines Pulvers auf das Futter oder einen Köder ausstreut oder in der Form, daß man Futter oder Köder mit Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der beiden Komponenten durchtränkt.

Eine andere Variante besteht darin, eine zeitlich

gestaffelte Verabreichung beider Komponenten an die Tiere in beliebiger Reihenfolge vorzunehmen, so z. B. zuerst Verabreichung der Darmläsionen hervorrufenden Komponente; dann Verabreichung des Antikoagulans, oder umgekehrt. Diese Form der Verabreichung hat jedoch den Nachteil, daß sie eine mehrmalige Aufnahme des Rodentizides durch das Tier erforderlich macht

Verfährt man bei der Bekämpfung schädlicher

Nagetiere, insbesondere von Ratten und von Feldmäusen so, daß man den Nagetieren eine tödliche Dosis einer Kombination aus einem Darmläsionen hervorrufenden Wirkstoff und einem blutgerinnungs-

hemmenden Wirkstoff verabreicht, so liegt die tödliche Dosis (LD₁₀₀ nach einmaliger oraler Gabe) der Summe der Komponenten in den erfindungsgemäßen Mitteln in vielen Fallen, bezogen auf die Sprague-Dawlcy-Ratte, zwischen etwa 4 bis 25 mg/kg und bei der Wildratte (Rattus norvegicus und Rattus rattus) zwischen etwa 5 bis 50 mg/kg.

Besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Mittel haben eine tödliche Dosis (LD₁₀₀ nach einmalger oraler Gabe der Kombination) zwischen etwa 4 bis 10 mg/kg bei der Sprague-Dawley-Ratte und zwischen etwa 5 bis 20 mg/kg bei der Wildratte und sind daher etwa 2- bis mehr als 25mal wirksamer als handelsübliche Antikoagulantien (bezogen auf Sprague-Dawley-Ratte und die Wildratte).

Weitere Wirkstoffe, die neben den Komponenten 1 und 2 noch in den erfindungsgemäßen Mitteln enthalten sein können, sind z. B. Zusätze, die die bakterielle Vitamin-K-Synthese im Darm hemmen, insbesondere Sulfonamide wie z. B. 3,4-Dimethyl-5 - sulfanilamido - isoxazol, N^J - (2 - Chinoxalinyl) - sulfanilamid oder 2-Sulfanilamido-4-methyl-pyrimidin, Antibiotika und antibakterielle Wirkstoffe, z. B. S-Hydroxytetracyclin, Penicillin-G, Terramycin, Chloramphenicol, oder andere Vitamin-K-Antagonisten, z. B. 2-Methoxy-l,4-naphthochinon, 2,3-Dichlor-l,4-naphthochinon oder Dihydroxy-phenazin-Ν,Ν'-dioxid. Diese Wirkstoffe können in den erfindungsgemäßen Mitteln in Anteilen von 10~⁴ Gew.-% bis ungefähr in den gleichen Gewichtsanteilen wie Komponente 1 und Komponente 2 vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Mittel können als weitere Wirkstoffe auch Verbindungen mit Vitamin-D-Aktivität enthalten, z. B. Ergocalciferol, Cholecalciferol oder Verbindungen wie sie in der holländischen Offenlegungsschrift 73 03 068 beschrieben sind. Diese Wirkstoffe können in den neuen Stoffzusammensetzungen bis zu den gleichen Gewichtsanteilen vorliegen wie das Antikoagulans.

Die zur Herstellung von Ködern und Konzentraten verwendeten Hilfsstoffe können z.B. natürliche und künstliche Futtermittel, Nahrungsmittel, Lockstoffe, Farbstoffe, inerte Trägerstoffe oder filmbildende Hilfsstoffe sein.

Futtermittel sind z. B. Maisöl, Korn, Fett, Fisch, Fleisch, Brot, Reis, Saatgut, verschiedene Mehlsorten, z. B. Mais-, Stärke-, Hafer- oder Fischmehl, Schokolade, Kakaopulver, Zucker oder Butter. Lockstoffe sind z. B. Natriumglutamat, Honig, Milch und Wasser und Mischungen dieser Stoffe. Die Natur des verwendeten Farbstoffes ist nicht kritisch, blaue Farbstoffe verdienen jedoch den Vorzug, da sie auf Ratten besonders anziehend wirken. Inerte Trägerstoffe sind z.B. Mineralöl, Sägemehl, Talk, Bentonit, pulverisierter Kalkstein, Aluminiumoxid oder Magnesiumoxid. Filmbildende Hilfsstoffe sind z.B. Polymere, die im Speichel unlöslich oder im Magensaft unlösliche Filmüberzüge bilden. Werden die erfindungsgemäßen Mittel zu Pellets, Granulaten oder zu körnigem Material verarbeitet, werden die üblichen Pelletieroder Granulierhilfsstoffe verwendet.

Die Komponenten 1 und 2 können für die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel in ^corm beliebiger Salze verwendet werden. Beispiele sind Salze mit Ammoniak oder mit beliebigen anorganischen Basen, die sich von Alkalimetallen wie z. B. Lithium, Kalium, Natrium, bevorzugt Natrium, von Erdalkalimetallen, wie z. B. Magnesium, Calcium,

Strontium, Barium, bevorzugt Magnesium und Barium, von Metailen der 3. Hauptgruppe, wie z. B. Aluminium, Thallium, bevorzugt Thallium, von Metallen der 4. Hauptgruppe, wie z. B. Zinn und Blei, sowie von Schwermetallen, wie z. B. Chrom, Kobalt, Kupfer, Nickel, Cadmium, Eisen, Zink, bevorzugt Kupfer, Eisen und Zink, ableiten. Als Salzbildner sind aber auch beliebige organische Basen geeignet, z. B. aliphatische und aromatische Amine, wie Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Benzylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin, bevorzugt sind Äthylendiamin und Triäthylamin.

Beispiele
Beispiel 1

Das Beispiel zeigt, wie die Auswahl von sauren Verbindungen, die als Komponenten 2 für die erfindungsgemäßen Mittel geeignet sind, vorgenommen wird.

An Sprague-Dawley-Ratten werden nach der in der vorangegangenen Beschreibung angegebenen Versuchsmethodik die ^D_s-Werte für die folgenden Substanzen bestimmt:

A) 1 -Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure,

B) 1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolylessigsäure,

1 ,SjS-Triphenyl^pyrazolyl-essigsäure, 1 -p-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure,

1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indolyl-3-essigsäure,

3-Cyclohexyl-l ,5-diphenyl-4-pyrazolyI-essigsäure,

l,3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolylessigsäure,

3,5-DiphenyI-1 -(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolylessigsäure,

Salicylsäure,

Acetylsalicylsäure,

N-(2-Thiazo!yl)-4-hydroxy-2-methyi-

2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-l,l-ciioxid, M) 1 -o-ChlorphenylO.S-di-P-thienylM-pyrazolessigsäure,

so N) S-ChloM-cyclohexyl-a-methyl-phenylessigsäure, O) 1 -Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure, P) 1 -Methyl^'^'-difluoroxindolO-carboxanilid, Q) N-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-

2 H-1 ^-benzthiazin^-carboxamid-l, 1 -dioxid, R) N-(4-Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzthiazin-4-carboxamid-l ,1 -dioxid.

Außerdem wird durch Sektion der verstorbenen Tiere die Todesursache festgestellt. Bei den Verbindüngen A bis H und L bis R waren nach einmaliger oraler Dosis im Bereich bis zu 50 mg/kg Ratte an den verstorbenen Tieren massive hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen festzustellen. Die LD₅-Wcrtc lagen bei dieser Verbindungsgruppe unter 50 mg/kg Ratte.

hs Für die Verbindungen A, B, C und D werden LD₅-Werte bis zu etwa 5 mg/kg Ratte, für die Verbindungen E, F, G, H, M und N bis zu etwa 15 mg/kg Ratte und Tür L, O, P, Q und R ein LD₅-WeH von

	C)
	D)
35
	E)
	F)
40	G)
	H)
	D
45	K)
	L)

809 648/311

unter 50 mg/kg Ratte gemessen. Die LD_S-Werte für die Verbindungen I und K liegen weit über 100 mg/kg Ratte. Daher sind die Verbindungen I und K als Komponenten 2 der erfindungsgemäßen Mittel ungeeignet, was durch Bestimmung der rodentiziden Wirksamkeit von Kombinationen aus I bzw. K mit Antikoagulantien bewiesen wurde. Hier müssen, um überhaupt potentzierte rodentizide Wirkungen festzustellen, so hohe Anteile an Salicyl- oder Acetylsalicylsäure verwendet werden, daß die Entwicklung eines praktikablen Rodentizide auf Basis dieser Verbindungen begreiflicherweise ausgeschlossen ist. Zur Untersuchung der rodentiziden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mittel werden die LD₁₀₀-Werte der Kombinationen der Verbindungen A bis H und L bis R mit je 2 mg/kg Ratte 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyI)-2H-chromen nach der in der vorangegangenen Beschreibung angegebenen Versuchsmethodik bestimmt. Dabei werden die Verbindungen A bis H sowie L bis O und Q als Natriumsalze in wäßriger Lösung in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 ml/kg Ratte und 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen suspendiert in l%iger Tylose® (= Carboxymethylcellulose) in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 ml/Ratte verabreicht. Die Verbindun- gen P und R werden als wäßrige Suspensionen in Tylose® eingesetzt. Ermittelt wird die Anzahl der innerhalb von 10 Tagen nach der Substanzgabe gestorbenen Tiere. Die folgende Tabelle 2 zeigt die Versuchsergebnisse. jo

Tabelle 2

Erhöhung der rodentiziden Wirkung von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (2 mg/kg) durch Zusätze an Komponente 2 nach einmaliger oraler Gabe bei der Sprague-Dawley-Ratte

Kompo	Dosis	Anzahl	% ge- LD₁₀₀
nente 2		der Tiere	storbcnc (interpoliert)
	(mg/kg)		Tiere
\	0,01	40	13
	0,05	20	25
	0,1	30	27
	0,5	60	30 -2,0
	1,0	60	55
	1,5	44	95
	2,0	44	98
1	0,05	40	8
	0,1	20	15
	0,2	40	28
	0,5	50	40 1,5
	1,0	70	81
	1,5	40	95
	2,0	20	100
	0,5	30	7
	1,0	30	27
	2,0	30	S 7 3,0
	3,0	20	100
	5.0	10	100

Komponente 2

40

45

50

55

60 Dosis

(mg/kg)

0,1

0,2
0,5
2,0
5,0

2
5
7,5

0,5
1,0
2,0
3,5
5,0
7,5
10,0

2,0

5,0

7,5

10,0

2,0

5,0

10._;0

2,0

5,0

20,0

10

5
10

10
20
50

18

Anzahl der Tiere

10 20 20 20 10

30 50 40 40

10 20 30 10 20 10 30

30 20 10 30

10 20 10

20 20 20

10 20 10

20 30 20 10 30 30 20 20

10 10 20 10

% gestorbene Tiere

0 10

45

70

100

22

52

100

15

13

60

95

100

25 70 97

20

40

100

35

60

100

10

25 80

63

95

100

17

25

100

10

40

30

100

LD₁₁₁₁, (interpolier! ι

5,0

7,5

10,0

<20

-10—50

-5—10

-50

Die Tabelle 2 zeigt, daß die Komponente 2 deutlich die Wirkung der Komponente 1 potenziert. Die LD₁₀₀ von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen liegt bei der Sprague-Dawley-Ratte bei mg/kg.

Beispiel 2

Tabelle 3 zeigt die mittlere letale Dosis (LD₅₀) einiger Antikoagulantien allein und Ln Kombination mit l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-4-essigsäure (Komponente 2) nach einmaliger oraler Gabe an der Sprague-Dawley-Ratte.

Tabelle 3	Allein	10 Tape.	LD₅₀ (mg/kg) oral¹)
Komponente I			in Kombination mil
		Komponente 2
		1 mg/kg 2 mg/kg
	3,0	1,7 0,55
4-Hydroxy-2-oxo-
3-( 1 -phenylp ropy I)-
2 H-chromen	7,0	4 0,4
4-Hydroxy-3^3-oxo-
1-phenylbutyl)-
2H-chromen-2-on	3,5	0,5 0,3
2-Diphenylacetyl-
1,3-indandion		— >\
2-Pivaloyl-
1,3-indandion	4	— -0,5
3-(I,2,3,4-Tetra-
hydro-
1-naphthyl)-
4-oxycumarin	l>100	— >50
2-Phenyl-
indandion-(l,3)	>100	— 1,3
4-Hydroxy-2-oxo-
3-[3-oxo-l-(4-nitro-
phenyl)-butyl]-
2 H-chromen	') Verabreichungsvolumen: 5 ml/kg.
	Bcobacht ungsdaucr:

10

20

25

40

Beispiel 3

Unter Anwendung der Versuchsmethodik des Beispiels 1 an männlichen und weiblichen nicht nüchternen Wildratten (Rattus norvegicus und Rattus rattus), Gewicht ca. 150 bis 35Og, wurde festgestellt, daß die folgenden Kombinationen von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (Komponente 1) mit l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure (Komponente 2) bei 100% der untersuchten Tiere nach einmaliger oraler Gabe nach einer Beobachtungsdauer von 10 Tagen bereits zum Tode führen (LD₁₀₀): Daraus ist ersichtlich, daß Komponente 2 allein bereits eine hohe rodentizide Wirksamkeit besitzt. Daraus wird aber auch deutlich, daß sich die Wirkungen der beiden Komponenten der neuen Stofizusarmnenseizung in hohem Maße wechselseitig potenzieren, d. h. synergistisch beeinflussen.

Beispiel 4

0,05 Gewichtsteile 1 - Phenyl - 3,5 - di - (2 - thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-( 1 -phenyIpropyl)-2 H-chromen werden miteinander gemischt, fein vermählen und in 4,9 Gewichtsteilen geschmolzenen Hammeltalgs suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Dabei wird als Mischwerkzeug ein Schnellcutter verwendet. Diese Mischung ist ein gebrauchsfertiges, hochwirksames Rodentizid.

Anstelle von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden •i-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-1 - phenyl - butyl) - 2H - chromen, 2 - Diphenylacetylindandion-(l,3) oder 3-(l,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-4-oxycumarin in gleichen Mengenverhältnissen zu einem wirksamen gebrauchsfertigen Rodentizid verarbeitet. Beispiel 5

0,5 Gewichtsteile l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und 0,5 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chormen werden gemischt, fein vermählen und in 4,0 Gewichtsteilen eines Triglyceridgemisches von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit C₈, C₁₀ und C₁₂ (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der HilfsstofTe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, Seite 382, Spalte 2,4. Suchbegriff) suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Maismehl homogen vermischt. Als Mischwerkzeug werden Misch- oder Knetmaschinen verwendet. Die erhaltene Mischung stellt ein Konzentrat eines Rodentizide dar und wird Futtermitteln im Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis I : 10 zugesetzt.

Anstelle von l-Phenyl-3,5-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure wird l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure in gleichen Gewichtsteilen eingesetzt und mit 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen zu einem äußerst wirksamen Rodentizidkonzentrat verarbeitet.

Beispiel 6

0,05 Gewichtsteile l-(p-ChIorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2 H-chromen werden in 4,9 Gewichtsteilen Pai'affinöl suspendiert. Diese Suspension wird mit 5 Gewichtsteilen Rohrzucker und 90 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Diese Mischung stellt ein gebrauchsfertiges, wirksames Rodentizid dar.

Komponente I (mg/kg Ratte)

Kombiniert mit Komponente 2

Img/kg Ratte)

0 1,5

2 3 7

Beispiel 7

0,5 Gewichtsteile l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,5 Gcwichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden mit einem Gewichtsteil Natriumglutamat und 93 Gewichtsteilen Maismehl homogen gemischt und mit einer Lösung aus 5 Gewichtsteilen Gummi-

b5 arabicum in 20 Gewichtsteilen Wasser gut befeuchtet.

Ein Teil des feuchten Pulvergemisches wird durch

ein Granuliersieb mit 1,8 mm lichter Weite gedrückt und das feuchte Granulat bei 40"C im Horden-

trockenschrank oder im Wirbelbett verfahren getrocknet. Das erhaltene Granulat stellt ein besonders wirksames Rodentizid dar.

Der verbleibende Teil der feuchten Pulvermischung wird nach dem Merumerizaverfahren zu Pellets mit einem Durchmesser von 1,2 bis 1,6 mm verarbeitet, die ein gebrauchsfertiges Rodentizid darstellen, das von Ratten leicht aufgenommen wird.

Beispiel 8

10

0,05 Gewichtsteile 1 ,S-Diphenyl-S-p-chlorphenyl-4-pyrazoijl-essigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chomen werden miteinander gemischt, fein vermählen und in 4,9 Gewichtsteilen geschmolzenen Hammeltalgs suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Dabei wird als Mischwerkzeug ein Schnellcutter verwendet. Diese Mischung ist ein gebrauchsfertiges, hochwirksames Rodentizid.

Anstelle von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-1 - phenyl - butyl) - 2 H - chromen, 2 - Diphenylacetylindandion-(l,3) oder 3-(l,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-4-oxycumarin in gleichen Mengenverhältnissen zu einem wirksamen gebrauchsfertigen Rodentizid

verarbeitet. „ . ■ , „

Beispiel 9

0,4 Gewichtsteile l,5-Diphenyl-3-p-chtorphenyl-4-pyrazolyI-essigsäure und 0,6 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-( 1 -phenylpropyl)-2 H-chromen werden gemischt, fein vermählen und in 4,0 Gewichtsieilen eines Triglyceridgemisches von gesättigten Pflanzenfettsäuren mt C₈, Q₀ u^nd Q2 (vgl- H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, Seite 382, Spalte 2,4. Suchbegriff) suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Maismehl homogen vermischt. Als Mischwerkzeug werden Misch- oder Knetmaschinen verwendet. Die erhaltene Mischung stellt ein Konzentrat eines Rodentizids dar und wird Futtermitteln im Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis 1 :10 zugesetzt.

Anstelle von l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure wird 1 -o-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolessigsäure in gleichen Gewichtsteilen eingesetzt und mit 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chomen zu einem äußerst wirksamen Rodentizidkonzentrat verarbeitet.

Beispiel 10

50

0,07 Gewichtstile l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,03 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden in 4,9 Gewichtsteilen Paraffinöl suspendiert. Diese Suspension wird mit 5 Gewichtsteilen Rohrzucker und 90 Gewichtstilen Haferflocken homogen vermischt. Die Mischung stellt ein gebrauchsfertiges, wirksames Rodentizid dar.

Tabelle 4

Mortalität
in %

Komponente 1.2

HXlmu'ki! :

HO X

Beispiel 11

0,6 Gewichtsteile !,S-Diphenyl-S-p-chlorphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure und 0,4 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2 H-chromen werden mit einem Gewichtsteil Natriumglutamat und 93 Gewichtsteilen Maismehl homogen gemischt und mit einer Lösung aus 5 Gewichtsteilen Gummiarabieum in 20 Gewichtsteilen Wasser gut befeuchtet. Ein Teil des feuchten Pulvergemisches wird durch ein Granuliersieb mit 1,8 mm lichter Weite gedrückt und das feuchte Granulat bei 40⁰C im Hordentrockenschrank oder im Wirbeibettverfahren getrocknet. Das erhaltene Granulat stellt ein besonders wirksames Rodentizid dar.

Beispiel 12

Gemäß den Richtlinien für die Prüfung von Nagetierbekämpfungsmitteln gegen Ratten und Hausmäuse (herausgegeben vom Bundesgesundheitsamt, Institut für Wasser-, Boden und Lufthygiene, Biologische Bundesanstalt für Land- und Forstwirtschaft, Staat!. Medizinaluntersuchungsamt, Abt. für hygienische Schädlingsbekämpfung) werden weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, welche in Einzelkäfigen gehalten werden und etwa 200 g wiegen, die rodentiziden Substanzen (1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazol-essigsäure [Tabelle 1: Verbindung Nr. 2.1] und 4 - Hydroxy - 2 - oxo - 3 - (3 - oxo - (- phenylbutyl) - 2 H-chromen [Verbindung Nr. 1.2]) allein oder als Mischung (in mg/kg) in 4 g Köder pro Ratte verabfolgt, d.h. 20g Köder/kg Körpergewicht. Diese weichen, nicht krümelnden Köder werden aus Semmelbrösel und etwas Wasser hergestellt. Die Köder werden den Ratten nüchtern als einzige Nahrung während eines Tages angeboten. Leitungswasser steht ad libitum zur Verfugung.

Die Köder, welche die aktiven Substanzen enthalten, werden von den Ratten in jedem Falle gut angenommen, d. h. die Köder werden vollständig versehrt. Danach wird den Tieren die übliche Standard-Diät (Atromin R®) verabreicht. Die Mortalitätsrate wird während diner lOtägigen Beobachtungszeit ermittelt.

Verabreicht werden jeweils die Einzelkomponenten a, z. B. 1.2, und b, z. B. 2.1, sowie die Mischung aus 2.1 und 1.2.

Aus Tabelle 4 folgt, daß die rodentizide Wirksamkeit der Komponente 1.2 durch Komponente 2.1 verstärkt wird, d. h., Komponente 1.2 hat einen synergistischen Einfluß auf Komponente 2.1.

Ein weiterer Vorteil der Kombination besteht darin, daß der Tod der Ratten schneller eintritt, als wenn Komponente 1.2 allein verabfolgt wird.

Komponente 1.2 Komponente 1.2
(3 mg/kg) (4 mg/kg)

+ Kompo- + Komponente 2.1 ncntc 2.1

(1.5 mg kg I I! mg/kgl

100

Beispiel 13

Die lelale Wirkung nach einmaliger, drei- und fünftägiger oraler Verabreichung wird an NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechts, die zwischen 19—30 g wiegen, bestimmt. Als Nahrung erhalten die Tiere Atromin® und Wasser ad libitum. Die Mäuse (jeweils in Gruppen zu 5 Tieren, in Makrolon-Käfigen Typ II untergebracht), denen ca. 18 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen wurde, erhielten die Substanzen Warfarin [I], l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphcnyl)-4-pyrazol-essigsäure[II] oder deren Gemische in der angegebenen Dosierung jeweils in einem Flüssigkeitsvolumen von (insgesamt) 20 ml/kg/die per Schlundsonde verabreicht. Alle Lösungsmittel wurden unmittelbar vor Gebrauch hergesteiit. Die Bestimmung der Mortalitätsrate erfolgte innerhalb 14 Tagen nach der Substanzgabe.

In der nachfolgenden Tabelle 5 sind die Ergebnisse der Toxizitätsprüfung an der Maus nach einmaliger und wiederholter Substanzapplikation gegenübergestellt.

Aus Tabelle 5 geht hervor, daß die Wirkstoffkombination I + II (Mischungsverhältnis: 6 Teile II + 1 Teil I bis 1 Teil II + 2 Teile I) sowohl nach einmaliger als auch drei- bzw. fünftägiger Verabreichung — gemessen an der LD₉₅ — um ein Vielfaches stärker rodenticid wirkt als die Einzelkomponenten für sich; d. h. daß sich die Wirkungen von I und II bei kombinierter Verabreichung nicht additiv sondern synergistisch entfalten. Bei wiederholter Verabreichung nimmt die Toxizität der Substanzen generell zu, am stärksten jedoch diejenige der Kombination II +1 (vgl. LD₉₅ in Tabelle 5).

Betrachtet man die Uberlebensdauer der mit tödlichen Dosen (LD₉₅) vergifteten Tiere, so ergibt sich, daß nach einmaliger Substanzgabe Mäuse nach I-Gabe rascher (nach 1, 2 Tagen) als nach II- bzw. Wirkstoffgemisch-Gabe (~ 3 Tage) sterben.

Von den geprüften Wirkstoff-Mischungsverhältnissen zeigen nach einmaliger Verabreichung Wirk-Stoffkombinationen mit einem Mischungsverhältnis von 4 bzw. 2 Teilen II und 1 Teil I den stärksten rodenticiden Effekt (LD₉₅ von 76—80 mg/kg [Gesamtdosis]), wobei die tödliche Wirkung der Kombinationen mit steigendem I-Anteil abnimmt.

ίο Bei wiederholter Verabreichung bewirken niedrige Dosen der Wirkstoffkombination einen zuverlässigen rodenticiden Effekt. An der LD₉₅ gemessen wirkte die Kombination II + I in den bevorzugten Mischungsverhältnissen (4 bis 1 Teil II + 1 Teil I) nach dreitägiger Verabreichung (LD₉₅ = 13,6—19 mg/kg/die) und fünftägiger Applikation (LD₉₅ = 9—10 mg/kg/die) um ein Vielfaches stärker toxisch als II (LD₉₅ = 145 bzw. >50 mg/kg/die) oder I (LD₉₅ = 566 bzw. > 100 mg/kg/die).

Dieser Befund ist um so bedeutsamer, als Mißerfolge bei Mäusevertilgungsaktionen mit herkömmlichen Rodenticiden auf Coumarin-Basis vor allem darauf zurückzuführen sind, daß die für eine sichere rodenticide Wirkung bei der Maus erforderlichen hohen Wirkstoff- bzw. Ködermengen (LD₉₅ von Warfarin nach drei- bzw. fünftägiger Aufnahme: 566 bzw. ?> 100 mg/kg/die) im allgemeinen von diesem Nagetier aufgrund seiner Freßgewohnheiten überhaupt nicht aufgenommen werden. Im Gegensatz zur Ratte, die die ausgelegten Köder quantitativ auffrist, nascht die Maus nur am Futter bzw. Köder, d.h. frißt ihn nicht vollständig auf. Die Wirkstoffkombination erscheint demzufolge in besonderem Maße für die Mäusebekämpfung prädistinicrt, da weitaus niedrigere Köderkonzentrationen als bei Coumarin-Ködern für eine zuverlässige rodenlicide Wirkung ausreichen.

Tabelle 5

Vergleich der letalen Dosen (LD₉₅) von I, II und Kombinationen beider Wirkstoffe nach einmaliger, drei- und

fünftägiger oraler Verabreichung an der NMRI-Maus

(Du₉₅ = durchschnittliche Uberlebensdauer tödlich [LD₉₅] vergifteter Tiere)

Substanz	Mischungs	kinmaligc Verabrcic	DU
	verhältnis
		LD₁₁₅	(Ta
		(Girsamtdosis)	1.2
		(mg kg)	3,2
I		721	3
II	—	220	3,2
I+11	1 +6	88,2	3,1
I+II	1+4	75,9	3,6
I+11	1+2	79,8	3.6
I+II	1+1	102,7
I+II	2 + 1	154,7
	Beispiel 14

Dreitägige Verabreichung

LD,, DU„

(Gesamldosis)

Fünftägige Verabreichung

(mg/kg/die)

13,6

19,1

-15,0

42,6

(Tage I

2,4
3,2

3,0
3,5
3,5
2,8

LD,₅	DU₁₁₅
(Gesamtdosis)
(mg/kg/dic)	(Tage)

>50

3,2

9,1	4,0
0	3,9
9,1	4,1
7,4	4,8

Zum Vergleich der erfindungsgemäßen Mittel mit denen der FR-OS 21 74 878 wurde ein Köder-Annahme-Versuch mit Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt, wobei der Köder 0,0027 Gew.-% Warfarin[I] und 0,0027 Gew.-% l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazol-essigsäure[II] enthielt. In diesem Versuch wurden 24 Stunden nüchternen Ratten je 30 g Fraßköder gleicher Beschafftenheit mit und ohne Wirkstoff in 2 getrennten Futtertraufen über 18 Stunden angeboten und die innerhalb 14 Tagen gestorbenen Tiere registriert. Während der Beobachtungszeit erhielten die Tiere ebenfalls das Atromin-Standardfutter. Die Tiere haben also freie Wahl bezüglich des angebotenen

Futters.

Wie sich aus einem Vergleich mit Daten der Tabelle I der FR-OS 21 74 878 ergibt, erweist sich das erftndungsgemäße Mittel bereits bei wesentlich niedrigeren Konzentrationen (Tabelle 6, Teil A) zuverlässig rodenticid.

Da dem aus der französischen Patentanmeldung zitierten Beispiel die tatsächlich aufgenommenen Wirkstoflmengen nicht zu entnehmen sind, weil Angaben über die eingesetzte Tierzahl fehlen, wurde die roden-

Tabelie 6

ticide Wirkung von I/C'alciferol (Konzentration je 0.01 "öl im KöilciAcimilI) luoiniiß .imilicher Richtlinie Piir die »Prüfung von Nagetierbekämpfungsmitteln gegen Ratte und Hausmaus«) vergleichend gegen eine erfindungsgemäße Kombination (I/II; je 0,01 bzw. 0,005%)"geprüft. Wie aus der Tabelle 6, Teil B zu ersehen ist, zeigte in einer Endkonzentration von je 0,01% die Kombination I/Calciferol keinen Effekt, die Kombination I/II jedoch eine 100%ige rodenticide Wirkung.

Tierart

Substanzen

Konzentration	Köder-	Aufge	Aufge	Anzahl	Mnrtali
	uufnahmc	nommene	nommene	Tiere	lätsrutc
	über	Köder	Wirksli.fr-		in ^0/ö
	... Tage	menge	menge
		insgesamt	in mg/kg

in g/Tier*ι

Ratten-	I + Calciferol	•	I+ 11	0,025	+ 0,01	3/4	—	—	—	100
Warfarin-			(Köder-An
resistent			nahme-Versuch)
(zitiert aus			I + Calciferol***)
franz. Patent	I+11
anmeldung	1 + 11
21 74 878
[Tabelle I])
Sprague-	0,0027	+ 0,0027	I	16,6	2,2 +2,2	5	100**)
Dawley-
Ratten			I	11,6	1,55+1,55	5	100**)
Sprague-	0,01	+ 0,01	I	4	2 + 2	!0	0**)
Dawley-	0,01	+ 0,01	1	4	2 + 2	10	100**)
Ratten	0,005 + 0,005	1	4	1 + 1	10	80**)

*l 190 g schwer: je zur Hälfte und'
**) Beobaehlungsdaucr 1-4 Taue.
**·) I g - 40 Millionen I. K. (Merck).

Beispiel 15

Zum Vergleich der erfindungsgemäßen Mittel mit denen der GB-PS 9 86 287 wurde die rodenticide Wirkung der im Beispiel 1 der GB-PS zitierten Wirkstoffkombination im angegebenen Mischungsverhältnis (0,025 Gew.-% Warfarin [I] und 0,0044 Gew.-% Penicillin-G = 57 Teile Warfarin [I] + 1 Teil Penicillin-G) in steigender Dosierung im Vergleich zu der erfindungsgemäßen Kombination 1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-parazoly!-essigsäure[II]/I (1:1) geprüft.

Die Substanzen wurden

im Versuch A in gelöster Form mit der Schlund-4^r> sonde auf einmal verabreicht (10 ml/kg Ratte), im Versuch B den Tieren im Köderfutter (4 g Köder Tier) angeboten.

Die Prüfung bei B erfolgte gemäß den amtlichen Richtlinien; das Ergebnis ist der Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7

Substanz

Mischungsverhältnis

Cjesamtdosis

(mg/kg p. o.)

Gciarnt- Warfarin- Penicillin-G- Anzahl

konzentr. Konzentr. bzw. II- Tiere

Konzentr. OO = 1:I

A) Wirkstoffe per Schlundsonde verabreicht (10 ml Lösung je kg Tiere) I + Penicillin-G 57 + 1 4 0,04 0,0393 0,0007

I + Penicillin-G	57+1	20	0,2	0,197	0,003	20
I + Penicillin-G	57 + 1	100	1,0	0,983	0,017	20
I+II	1+1	4	0,04	0,02	0,02	10

Ticrgew.

Mortalität*)

160	5
170
160	15
150	25
160	100

Fortsetzung

Subsianz	Mischungs	Gesami-	4	Gesamt -	Wiirfarin-	Penicillin-G-	Anzahl
	verhältnis	dosis	20	konzentr.	IConzentr.	bzw. II-	Tiere
			100			Konzenlr.	OO = I
		(mg/kg p. o.\|	4	<%l	l%l	(%)
B) Wirkstoffaufnahme	über Köderfutter (4 g	2	Köder/Tier)
I + Penicillin-G	57+1	0.02	0,0197	0,00035	10
1 + Penicillin-G	57+ 1	0,1	0,099	0,0015	10
I + Penicillin-G	57+1	0,5	0,492	0,0085	10
I+ 11	1 +1	0,02	0,01	0,01	10
I+11	1 + I	0,01	0,005	0,005	10

Tiergew.

Mortalität*)

190	10
190	30
190	50
190	100
190	80

*l Beobachtungsdauer 14 Tage.

In den im Patent GB-PS 9 86 287 angegebenen Konzentrationen zeigte die Kombination I/Penicil-Hn-G nur eine sehr schwache rodenticide Wirkung. Beispielsweise bewirkten 4 mg/kg [ = Gesamt-Endkonzentration im Fall A 0,04% bzw. im Fall B 0,02] eine Mortalität von 5 bzw. 10%, die erfindungsgemäße Kombination I/II wirkte in diesem Dosis- und Konzentrationsbereich bereits 100% letal.

Selbst eine Erhöhung der in der GB-PS angegebenen Dosis bzw. Konzentration auf das 25fache erbrachte nur eine Steigerung der rodenticiden Wirkung auf 25 bzw. 50%, wobei die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Kombination hinreichend belegt sein dürfte.

Claims

Patentansprüche:

1. Rodentizides Mittel mit einem Gehalt an einer, die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hemmenden Komponente 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner eine Komponente 2, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 50 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley- Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft, enthält

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Komponente 2 enthält, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 15 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Komponente 2 enthält, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 5 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch den Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als 10~* Gew.-%.

5. Mittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch den Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als 10"² Gew.-%.

6. M ittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch einen Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 bis zu 5 Gew.-%.

7. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 aus 5 bis 95 Gew.-% an Komponente 1 und 95 bis 5 Gew.-% an Komponente 2 zusammensetzt.

8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 aus 35 bis 75 Gew.-% an Koinponente 1 und 65 bis 25 Gew.-% an Komponente 2 zusammensetzt.

9. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente 1 ein Antikoagulans auf Basis des 1,3-Indandions, des Cumarins oder eines 2-Azacycloalkylmethyl substituierten Benzhydrylketons oder -carbinols oder eines Gemisches dieser Antikoagulantien ist.

10. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente 2 eine acide aromatische oder heteroaromatische Verbindung mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 500 mit 1 bis 5 Ringen und 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und einem pk_A-Wert von 1,5 bis 5,5 ist. oder ein Salz oder Derivat der aciden Verbindungen ist, das im pH-Bereich des Magensaftes von Säugetieren unter Freisetzung der aciden Verbindung gespalten wird, oder ein Gemisch dieser Darm - Magen - Läsionen hervorrufenden Komponenten ist. bo

11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente 2 einen pk_A-Wert von 2 bis 5 aufweist.

12. Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer aromatischen oder b5 heteroaromatischen Carbonsäure, an einem Carbonsäuresalz, an einem Carbonsäurederivat oder an einem Gemisch dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponente, deren Carbonsäurerest aus 1 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen besteht, der direkt an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebunden ist, wobei die C = O-Doppelbindung des Carbonsäurerestes durch mindestens zwei C—C-Einfachbindungen von der nächsten C=C-Doppelbindung getrennt ist

13. Mittel nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Arylessigsäure oder einer »-Aryl-a-mcthylessigsäure oder einer Arylpropionsäure oder einer Heteroarylessigsäure oder einer a-Heteroaryl-a-methylessigsäure oder einer Heteroarylpropionsäure oder eines Salzes dieser Carbonsäuren oder eines Gemisches dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten.

14. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Arylrest 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.

15. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Heteroarylrest Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel und 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält.

16. Mittel nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Rest einen monocyclischen oder kondensierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt.

17. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Aryl- oder Heteroarylrest mit einem oder mehreren Ringen direkt durch einfache Bindungen zu einem Ringsystem mit 4 bis 26 Kohlenstoffatomen verknüpft ist.

18. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Aryl- oder Heteroarylrest substituiert ist.

19. Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch den Gehalt einer aciden Enolverbindung mit dem konjugierten System

¹O H O⁵

. .1 C

oder eines Salzes der Enolverbindung oder eines Gemisches dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten.

20. Mittel nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Hydroxybenzthiazincarboxamid.

21. Mittel nach Anspruch 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es neben Komponente 1 und 2 einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, die die bakterielle Vitamin-K-Synthese im Darm hemmen, und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe mit Vitamin-D-Aktivität.