DE2506769A1

DE2506769A1 - Neue stoffliche zusammensetzungen auf der basis von antikoagulantien und haemmorrhagenisch wirkenden verbindungen

Info

Publication number: DE2506769A1
Application number: DE19752506769
Authority: DE
Inventors: Georg Dipl Chem Dr Rainer; Richard Dr Riedel; Wolfgang Dr Schoetensack
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1974-02-20
Filing date: 1975-02-18
Publication date: 1975-10-16
Also published as: BE825781A; DE2506769B2; CA1029297A; CH615085A5; DE2506769C3; DD116124A5; DK57475A; AT341271B; GB1486137A; US4011332A; FR2260948A1; LU69428A1; KE3108A; JPS50117916A; AU7810775A; ZA751002B; ATA119275A; OA04962A; SE7501789L; NL7501874A

Description

if -M

Die Erfindung betrifft neue Stoffzusammensetzungen, die zwei Komponenten, 1 und 2, enthalten. Komponente 1 ist ein Wirkstoff, der nach oraler Verabreichung die Gerinnung des Blutes von Sätigetieren, insbesondere von Nagetieren hemmt bzw. die Gerinnungszeit verlängert. Komponente 2 ist ein Wirkstoff, der nach oraler Verabi-eichung an Säugetieren, insbesondere an Nagetieren hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

Die heue stoffliche Zusammensetzung, die durch das Zusammenwirken beider Komponenten besondere Wirkungen entfaltet, enthält, bezogen auf den gleich 100 6ew,-fo gesetzten Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2, 5 bis 95 Gew.-% an Komponente 1 und 95 bis 5 Gew.-% an Komponente 2. Bevorzugt sind Stoffzusammensetzungen mit 20 bis 90 Gew.-% an Komponente 1 und 80 bis 10 Gew.-% an Komponente 2, jeweils bezogen auf den gleich 100 Gew.-% gesetzten Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2. Aus den bevorzugten Stoffzusamrnensetzungen sind besonders die mit 35 bis 75 Gew.-% an Kompo-

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nente 1 und 65 bis 25 Gew.-% an Komponente 2 hervorzuheben.

Die neuen Stoffzusammensetzungen können ausschließlich aus Komponenten 1 und 2 bestehen. Die neuen Stoffzusammensetzungen können aber auch einen Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von nur 10 Gew.-% besitzen. Bevorzugt sind jedoch Stoffzusammensetzungen mit einem Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als 10 Gew.-%, besonders bevorzugt sind Stoffzusammensetzungen mit einem Gesamtgehalt an Kora-

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ponenten 1 und 2 von mehr als 10~ Gew.-Ji. Die Anteile an den einzelnen Komponenten 1 und 2 errechnen sich aus den vorangegangenen Angaben. Das Verhältnis der Komponenten zueinander, d.h. die Anteile an Komponente 1 bzw. Komponente 2, wird vom Fachmann nach bekannten Gesichtspunkten, z.B. wirtschaftlichen Aspekten, ausgewählt, so wird gegebenenfalls die billigere Komponente im Überschuß eingesetzt. Daneben können die neuen Stoffzusammensetzungen noch weitere Wirkstoffe und Hilfsstoffe enthalten, die in der nachfolgenden Beschreibung erläutert werden.

Bevorzugt liegen die neuen Stoffzusammensetzungen in fester Form vor. Dann bestehen sie entweder ausschließlich aus den beiden Wirkstoffen oder enthalten die Wirkstoffe in den oben angegebenen Konzentrationen neben weiteren festen Wirkstoffen oder festen Hilfsstoffen.

Feste Stoffzusammensetzungen können z.B. in Form sphäroider Partikel, in Form eines Pulvers, von Pellets, in Form eines Granulates, als körniges Material, in Form von mit einem Film überzogenen Partikeln oder in Form einer festen Paste vorliegen.

Bevorzugt sind feste Stoffzusammensetzungen, in denen beide Wirkstoffe im gewünschten Gewichtsverhältnis in möglichst

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gleichmäßiger Konzentration in der gesamten Stoffzusammensetzung verteilt sind.

Daneben können die neuen Stoffzusammensetzungen auch in flüssiger Form (z.B. gelöst in einem Lösungsmittel) oder suspendierter Form (z.B. suspendiert in Wasser, einem Mineralöl, Saatöl oder Honig)vorliegen.

Komponente 1 schließt alle Antikoagulantien ein, die in die Prothrombinsynthese eingreifen, bzw. das im Blut von Säugetieren kreisende Prothrombin ausschalten.

Beispiele für die Komponente 1 sind vor allem Derivate des 1,3-Indandions, Derivate des Cumarins, 2-Azacycloalkylmethyl substituierte Benzhydrylketone und - carbinole sowie Salze von Seltenerdmetallen, insbesondere von Neodym und Cer.

Bevorzugt finden im Sinne der vorliegenden Erfindung die folgenden 1,3-Indandione Verwendung: 2-(ß-Methylbutyryl)-1,3-indandion (dessen Herstellung im J.Org.Chem. 25, i860 (1962) beschrieben ist, 2-Phenyl-1,3-indandion (Chem. Ber. 47, 1^39 ( 191*0 ), 2-(p-ChlorphenyD-1,3-indandion (britisches Patent Nr. 748 251), 2- (^,oQsC-Trifluor-p-tolyl) - 1,3-indandion (niederländische Offenlegungsschrift Nr. 6511 171)> 2-(p-Bromphenyl)-l,3-indandion (amerikanisches Patent Nr. 2 847 747)» 2-(p-Methoxyphenyl)-l,3-indandion (amerikanisches Patent Nr. 2 899 358), 2-(Diphenylacetyl)-1,3-indandion (amerikanische Patent Nr. 2 672 483), 2-[l-(p-Bromphenyl)-1-phenyl]-acetyl-1, 3-indandion (französisches Patent Nr. 1 269 638), 2-[l-(p-Tolyl)-l-phenyl]-acetyl-l,3-indandion (russisches Patent Nr. l45 4l7) und 2-Phenyl-2-morpholinomethyl-1,3-indandion (deutsches Patent Nr, 1 919 895), 2-Hydroxy-methyl-2-phenyl-l,3-indandipn (Compt. Rend. 257 (¹I), 933-36 (I963)), 2-(l-Naphthyl)-l, 3-indandion (französi-

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sehe Patentschrift Nr. 1 O85 097), 2-[oC- (p-Äthylphenacetyl-

benzyl]-l,3-indandion (Zh. Obshch. Khim. 35 (l), 184-85

(1965) )i 2-Pivaloyl-l,3-indandion (Ind. Eng. Chem. 34, 494-97 (1941) ).

Die bevorzugten Antikoagulantien auf Cumarinbasis sind: 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (amerikanisches Patent Nr. 2 723 276), 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)-2H-chromen (amerikanisches Patent Nr. 2 427 578) und dessen Natriumsalz (amerikanisches Patent Nr. 2 765 321), 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-oxo-l-(p-chlorphenyl)-butyl]-2H-chromen, 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-0x0-l-(p-nitrophenyl)-butyl]-2H-chromen (amerikanisches Patent Nr. 2 648 682), 2-Methoxy-5-oxo-2-methyl-4-phenyl-3, 4-dihydro-2H.5H-pyrano [3·2 -c] [l] benzopyran (J.Am. Chem. Soc. 66, 902-9O6 (1944)), 4-Hydroxy-2-oxo-3-[4-hydroxy-2-oxo-2H-chromenyl-(3)-methyl]-2H-chromen (Arquiv. inst. biol. (Sao Paulo) 14, 293-309 (I943)), 4- Hydroxy-2-oxo-3-[l-[4-hydroxy-2-oxo-2H-chromenyl-( 3) ]-äthyl-l 211-chromen (tschechisches Patent Nr. 85918), 4-Hydroxy-2-oxo-3-fe-methoxy-l-[4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-yl-(3)]-äthylj-2H-chromen (Rec. trav. chim. 72, 358-64 (1953) ), 4-Hydroxy-2-oxo-3-ß-methylraercapto-ΙΕ 4-hydroxy-2-oxo-2H-ehromeny1-(3)]-propylj -2H-chromen (Proc. Intern. Conf. Thrombosis and Embolism, 1st, Basel, I954, 223-7 (publiziert 1955) ), Äthyl-bis-[4-hydroxy-2-oxo-2H-chromenyl-(3)J-acetat (amerikanisches Patent Nr. 2 482 510), 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-4-oxycumarin (deutsches Patent Nr. 1 0l4 551) 1 3-[°C- (2-Furyl)-ß-acetyläthyl]-4-oxycumarin (deutsches Patent Nr. 947 l64), 4-Hydroxycumarin-3-carbonsäure-ß-diäthylamino-äthylamid (französiches Patent Nr. 1 369 991), 4-Hydroxy-3-(3,5-xylyl)-cumarin (Sei. Communs. Research Dept., N.V.Koninkl. Pharm. Fabrieken v/h Brocades-Stheemann & Pharmacia 10, 7-78 (196O-6l) ), 3-[l-(p-Chlorphenyl)-propylJ-4-hydroxycumarin (britisches Patent Nr. 734 823), 3-(l-Naphthyl)-4-

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Byk Gulden 2 5 Ω ^ 7 6

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hydroxycumarin (amerikanisches Patent Nr. 2 723 276), 3-[1-(p-Jodphenyl)-3-oxo-butyl]-4-hydroxycumarin (b elgisches Patent Nr. 626 IIS), 4-Hydroxy-3-Cl-(p-nitrophenyl) -3-oxopentyl]-cumarin (amerikanisches Patent Nr. 2 648 682) und 4-Hydroxy-3-(3-°x°-1-phenylpentyl)-cumarin (Izv. Vysshikh Uchebn. Zavedenii, Khim i Khira Tekhnol. 5 (l), 107-111 (1962)).

Als Antikoagulantien können auch die folgenden 2-Azacycloalkylmethyl substituierten Benzhydrylketone und -carbinole Verwendung finden; l-Phenyl-3-(2-piperidyl)-1-(p-tolyl)-2-propanon; 313-Diphenyl-l-(2-pyrrolidinyl)-2-pentanon; 1,1-Diphenyl-3-[2-(hexahydro-IH-azepinyl)]-2-propanon; 1-(k-Fluorphenyl)-l-phenyl-3-(2-piperidyl)-2-propanon; 1-(k-Methylthiophenyl)-l-phenyl-3-(515-dimethyl-2-pyrrolidinyl)-2-propanon; 1-(p-Cumenyl)-l-phenyl-3-(4-tert.-butyl-2-piperidinyl)-2-propanon; 3 » 3-Diphenyl-l-[2-(hexahydro-IH-azepinyl)]-2-butanon; 3-(2,4-Dichlorphenyl)-3-phenyl-1-(2-piperidyl)-2-heptanon; 1,l-Diphenyl-3-(5-methyl-2-pyrrolidinyl)-2-propanone; 3,3-Diphenyl-1-(2-piperi dyl)-2-butanon; c<- («C-Methyl-oc-phenylbenzyl) -2-piperidinäthanol; e<r- (oC-Äthyl-dCrphenylbenzyl) -2-pyrrolidinäthanol; (2,5-Dimethyl-oC-phenylbenzyl) -2-piperidinäthanol und c£- (Diphenylmethyl)-2-(hexahydro-lH-azepin)äthanol und ihre Salze, die in der DT-OS 2^17783 beschrieben sind, sowie 4'-(Fluorphenyl)-2-(2-pyrrolidinyl)-acetophenon, k^% -Phenyl-2-(5,5-dimethyl-2~pyrrolidinyl)-acetophenon,k·-[p-(Trifluormethyl) ■ phenyl]-2-(2-piperidyl)-acetophenon, k¹ -(p-Butoxyphenyl)-

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2-(4-tert.-butyl-2-piperidyl)-acetophenon, 2*-Phenoxy-2-(2-piperidyl)-acetophenon, 4·-(p-Fluorphenoxy)-2-(51 5-dimethyl-2-pyrrolidinyl)-acetophenon, 4¹ -(p-Chlorphenoxy)-2-(2-piperidyl)-acetophenon, 4*-[m-(Trifluormethyl)-phenoxy]-2-(2-piperidyl)-acetophenon. 4*-(p-Butoxyphenoxy)-2-(2-pyi'rolidinyl)-acetophenon, 2- ( 2-Piperidyl)-4· -(tr ans-ptolylvinylen)-acetophenon, 2-(2-Hexahydro-lH-azepinyl)-4'-(trans-styryl)-acetophenon, 4·-(m-Methoxyphenylvinylen)-2-( 2-pyrrolidinyl)-acetophenon, 2- (2-Piperidyl)-4· -[(pmethylthiο)-phenylvinylen]-acetophenon, k*-(3-Phenoxypropoxy)-2-(2-piperidyl)-acetophenon, 4¹-(4-Phenylbutyl)-2-( 2-piperidyl)-acetophenon, 4¹ -^,oC-Dimethylbenzyl) -2- (piperidyl)-acetophenon, 4'-Phenäthyl-2-(3 » 5-diäthyl-2-piperidyl)-acetophenon, 4'-Phenyl-2-(2-pyrrolidinyl)-acetophenon, oC-[2-( 2-Phenyl-äthoxy)'phenyl] -2-piperidinäthanol ,cst. - (p-Phenoxyphenyl-2-pyrrolidinäthanol,QC-[4-(4-Broraphenoxy)-phenyl] 6-methyl-2-piperidinäthanol, c<^- (p-Phenäthyl) -phenyl-2-pyrrolidinäthanol,oC-p-Biphenyl-2-hexanydro-lH-azepinäthanol, cC,- [ 3- ( 4-Phenoxybutoxy) -phenyl] -2~piperidinäthanol und ^-(4-Benzyl)-phenyl-2-piperidinäthanol und ihre Salze, die in der DT-OS 24l848O beschrieben sind.

Die folgenden Seltenerdmetall salze können ebenfalls als Antikoagulansverwendet werden: Dineodymdihydroxybenzoldisulfonat (Acta physiol. Acad. Sei. Hungar. 24, 373) , Dineodym-3-sulfonato-pyridin-carboxylat-(4) und Cer-(Ill)-tris-(4-aminobenzolsulfonat).

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Im Rahmen der Erfindung sind die Antxkoagulantien besonders bevorzugt, die als gut zugängliche handelsübliche rodentizide Wirkstoffe bekannt sind.

Der zweite aktive Bestandteil (b) der neuen Stoffzusammensetzungen ist dadurch gekennzeichnet, daß er - allein verabfolgt - nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 50 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

Bevorzugt sind Komponenten 2, die bereits - allein verabfolgt - nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 15 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämmorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen.

Die Komponenten 2, die durch das Zusammenwirken mit Komponente 1 starke erwünschte Wirkungen entfalten, sind Verbindungen, die - allein verabfolgt - bereits nach Gaben von unter 5 mg/kg Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen.

Zur Bestimmung der Darm-Magen-Läsionen kann die von den Autoren K.P. Bhargava, M.B. Gupta und K.K. Tangri im European J.Pharmacol. 2_2 (1973), 191-195 beschriebene Methode herangezogen werden.

Eine Selektion der als Komponente 2 in Betracht kommenden Verbindungen kann jedoch auf einfachere Weise über eine Bestimmung der LD erfolgen. Ermittelt wird hierbei jeweils die Dosis einer Substanz, nach deren Verabreichung 5 % der behandelten Tiere [= LD ; Ermittlung nach J.T. Litchfield und F. Wilcoxon im J. Pharmacol, exp. J?£, 99 (19^)] infolge massiver hämorrhagischer Darm- und Magenläsionen,

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Mit diesen bequemen Auswahlkriterien für die Komponente 2 (Bestimmung der Darm-Magen-Läsionen bzw. der LD ) wurde festgestellt, daß insbesondere acide aromatische und heteroaromatische Verbindungen mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 500 mit 1 bis 5 Ringen und 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, und einem pK.-Wert von 1,5 bis 5>5, insbesondere etwa 2 bis 5 (extrapoliert * oder umgerechnet** auf wässeriges Medium) hervorragende Vertreter der Konipo~ nente 2 darstellen.

Unter diesen aciden Verbindungen sind

a) Carbonsäure

b) Enole

c) NH-acide Verbindungen

d) Salze oder Derivate der Verbindungen a bis c, die im pH-Bereich des Magensaftes von Säugetieren unter Freisetzung der aciden Verbindung gespalten werden

hervorzuheben.

Die Komponenten 2 auf Carbonsäurebasis sind dadurch charakterisiert, daß der Carbonsäurerest aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht und an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebunden ist.

Anm.: * log pK in einer Verdünnungsreihe auf Lösung mit reinem Wasser als Lösungsmittel extrapoliert

J. Am. Chem. Soc. 87, 5275 (1965)

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d.h. durch Perforation des Gastrointestinaltraktes, sterben. Die Sicherstellung der Todesursache erfolgt durch Sektion der gestorbenen Tiere.

Zur Bestimmung der in der folgenden Beschreibung angeführten letalen Dosen werden nüchterne Sprague-Dawley-Ratten (männlich, weiblich; Gewicht: 150 bis 250 g; Ernährung: handelsübliches Standardfutter und Wasser ad libitum) jeweils in Gruppen zu 5 bzw. k Tieren in Kunststoff-Käfigen vom Typ M III (Raumtemperatur etwa 23 C) aufbewahrt. Die Tiere erhalten die aufgeführten Verbindungen (z.B. Komponente 1 oder 2 oder die neue Stoffzusammensetzung) in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 nil/kg Ratte einmal oral mittels einer Schlundsonde in variablen Dosen. Komponente 2 wird als Natriumsalz in wässeriger Lösung gegeben. Ermittelt wird die Anzahl der Tiere, die innerhalb von 10 Tagen nach der Substanzgabe gestorben sind.

Die aufgeführten letalen Dosen (LD_, LD _Q und LD in mg/ kg) werden mittels einfacher linearer Regression, die Vertrauensgrenzen nach Litchfield und Wilcoxon bestimmt.

Bei Feststellung der Darm-Magen-Läsionen bzw. bei der Bestimmung der letalen Dosen, insbesondere der LD_ soll ein Rattenstamm verwendet werden, dessen LD _ für 4-Butyl-l,2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion (=Phenylbutazon) bei 600 mg/kg Ratte und dessen LD_r für 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure (= Indometacin) bei etwa 7 mg/kg Ratte liegt.

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Die Komponente 2 auf Basis saurer Enolverbindungen ist durch das 5 Atome enthaltende konjugierte System

—-H 5,

das für folgende Grenzstrukturen steht

VV

1 P

⁴C

charakterisiert. Besonders geeignete Vertreter der Komponente 2 sind dadurch charakterisiert, daß die Kohlenstoffatome 2,3 oder k Bestandteile weiterer konjugierter Systeme darstellen.

Die Komponenten 2 auf Basis NH-acider Verbindungen sind durch Gruppen wie z.B. die -NHSO CHF - oder die -NHSO CF Gruppe charakterisiert· Die pK_A-Werte dieser Verbindungen liegen zwischen etwa 2 bis etwa 5·

Es wurde gefunden, daß sich die biologischen Wirkungen der Komponenten i und 2 wechselseitig potenzieren, d.h. synergistisch beeinflussen. Die Art der Potenzierung wird in der nachfolgenden Bescheibung erläutert werden. Es wurde beobachtet, daß das Ausmaß der Potenzierung bei Komponenten 2 auf Carbonsäurebasis am stärksten ausgeprägt ist.

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Bevorzugte aromatische und heteroaromatische Carbonsäuren und Eno!verbindungen im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die 9 bis 25 Kohlenstoffatome enthalten. Das Kohlenstoffgerüst bevorzugter an Aromaten oder an Heteroaromaten gebundener Carbonsäurereste enthält 1 bis 3, insbesondere aber 2 Kohlenstoffatome. Erfindungsgemäß kommen nur die Carbonsäuren in Frage, deren C=0-Doppelbindung im Carbonsäurerest durch mindestens zwei C-C-Einfachbindungen von der nächsten C=C- Doppelbindung getrennt ist, d.h. deren C=O-Bindungen nicht in Konjugation mit einer Doppelbindung stehen.

Im Sinne der Erfindung bevorzugte Vertreter der Komponente 2 sind Arylessigsäuren, oC-Aryl-oi-methylessigsäuren, Arylpropionsäuren, Heteroarylessigsäuren, oc-Heteroaryl -o6-methylessigsäuren oder Heteroarylpropionsauren.

Der an den Carbonsäurerest gebundene Arylrest (abgekürzt: Ar) ist bevorzugt ein 6 bis 20 Kohlenstoffatomeenthaltender Arylrest (abgekürzt: Ar ). Bei dieser Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome werden Substituenten am Arylrest nicht gezählt.

Der an den Carbonsäurerest gebundene Heteroarylrest (abgekürzt: Het) ist bevorzugt ein 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthaltender Heteroarylrest (abgekürzt: Het ). Bei dieser Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome werden Substituenten am Heteroarylrest nicht gezahlt.

Bevorzugte Reste Het enthalten im Ring 1 oder 2 Stickstoffatome oder 1 Sauerstoffatom oder 1 Schwefelatom oder ι

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Stickstoff- und 1 Sauerstoffatom oder 1 Stickstoff- und ein Schwefelatom.

Hervorragende Vertreter der Komponente 2 sind Arylcarbonsäuren oder Heteroarylcarbonsäuren, die einen, an den Carbonsäurerest gebundenen monocyclischen Rest Ar oder Het enthalton. Ein Beispiel für einen solchen Rest Ar ist der Phenylrest. Beispiele für einen solchen Rest Het sind der Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Pyridyl- und der Oxazolylrest. In vielen Fällen tragen diese Reste (Ar oder Het ) weitere Substituenten, z.B. 1 bis 3 niedermolekulare Alkylreste und/oder niedermolekulare Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe und/oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chloroder Bromatome. Der Ausdruck "niedermolekular" in Verbindung mit diesen Substituenten schließt Substituenten ein, deren Kohlenstoffgerüst 1 bis k Kohlenstoffatome enthält.

Weitere hervorragende Vertreter sind Verbindungen mit einem kondensierten Ar - oder Het -Rest, der dadurch charakterisiert ist, daß mindestens 2 Ringe des kondensierten Ar oder Het -Restes mindestens 2 Atome gemeinsam haben. Beispiele für kondensierte Ar -Reste sind der Naphthyl-, der Indenyl-, der Anthryl-, der Acenaphthyl-, der Fluorenyl-, der Indanyl- und der Biphenylenylrest. Beispiele für kondensierte Het -Reste sind der Benz[b]-thiophenyl-, der Thioxanthenyl-, der Phenoxathiinyl-, der Indolizinyl-, der Indolyl-, der 2H-Isoindolinyl-, der Indazolyl-, der Carbazolyl-, der Phenothiazinyl- und der Benzoxazolylrest. In vielen Fällen tragen diese kondensierten Ar - oder Het Reste weitere Substituenten, z.B. 1 bis 3 niedermolekulare

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Alkylreste und/oder niedermolekulare Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/ oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe.

Neben dem an den Carbonsäurerest gebundenen Ar - oder Het Rest enthalten einige Vertreter weitere gesättigte oder ungesättigte isocyclische oder heterocyclische Ringe. Beispiele für gesättigte isocyclische Reste sind der Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und der Cyclopropylrest. Beispiele für ungesättigte isocyclische Reste sind der Phenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentenyl-und der Naphthylrest. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste sind der Piperidyl- und der Pyrrolidinylrest. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste sind der Pyrrolinyl-, dex-Pyrrolyl-, der Thienyl-, der Furyl-, derThiazolyl-, der Oxazolyl-, der Isoxazolyl, der Pyridyl-, der Benzthiazolyl- und der Benzoxazolylrest.

Daher sind weitere hervorragende Vex-treter der Komponente 2 Arylcarbonsäuren oder Heteroarylcarbonsäuren, deren an

1 1

den Carbonsäurerest gebundener Ar - oder Het -Rest mit

einem oder mehreren (bis zu 4) Ringen direkt durch einfache Bindungen zu einem Ringsystem ("ring assembly" laut IUPAC Rule A-51) verknüpft ist. Ein solches "ringassembly" enthält k bis 26 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten mitgezählt werden. Diese "ring assemblies" werden im folgenden mit R bezeichnet. Der

^a 1

R -Rest wird als aromatisch bezeichnet, wenn er einen Ar a

Rest enthält, d.h. wenn der Carbonsäurerest mit dem aromatischen Rest verknüpft ist. Der R -Rest wird als heteroaromatisch bezeichnet, wenn er einen Het -Rest aufweist,

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d.h. wenn der Carbonsäurerest mit dem heteroaromatischen Rest verknüpft ist. Beispiele für unsubstituierte aromatische R -Reste sind der 4-Cyclohexylphenyl-, der 4-Biphea

nylyl-, der3-Biphenylyl-, der 5-Cyclohexyl-l-indanyl- , der k-(1-Cyclohexen-l-yl)-phenyl-, der k-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenyl-, der 4-(1-Piperidyl)-phenyl, der 4-(2-Thienyl)-phenyl- und der 5-Phenyl-1-naphthylrest.

Beispiele für heteroaromatische R -Reste sind der 1,3»5-

Triphenyl-4-pyrazolyl-, der l-Phenyl-3,5-di(2-thienyl)-4-pyrazolyl-, der 2,4,5-Triphenyl-3-thienyl-, der 1,3» 'l-Triphenyl^-pyrazolyl- , der 2,4-Diphenyl-5-thiazolyl-, der 2-Phenyl-4-(2-thienyl)-5-thiazolyl- und der 3-Cyclohexyl-1,5-diphenyl-4-pyrazolylrest.

In vielen Fällen tragen die R -Reste 1 bis 3 Substituenten,

Sl

z.B. 1 bis 3 niedermolekulare Alkyl- und/oder Alkoxyreste, und/oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe.

Beispiele für substituierte R -Reste sind der 1,3-Diphenyl-

el

5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-, der 3»5-Diphenyl-1-(pmethoxyphenyl)-4-pyrazolyl- und der 3-(p-Chlorphenyl)- 1,5-diplienyl-4-pyrazolylrest.

Beispiele für Komponenten 2, die in den neuen Stoffzusammensetzungen den stärksten Potenzierungsfaktor besitzen, sind:

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l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure und deren Salze

3-Chlor-4-cyclohexyl-c(-methyl-phenylessigsäure, vorzugsweise dessen d(+)-Isomeres und deren Salze 1»3 j5-Triphenyl-^-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

l,3i^-Triphenyl-5-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

l-p-Chlorphenyl-3_f5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

1, 5-Dipb.enyl-3- (p-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

3-Cyclohexyl-l,5-diphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

1, 3-Diphenyl-5- (p-methoxyphenyl) -^--pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

3,5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze

6-Chlor-5-cyclohexylin.dan-1-carbonsäure, vorzugsweise deren (IS)-(+)-Isomeres und deren Salze ß-(3-Chlor-^-cyclohexylphenyl)-ß-methyl-propionsäure und deren Salze

k- (2-Chlor-k' -f luor-biphenylyl)-e^-methyl-essigsäure und deren Salze

4-(2-Chlor-2' , k· -difluor-biphenylyl)-cc-methyl-essigsäure und deren Salze

4-(2_r2· , k* -Trifluor-biphenylyD-oC-methyl-essigsäure und deren Salze

«t-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)-phenyl]-propionsäure und deren Salze

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d ( + ) -cd- ( 5-Phenyl- 1-naphthyl) -propionsäure und deren Salze

CC- ( 2-Fluorenyl) -propionsäure und deren Salze
[l-(p-Chlorbenzyliden)-2-methyl-5-methqxy-indenyl]-3-essigsäure

5- (p-Chlorbenzoyl)- 1, 4,oC-trimethylpyrröl-2-essigsäure

5-(p-Fluorbenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäure
o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure und ihre
Salze

2-(5H-[l]-Benzopyran[2,3-b] pyridin-7-yl)-propionsäure und ihre Salze

Folgende saure Enolverbindungen sind als Komponente 2 besonders zu nennen:

N-(2-Thiazolyl)-^/i-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H~1,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

N-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-^/i-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzthiazin-3-carboxymid-1,1-dioxid
N-(2-Benzthiazolyl)-4-hydroxy-2-metbyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

N-(6-Methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid

Die nachstehend angeführten Carboxamide können auch gemäß Seite 10 in der entsprechenden Keto-Form formuliert werden.

509342/0987

88 Int Februar 1975 *~

N-(2-Thiazolyl)-3-hydroxy-2-methyl-2H-i,2-benzthiazin-

4-carboxamid-1,1-dioxid

N-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzthiazin-

4-carboxamid-1,1-dioxid

N-(4-Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzthiazin-

4-carboxamid-1,1-dioxid N- (2-Meth.yl-4-nitroph.enyl)- 3-hydroxy- 2-methyl- 2H- 1, 2-benzthiazin-4-carboxamid-1,1-dioxid l-Methyl-2',4'-difluoroxindol-3-carboxanilid

Alle aufgezählten Vertreter der Komponente 2 können nach den in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (vgl. u.a. US-PS 3.I6I, 65^t, NL-OS 66083II, DT-OS 2.123.705, NL-OS 7OI6 787, BE-PS 796 k(>5, griechisches Patent Nr. kl 535, J. med. ehem., JL5, 1297-1306 (1972), Angew. Chem. 8^, 512-526 (1972), ZA-PS 72OI7O6, BE-PS 70*Ul82, J. med. Chem. _lj6, 490-493 (1973), DT-OS 2.143.600, BE-PS 633.314, J. med. Chem. l6, 172-.174 (1973), J. med. Chem. _l6, 493-496 (197 3), J. med. Chem. JA, 973-977 (1971), Compt. Rend. Ser. D, 273, 911 (1971), J. med. Chem. l6, 131-134 (1973), BE-PS 802.258, NL-OS 6604752.

509842/0987

88 Int Februar 1975 - 18 -

Biologische Eigenschaften

Die neuen Stoffzusammensetzungen besitzen herausragende biologische Eigenschaften. Bereits die einmalige orale Verabreichung kleiner Dosen der -neuen Stoffkombinationen rufen an den Schleimhäuten des Darm-Magentraktes von Säugetieren hämorrhagische Ulcera und Perforationen hervor, die zum Tode der Tiere durch inneres Verbluten führen. Damit sind die neuen Stoffzusammensetzungen als Mittel zur Bekämpfung und Kontrolle schädlicher Nagetiere» d.h. insbesondere als Rodentizide, verwendbar.

Die neuen Stoffzusammensetzungen zeigten nicht nur eine hohe Wirksamkeit gegen domestizierte Ratten (Sprague-Dawley-Ratte), sondern auch gegen Wildratten (z.B. Rattus rattus, Rattus norvegicus, Rattus alexen drinus), ferner gegenüber Mus musculus, Bandicota bengalensis, Geomys spp., Thomamys spp. und Citellus spp.· und andere.

Die neue Wirkstoffkombination kann als einmal oder mehrmals applizierbares Rodentizid eingesetzt werden.

Untersuchungen an domestizierten Ratten und an Wildratten ergaben, daß sich die tödlichen Wirkungen der beiden beschriebenen Komponenten 1 und 2 wechselseitig potenzieren, d.h. synergistisch beeinflussen. Die durch Komponente 2 ausgelösten häraorrhagisehen Darm-Magen-Lädionen führen dazu, daß die blutgeririnungshemmende Komponente bereits nach einmaliger Aufnahme des Rodentizide sicher den Tod von Nagetieren, insbesondere von Ratten und Mäusen durch Verbleiten im Gastrointestinaltrakt verursacht.

09 8 42/0987

88 Int Februar 1975 - 19 -

Die neuen Rodentizide haben im Vergleich zu vielen akut wirksamen Rodentiziden, z.B. Thioharnstoff-Derivaten, Phosphorsäurereestern oder organischen und anorganischen Schwermetallverbindungen den Vorteil, daß sie für Mensch und Haustiere relativ wenig giftig sind und die langsamer einsetzende Vergiftung durch Vitamin-K-Gaben eingeschränkt werden kann.

Außerdem trägt die Verwendung der neuen Rodentizide dem ausgeprägtenErinnerungsvermögen und der hohen Intelligenzquote der Ratten Rechnung. Bei rasch wirkenden Giften vermögen die Ratten deren toxische Wirkung mit der Art und Lokalisation des Köders zu verbinden und die Sippengenossen zu warnen. Deshalb sind Rattenvernichtungsaktionen mit derartigen Mitteln häufig völlige Fehlschläge.

Die bisher verwendeten Rodentizide aus Antikoagulantien haben zwar den Vorteil, daß die nach wiederholter Aufnahme der Antikoagulantien auftretenden Blutungen erst nach einigen Tagen beginnen und von den Ratten nicht mit der Wirkung des Giftes identifiziert werden und die Sippengenossen nicht durch Leichen in der Nähe des Futterplatzes alarmiert werden, haben aber einen schwerwiegenden Nachteil. Das Gift wirkt meist erst dann tödlich, wenn es von der Ratte mehrmals aufgenommen wird (kumulativer Effekt). Dies schwächt den Erfolg solcher Rattenvertilgungsaktionen trotz aller Vorteile, die die Antikoagulatien bieten, erfahrungsgemäß ab.

Das neue Rodentizid hat gegenüber der Verwendung eines, lediglich Antikoagulantien als Wirkstoff enthaltenden, bekannten Rodentizide den Vorteil, daß schon eine einmalige

509842/0987

88 Int Februar 1975

Aufnahme des Giftes durch die Ratte bereits tödlich ist, die tödliche Wirkung aber erst einige Tage nach der Aufnahme eintritt. Somit vermögen die Tiere keinen Zusammenhang zwischen Gift und Wirkung zu erkennen. Die neue Wirkstoffkombination erfüllt daher alle Voraussetzungen für ein sicheres Rodentizid.

Darüber hinaus kann die Gefahr einer Vergiftung von Menschen oder Haustieren durch die neue Wirkstoffkombination weitgehend dadurch ausgeschaltet werden,daß man z.B. den Kern eines die Wirkstoffkombination enthaltenden Pellets mit einem darmsaftlöslichen, magensaftunlöslichen Mantel versieht, der wiederum mit einer ein Brechmittel enthaltenden Schicht versehen ist. Die oberste Schicht ist speichelunlöslich, geschmacksfrei, aber magensaftlöslich. Erfolgt die Einnahme duch Haustiere oder durch Menschen, so wird die oberste Schicht des Pellets im Magensaft aufgelöst und die das Brechmittel enthaltende Schicht freigesetzt. Darauf erbrechen Haustiere oder Menschen die Pellets, während Ratten und Mäuse nicht zu erbrechen vermögen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein neues rodentizides Mittel, das die neue Stoffzusammensetzung enthält, die Anwendung der neuen Stoffzusammensetzung oder der beiden in ihr enthaltenen Komponenten zur Bekämpfung und Kontrolle unerwünschter Nagetiere, insbesondere von Ratten und Feldmäusen.

509842/0987

Die neue Stoffzusammensetzung kann als Konzentrat in den Handel gebracht werden, das bei Gebrauch mit beliebigen Hilfsstoffen verdünnt wird. Die tödlichen Wirkungen der neuen Stoffkombination treten jedoch bereits auf, wenn ein

_3 beliebiger für die orale Aufnahme geeigneter Stoff 10

— 2

bis 10 Gew.~% an Komponente 1 und 2 enthält, d.h. wenn

1 g des für die orale Aufnahme vorgesehenen Stoffes,

0.01 bis 0.1 mg der neuen Stoffkombination enthält. Bei

— 2
Konzentrationen bis zu 10 Gew.-% wirken jedoch viele der neuen Stoffkombinationen erst nach wiederholter Aufnahme durch das Nagetier.

Eine befriedigende rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z.B. nach einer einmaligen Aufnahme die neue Stoffzusammensetzung eine Mortalitätsrate von 5-100 % bewirkt, d.h. wenn die LD _. bis LD __o (in mg/kg) der neuen Stoffzusammensetzung in der Menge Köder enthalten ist, die von einer Ratte während einer Mahlzeit verzehrt wird.

Geht man davon aus, daß eine 200 g schwere Ratte bei einer Mahlzeit ca» 0,8 g Köder futter zu sich nimmt, d.h. umgerechnet **· h g Köderfutter je kg Körpergewicht Ratte aufgenommen werden, und berücksichtigt man ferner, daß junge Ratten mehr Futter je kg Körpergewicht zu sich nehmen als alte Tiere, so ergibt sich, daß 1 g fester Rattenköder die neue Stoffzusammensetzung in einer Menge (in mg) von

LD _ LD _n

512° [] _ent_häit.

10.

Für LD......LD _oo sind jeweils die Absolutwerte der in mg/kg ausgedrückten letalen Dosen der Wirkstoffkombination einzusetzen.

509842/0987

88 Int Februar 1975

- 22 -

Durch den Faktor 2 10 im Nenner wird dem Umstand

Rechnung getragen, daß man die Wirkstoffkombination im Köder erforderlichenfalls dem unterschiedlichen Gewicht und Alter der Schädlinge anpassen kann ( beispielsweise haben junge Ratten ein Körpergewicht von 100 g, ältere eines um 500 g).

Eine gute rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z.B. nach einer einmaligen Aufnahme d ie neue Stoffzusammensetzung eine Mortalitätsrate von 50 - 100 % bewirkt, d.h. wenn Ig fester Rattenköder d ie neue Stoffzusammensetzung in einer Menge (in mg) von vorzugsweise

[mg ] enthält.

10

Eine ausgezeichnete rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z.B. nach einer einmaligen Aufnahme die neue St off zusammensetzung eine Mortalitätsrate von 90 -100 % bewirkt, d.h. wenn in besonders bevorzugter Weise 1 g fester Rattenköder die neue Stoffzusammensetzung in einer Menge (in mg) von

[mg] enthält.

10,

In den neuen Stoffzusammensetzungen können Komponente 1 und 2 z.B. als mehr oder weniger homogene Mischung, Gemenge, als Lösung oder Suspension oder Emulsion oder auch als Einzelbestandteile nebeneinander vorliegen.

Bevorzugt rodentizide Stoffzusammensetzungen gehen aus der folgenden Tabelle I hervor:

509842/0987

Tabelle Bevorzugte Rodentizide Nr. Komponente 1

Nr. Komponente

1.1 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen

1.2 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-ehromen

1.3 2-Diphenylacetyl-1,3-indandion

1.4 2-Pivaloyl-l,3-indandion

1.5 2-(4-Chlorphenyl)-1,3-indandion

1.6 4-Hydroxy-2-oxo-3-Γ 3-oxo-1-(4-nitrophenyl)-butylJ -2H-ehromen

1.7 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-4-hydroxy-cumarin

1.1 bis 1.7

1.1 bis 1.7

1.1 bis 1.7

1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essigsaure und Salze

1,3, ^t-Triphenyl-5-pyrazolyl-essigsaure und Salze

l-Phenyl-3_r5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze

Ii3^5-Triphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze

l-p-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze

1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure und Salze

to

cn ο cd

Tabelle

.ρ* ro

Nr. Komponente

1.1 bis

1.1 bis

1.1, 1.2 und

1.1, 1.2 und

1.1 bis

Bevorzugte Rodentizide (Fortsetzung) Nr. Komponente 2

2.7 3-Cyclohexyl-1,5-diphenyl-kpyrazolyl-essigsäure und Salze

2.8 1,3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und Salze

2.9 3 »5-Diphenyl-1-(p-methoxyphenyl) 4-pyrazolyl-essigsäure und Salze

2.10 N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzthiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und Derivate* davon

2.11 6-Chlor~5-cyclohexylindan-l-carbonsäure [(IS)-(+)-Isomeres und Salze]

2. 12 3-Chlor-4-cyclohexyl-Qi-methylphenylessigsäure [d(+)-Isomeres und Salze]

2.13 ß-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-ßmethyl-propionsäure und Salze

to

* siehe Seite 25

cn O CD

Unter Derivate werden N-arylsubstituJerte 4-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide verstanden, welche bevorzugt durch 2-Thiazolyl-, 4-Methyl-2-thiazolyl-, k,5-Dimethyl-2-thiazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, 2-Pyridyl- oder 6-Methyl-2-pyridylreste substituiert sind, sowie N-arylsubstituierte 3-Hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazink-carboxamid-1,1-dioxide, bevorzugt substituiert durch 2-Thiazolyl-, 4-Bromphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2-Methyl-4-nitrophenylrest e.

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Anwendungen des neuen Rodentizides sind bevorzugt, bei der beide Komponenten in einer tödlichen Dosis zusammengefaßt sind, die direkt ausgestreut, Hilfsstoffen zugemischt oder zu einem Köder verarbeitet werden kann. Man kann aber auch so vorgehen, daß man beide Komponenten auf Futter oder auf einen Köder aufbringt oder aufstäubt, z.B. in der Form, daß man beide Komponenten in Form eines Pulvers auf das Futter oder einen Köder ausstreut oder in der Form, daß man Futter oder Köder mit Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der beiden Komponenten durchtränkt.

Eine andere Variante besteht darin, eine zeitlich gestaffelte Verabreichung beider Komponenten an die Tiere in beliebiger Reihenfolge vorzunehmen, so z.B. zuerst Verabreichung der Darmläsionen hervorrufenden Komponente, dann Verabreichung des Antikaagulans, oder umgekehrt. Diese Form der Verabreichung hat jedoch den Nachteil, daß sie eine mehrmalige Aufnahme des Rodentizides durch das Tier erforderlich macht.

Gegenstand der Erfindung ist weiters ein Verfahren zur Bekämpfung schädlicher Nagetiere, insbesondere von Ratten und von Feldmäusen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Nagetieren eine tödliche Dosis einer Kombination aus einem Darmläsionen hervorrufenden Wirkstoff und einem blutgerinnungshemmenden Wirkstoff verabreicht. Die tödliche Dosis (LD nach einmaliger oraler Gabe) der neuen stofflichen Zusammensetzung liegt in vielen Fällen, bezogen auf die Sprague-Dawley-Ratte, zwischen etwa 4 bis 25 mg/kg und bei der Wildratte (Rattus norvegicus und Rattus rattus) zwischen etwa 5 bis 50 mg/kg.

509842/0987

Besonders wirksame Vertreter der neuen Stoffzusammensetzung haben eine tödliche Dosis (LD nach einmaliger oraler Gabe) zwischen etwa 4 bis 10 mg/kg bei der Sprague-Dwaley-Ratte und zwischen etwa 5 bis 20 mg/kg bei der Wildratte und sind daher etwa 2 bis mehr als 25 mal wirksamer als handelsübliche Antikoagulantien (bezogen auf Sprague-Dawley-Ratte und die Wildratte).

Weitere Wirkstoffe, die neben den Komponenten 1 und 2 noch in den neuen Stoffzusammensetzungen enthalten sein können, sind z.B. Zusätze, die die bakterielle Vi±amin-K-Synthese im Darm hemmen, insbesondere Sulfonamide wie z.B. 3,4-Dimethyl-5-sulfanilamido-isoxazol, N -(2-Chinoxalinyl)-sulfanilaraid oder 2-Sulfanilamido-ⁱl-methyl-pyrimidin, Antibiotika und antibakterielle Wirkstoffe wie z.B. 5-Hydroxytetracyclin, Penicillin-6, Terramycin, Chloramphenicol oder andere Vitamin-K-Antagonisten wie z.B. 2-Methoxy-l, 4-riaphthochincn, 2,3-Dichlor-1.4-naphthochincn oder Dihydroxy-phenazin-N.N'-dioxid. Diese Wirkstoffe können in den neuen Stoffzusammensetzungen in Gewichtsanteilen von 10 Gew.-% bis ungefähr in den gleichen Gewichtsanteilen wie Komponente 1 und Komponente 2 vorliegen.

Die neuen Stoffzusammensetzungen können aber als weitere Wirkstoffe auch Verbindungen mit Vitamin-D-Aktivität enthalten, z.B. Ergocalciferol, Cholecalciferol oder Verbindungen wie sie in der holländischen Offenlegungsschrift Nr. 73 03 O68 beschrieben sind. Diese Wirkstoffe können in den neuen Stoffzusammensetzungen bis zu den gleichen Gewichtsanteilen vorliegen wie das Antikoagulans.

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88 Int Februar 1975 - 28 -

Die zur Herstellung von Ködern und Konzentraten verwendeten Hilfsstoffe können z.B. natürliche und künstliche Futtermittel, Nahrungsmittel, Lockstoffe, Farbstoffe, inerte Trägerstoffe oder filmbildende Hilfsstoffe sein.

Futtermittel sind z.B. Maisöl, Korn, Fett, Fisch, Fleisch, Brot, Reis, Saatgut, verschiedene Mehlsorten, z.B. Mais-, Stärke-, Hafer oder Fischmehl, Schokolade, Kakaopulver, Zucker oder Butter. Lockstoffe sind z.B. Natriumglutamat, Honig, Milch und Wasser und Mischungen dieser Stoffe. Die Natur des verwendeten Farbstoffes ist nicht kritisch, blaue Farbstoffe verdienen jedoch den Vorzug, da sie auf Ratten besonders anziehend wirken. Inerte Trägerstoffe sind z.B. Mineralöl, Sägemehl, Talk, Bentonit, pulverisierter Kalkstein, Aluminiumoxid oder Magnesiumoxid. Filmbildende Hilfsstoffe z.B. Polymere, die im Speichel unlöslich oder im Magensaft unlösliche Filraüberzüge bilden. Werden die neuen Stoffzusammensetzungen zu Pellets, Granulaten oder zu körnigem Material verarbeitet, werden die üblichen Pelletieroder Granulierhilfsstoffe verwendet.

Die Komponenten 1 und 2 können für die Herstellung der neuen Stoffzusammensetzungen in Form beliebiger Salze verwendet werden. Beispiele sind Salze mit Amoniak oder mit beliebigen anorganischen Basen, die sich von Alkalimetallen wie z.B. Lithium, Kalium, Natrium, bevorzugt Natrium, von Erdalkalimetallen, wie z.B. Magnesium, Calcium, Strontium, Barium, bevorzugt Magnesium und Barium, von Metallen der 3. Hauptgruppe, wie z.B. Aluminium, Thallium, bevorzugt Thallium, von Metallen der 4. Hauptgruppe, wie z.B. Zinn und Blei, sowie von Schwermetallen, wie z.B. Chrom, Kobalt,

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Kupfer, Nickel, Cadmium, Eisen, Zink, bevorzugt Kupfer, Eisen und Zink, ableiten. Als Salzbildner sind aber auch beliebige organische Basen geeignet, z.B. aliphatisch^ und aromatische Amine, wie Äthylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diathanolamin, Athylendiamin, Benzylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, 1-Äthyl-piperidin,bevorzugt sind Athylendiamin und Triäthylamin.

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Beispiele Beispiel 1

Das Beispiel zeigt, wie die Auswahl von sauren Verbindungen, die als Komponenten 2 für die neuen Stoffzusammensetzungen geeignet sind, vorgenommen wird.

An Sprague-Dawley-Ratten werden nach der in der vorangegangenen Beschreibung angegebenen Versuchsmethodik die LD_-Werte für die folgenden Substanzen bestimmt:

A) l-Phenyl-3 > 5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure

B) 1,5-Dipnenyl-3-(ρ-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essig

säure

C) 1,3» 5-Triphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure

D) 1-p-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-

essigsäure

E) 1- (p-Chlorbenzoyl) ^-methoxy^-methyl-indolyl^-

essigsäure

F) 3-Cyclohexyl-1,5-diphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure

G) 1,3-Diphenyl-5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-

essigsäure

H) 3 j 5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-

essigsäure

I) Salicylsäure

K) Acetylsalicylsäure

L) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzthiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid

M) 1-o-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolessigsäure

N) 3-Chlor-4-eye lohexyl-oC-methyl-phenyl essigsäure 0) l-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure

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2S06769

88 Int Februar 1975 - 31 -

P) l-Methyl-2',^¹-difluoroxindol-3-carboxanilid

Q) N-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid

R) N-(4-Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methy1-2H-1,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,1-dioxid

Außerdem wird durch Sektion der verstorbenen Tiere die Todesursache festgestellt. Bei den Verbindungen A bis H und L bis R waren nach einmaliger oraler Dosis im Bereich bis zu 50 mg/kg Ratte an den verstorbenen Tieren massive hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen festzustellen. Die LD_-Werte lagen bei dieser Verbindungsgruppe unter 50 mg/kg Ratte.

Für die Verbindungen A, B, C und D werden LD_-Werte bis zu etwa 5 mg/kg Ratte, für die Verbindungen E, F, G, H, M und N bis zu etwa 15 mg/kg Ratte und für L, 0, P, Q und R ein LD_-Wert von unter 50 mg/kg Ratte gemessen. Die LD_- Werte für die Verbindungen I und K liegen weit über 100 mg/kg Ratte. Daher sind die Verbindungen I und K als Komponenten 2 der neuen Stoffzusammensetzungen ungeeignet, was durch Bestimmung der rodentiziden Wirksamkeit von Kombinationen aus I und K mit Antikoagulantien bewiesen wurde. Hier müssen, um überhaupt potenzierte rodentizide Wirkungen festzustellen, so hohe Anteile an Salicyl- oder Acetylsalicylsäure verwendet werden, daß die Entwicklung eines praktikablen Rodentizids auf Basis dieser Verbindungen begreiflicherweise ausgeschlossen ist.

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88 Int Februar 1975 - 32 -

Zur Untersuchung der rodentiziden Wirksamkeit der neuen Stoffzusammensetzungen werden die LD._0Q-Werte der Kombinationen der Verbindungen A bis H und L bis R mit je 2 mg/kg Ratte 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen nach der in der vorangegangenen Beschreibung angegebenen Versuchsmethodik bestimmt. Dabei Airerden die Verbindungen A bis H sowie L bis O und Q als Natriumsalze in wässriger Lösung in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 ml/kg Ratte und 'i-Hydroxy-2-oxo-3- (1-phenylpropyl )-2H-chromen suspendiert in 1 %iger TyIose ^ (= Carboxymethylcellulose) in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 ml/kg Ratte verabreicht. Die Verbindungen P und R werden als wässerige Suspensionen in TyIose ^ eingesetzt. Ermittelt wird die Anzahl der innerhalb von 10 Tagen nach der Substanzgabe gestorbenen Tiere. Die folgende Tabelle 2 zeigt die Versuchsergebnisse.

509842/0987

Tabelle

Erhöhung der rodentiziden Wirkung von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen (2 mg/kg) durch Zusätze an Komponente 2 nach einmaliger oraler Gabe
bei der Sprague-Dawley-Ratte·

Komponente

O CO OO JP-KJ

CD CD CO

Dosis mg/kg

Anzahl der Tiere

gestorbene
Tiere

0.01	40	13
0.05	20	25
0.1	30	27
0.5	6o	30
1.0	60	55
1.5	44	95
2.0	44	98
0.05	4o	8
0.1	20	15
0.2	40
0.5	50	40
1.0	70	81
1.5	4o	95
2.0	20	100

^LDioo

(interpoliert)

2.0

1.5

CO H c+

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Erhöhung der rodentiziden Wirkung von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen (2 mg/kg) durch Zusätze an Komponente 2 nach einmaliger oraler Gabe bei der Sprague-Dawley-Ratte.

Komponente

cn O co oo

O CD OO

Dosis mg/kg

Anzahl der Tiere

% gestorbene Tiere

0.5	30	7
1.0	30	27
2.0	30	87
3.0	20	100
5.0	10	100
0.1	10	0
0.2	20	10
0.5	20	45
2.0	20	70
5.0	10	100
1	30	3
2	50	22
5	40	52
7.5	ko	100

^LDioo

(interpoliert)

3.0

CO

c»

5.0

7.5

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Erhöhung der rodentiziden Wirkung von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (2 mg/kg) durch Zusätze an Komponente 2 nach einmaliger oraler Gabe bei der Sprague-Dawley-Ratte.

Komponente

cn ο co co

Dosis mg/kg

Anzahl der Tiere

% gestorbene Tiere

0.5	10	0
1.0	20	15
2.0	30	13
3.5	10	60
5.0	20	95
7-5	10	100
10.0	30	100
2.0	30	3
5.0	20	25
7.5	10	70
10.0	30	97
2.0	10	20
5.0	20	40
10.0	10	100
2.0	20	35
5.0	20	6o
20.0	20	100

^LD100
(interpoliert)

7.5

~ 10.0

£ 20

Ui I

03 CD

(D

er a

S)

Ul

ro er:

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Erhöhung der rodentiziden Wirkung von ^-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen (2 mg/kg) durch Zusätze an Komponente 2 nach einmaliger oraler Gabe bei der Sprague-Dawley-Ratte .

Komponente 2

cn

CO OO

O CO CD

Dosis	Anzahl	% gestorbene	^LD1OO
mg/kg	der Tiere	Tiere	HJlJ (interpoliert)
2	10	10
5	20	25	-10 - 50
10	10	80
1	20	5
2	30	63	~ 5 - 10
5	20	95
10	10	100
5	30	7
10	30	17
20	20 .	25	~ 50
50	20	100
5	10	10
10	10	40	CA
20	20	30
50	10	100

cn

OD

00

"3

er

Ul

Cl CD

cn

CD CD

88 Int Februar 1975 - 37 -

Die Tabelle 2 zeigt, daß die Komponente 2 deutlich die
Wirkung der Komponente 1 potenziert. Die LD von
^-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen liegt bei
der Sprague-Davrley-Ratte bei 17 mg/kg.

Beispiel 2

Tabelle 3 zeigt die mittlere letale Dosis (LD__) einiger Antikoagulantien allein und in Kombination mit 1-Pheiiyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-4-essigsäure (Komponente 2) nach einmaliger oraler Gabe an der Sprague-Dawley-Ratte.

509842/09 8 7

Tabelle 3

cn ο CD op

K) O to co

Komponente 1	allein	1 ) LD tng/lcg oral in Kombination mit Komponente 2	2 ms/kg
		1 mg/kg	0,55
4-IIydroxy-2-oxo-3- (1-phenylpropyl) - 2H-ehromen	3,0	1,7	0,4
4-Hydroxy-3-(3-oxo-l-phenylbutyl)- 2II-chromen~2-on	7,0	4	o_T3
2-Diphenylacetyl-l,3-indandion	3,5	0,5	» ¹
2-Piva3oyl- 1, 3-indandion	» 5	-	^ 0,5
3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)- 4-oxycumarin	4		;5 50
2-Phenyl-indandion-(1,3)	>>100	-	1,3
4-IIydroxy-2-oxo-3-[3-0x0-1-(4- nitrophenyl)-butyl J-2H-ehromen	>100	-

Anm. l): InjektionsvQlumeni 5 ml/kg, Beobachtungsdauer: 10 Tage

CO

-J

Ui

ro

cr<

ο cn

CD

88 Int Februar 1975
- 39 -

Beispiel 3

Unter Anwendung der Versuchsmethodik des Beispiels 1 an männlichen und weiblichen nicht-nüchternen Wildratten (Rattus norvegicus und Rattus rattus), Gewicht ca. 150 bis 350 g, wurde festgestellt, daß die folgenden Kombinationen von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chroinen (Komponente 1) mit l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure (Komponente 2) bei 100 % der untersuchten Tiere nach einmaliger oraler Gabe nach einer Beobachtungsdauer von 10 Tagen bereits zum Tode führen (LD_10Q):

Komponente 1 kombiniert mit Komponente 2 (mg/kg Ratte) (mg/kg Ratte)

45 0

4 1,5

3 2

2 3

0 7

Daraus ist ersichtlich, daß Komponente 2 allein bereits eine hohe rodentizide Wirksamkeit besitzt. Daraus wird aber auch deutlich, daß sich die Wirkungen der beiden Komponenten der neuen Stoffzusammensetzung in hohem Maße wechselseitig potenzieren, d.h. synergistisch beeinflussen.

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88 Int Februar 1975 - kO -

Beispiel k

0,05 Gewichtsteile l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen werden miteinander gemischt, fein vermählen und in k,9 Gewichtsteilen geschmolzenen Hammeltalgs suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Dabei wird als Mischwerkzeug ein Schnellcutter verwendet. Diese Mischung ist ein gebrauchsfertiges, hochwirksames Rodentizid. Anstelle von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen werden 'i-Hydroxy-2-oxo-3- ( 3-oxo-1-phenyl-butyl) -2H-ehr omen, 2-Dipheiiylacetyl-indandion-(1,3) oder 3- (1, 2, 3 , 4-Tetrahydro-1-naphthyl)-^-oxycumarin in gleichen Mengenverhältnissen zu einem wirksamen gebrauchsfertigen Rodentizid verarbeitet.

Beispiel 5

0,5 Gewichtsteile l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure und 0,5 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen werden gemischt, fein vermählen und in 4,0 Gewichtsteilen eines Triglyceridgemisches von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit Co, C₀ und C. (vgl. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, Seite 382, Spalte 2, 'l.-Suchbegriff) suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen

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88 Int Februar 1975 - kl -

Maismehl homogen vermischt. Als Mischwerkzeug werden Misch- oder Knetmaschinen verwendet. Die erhaltene Mischtmg stellt ein Konzentrat eines Rodentizids dar und wird Futtermitteln im Gewichtsverhältnis 1:5 bis 1: 10 zugesetzt.

Anstelle von l-Phenyl-3 »5- (2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure wird 1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolylessigsäure in gleichen Gewichtsteilen eingesetzt und mit 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen zu einem äußerst wirksamen Rodentizidkonzentrat verarbeitet.

Beispiel 6

0,05 Gewichtsteile 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-( 1-phenylpropyl )-2II-chromen werden in 4,9 Gewicht steilen Paraffinöl suspendiert. Diese Suspension wird mit 5 Gewichtsteilen Rohrzucker und 90 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Diese Mischung stellt ein gebrauchsfertiges, wiksames Rodentizid dar.

Beispiel 7

0,5 Gewichtsteile 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,5 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen werden mit einem Gewichtsteil Natriumglutamat und 93 Gewichtsteilen Maismehl homogen gemischt und mit einer Lösung aus 5 Gewichtsteilen Gummiarabicum in 20 Gewientstellen Wasser gut befeuchtet.

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88 Int Februar 1975 - 42 -

Ein Teil des feuchten Pulvergemisches wird durch ein Granuliersieb mit 1,8 mm lichter Weite gedrückt und das feuchte Granulat bei kO C im Hordentrockenschrank oder im Wirbelbettverfahren getrocknet. Das erhaltene Granulat stellt ein besonders wirksames Rodentizid dar. Der verbleibende Teil der feuchten Pulvermischung wird nach dem Merumerizaverfahren zu Pellets mit einem Durchmesser von 1,2 bis 1,6 mn verarbeitet, die ein gebrauchsfertiges Rodentizid darstellen, das von Ratton leicht aufgenommen wird.

Beispiel 8

O , 05 Gewichtsteile 1,5-Diphenyl-3-p-chlorphenyl-4-pyrazolylessigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl)-2H-chromen werden miteinander gemischt, fein vermählen und in 4,9 Gewichtsteilen geschmolzenen Hammeltalgs suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Dabei wird als Mischwerkzeug ein Schnellcutter verwendet. Diese Mischung ist ein gebrauchsfertiges, hochwirksames Rodeirtizid

Anstelle von 4-Hydroxy-2-oxo-3- (l-phenylpropyl)-2H-chr*omen werden 4-IIydroxy-2-oxo-3- ( 3-oxo-I-phenyl-butyl) -2H- ehr omen, 2-Diphenylacetyl-indandion-(1,3) oder 3-(1,2,3,4-Tetrahydrol-naphthyl)-4-oxycumarin in gleichen Mengenverhältnissen zu einem wirksamen gebrauchsfertigen Rodentizid verarbeitet.

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Beispiel 9

0,4 Gewichtsteile 1 ^-Diphenyl^-p-chlorphenyl-'l-pyrazolylessigsäure und 0,6 Gevrichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3- (1-phenylpropyl)-2H-chromen werden gemischt, fein vermählen und in 4,0 Gewichtsteilen eines Triglyceridgemisches von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit Cg, C_1Q und C (vgl. Ii.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, Seite 382, Spalte 2, 4.Suchbegriff) suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Maismehl homogen vermischt. Als Mischwerkzeug werden Misch- oder Kne tmaschinen verwendet. Die erhaltene Mischung stellt ein Konzentrat eines Rodentizide dar und wird Futtermitteln im Gewichtsverhältnis 1:5 bis .1:10 zuges3tzt. Anstelle von 1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolylessigsäure wird l-o-Chlorphenyl-3>5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolessigsäure in gleichen Gewichtsteilen eingesetzt und mit 4-Hydroxy-2-oxo-3- (l-phenylpr.opyl)-2H-chromen zu einem äußerst wirksamen Rodentizidkonzentrat verarbeitet.

Beispiel 10

0,07 Gewichtsteile 1- (p-Chlorbenzoyl) -fj-methoxy^-methylindol-3-essigsäure und 0,03 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-( l'-phenylpropyl)-2H-chromen werden in 4,9 Gewichtsteilen Paraffinöl suspendiert. Diese Suspension wird mit 5 Gewichtsteilen Rohrzucker und 90 Gcwichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Die Mischung stellt ein gebrauchsfertiges,

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88 Int Februar 1975 - kk -

wirksames Rodentizid dar.

Beispiel 11

0,6 Gewichtsteile 1,5-Diphenyl-3-p-chlorphenyl-4-pyrazolyl· essigsäure und 0,4 Gewichtsteile 'l-Hydroxy-2-oxo-3-(1-phenylpropyl) -2H-chromen Airerden mit einem Gewichtsteil Natriumglutamat und 93 Gewichtsteilen Maismehl homogen gemischt und mit einer Lösung aus 5 Gewichsteilen Gummiarabicum in 20 Gewichtsteilen Wasser gut befeuchtet. Ein Teil des feuchten Pulvergemisches wird durch ein Granuliersieb mit 1,8 mm lichter Weite gedrückt und das feuchte Granulat bei kO C im Hordentrockenschrank oder im Wirbelbettverfahren getrocknet. Das erhaltene Granulat stellt ein besonders wirksames Rodentizid dar. Der verbleibende Teil der feuchten Pulvermischung wird nach dem Merumerizaverfahren zu Pellets mit einem Durchmesser von 1,2 bis 1,6 mm verarbeitet, die ein gebrauchsfertiges Rodentizid darstellen, das von Ratten leicht aufgenommen wird.

Beispiel 12

Gemäß den Richtlinien für die Prüfung von Nagetierbekämpfungsmittel.i gegen Ratten und Hausmäuse (herausgegeben vorn Bundesgesundheitsamt, Institut für Wasser-, Boden und Lufthygiene, Biologische Bundesanstalt für Land- tind Forstwirtschaft, Staatl. Modizinaluntersuchungsamt, Abt. für

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hygienische Schädlingsbekämpfung) wurden weiblichen Sprague-Dawley Ratten, welche in Einzlkäfigen gehalten werden und etwa 200 g wiegen, die rodentiziden Substanzen [l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazol-essigsäure (Verbindung Nr. 2.1) und 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-°xo-l-phenylbutyl)-2H-chromen (Verbindung Nr. 1.2)] allein oder als Mischung (in mg/kg) in k g Köder pro Ratte verabfolgt, d.h. 20 g Köder/kg Körpergewicht. Diese weichen, nicht krümelnden Köder werden aus Semmelbrösel und etwas Wasser hergestellt. Die Köder werden den Ratten nüchtern als einzige Nahrung während eines Tages angeboten. Leitungswasser steht ad libitum zur Verfügung.

Die Köder, welche die aktiven Substanzen enthalten, werden von den Ratten in jedem Falle gut angenommen, d.h. die Köder werden vollständig verzehrt. Danach wird den Tieren die übliche Standard-Diät (Atromin R^-M verabreicht. Die Mortalitätsrate wird während einer 10-tägigen Beobachtungszeit ermittelt.

Verabreicht werden jeweils die Einzelkomponenten a, z.B. 1.2, und b, z.B. 2.1, sowie die Mischung aus 2.1 und 1.2.

Aus Tabelle 'i folgt, daß die rodentizide Wirksamkeit der Komponente 1.2 dtirch Komponente 2.1 verstärkt wird, d.h. Komponente 1.2 hat einen synergistischen Einfluß auf Komponente 2.1.

Ein weiterer Vorteil der Kombination besteht darin, daß der Tod der Ratten schneller eintritt, als wenn Komponente 1.2 allein verabfolgt würde.

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Tabelle 4

cn ο

Oo

CD Oo -4

	Komponente 1.2	200 mg/kg	Komponente 1.2 (3 mg/kg) + Komponente 2.1 (1,5 mg/kg)	Komponente 1.2 (k mg/kg) + Komponente 2.1 (1 mg/kg)
Mortalität in %	100 mg/kg	80	100	100
80

00 00

C+ CD

•v]

Claims

Patentansprüche

Stoffzusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer, die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hemmenden Komponente 1 und einer Komponente 2, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 50 mg/kg, vorzugsweise von unter 15 mg/kg, insbesondere von unter 5 mg/kg, an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

2. Stoff zusammensetzung nach Anspruch I₁ gekennzeichnet durch den Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als

10 , vorzugsweise von mehr als 10 Gew.-%.

3. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 aus 5 bis 95 Gevr.-?o an Komponente 1 und 95 bis 5 Gew.-^ an Komponente 2 zusammensetzt.

h. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, daß sich der Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 aus 35 bis 75 Gew.-?» an Komponente 1 und 65 bis 25 Gew.-?o an Komponente 2 zusammensetzt.

5. Stoffzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche in fester form.

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Int Februar 1975 - 48 -

6. Stoffzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 bis zu etwa 5 Gew.-Jo.

7. Stoffzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente 1 ein Antikoagulans auf Basis des 1,3-Indandions, des Cumarins oder eines 2-Azacycloalkylmethyl substituierten Benzhydrylketons oder -carbinols oder eines Gemisches dieser Antikoagulantien ist.

8. Stoffzusammensetzungen nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente 2 eine acide aromatische oder heteroaromatische Verbindung mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 500 mit 1 bis 5 Ringen und 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und einem pk.-Wert von 1,5 bis 5»5) vorzugsweise etwa 2 bis 5> ist, oder ein Salz oder Derivat der aciden Verbindungen ist, das im pH-Bereich des Magensaftes von Säugetieren unter Freisetzung der aciden Verbindung gespalten wird, oder ein Gemisch dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten ist.

9. Stoffzusammensetzungen nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure-, an einem Carbonsäuresalz , an einem Carbonsäurederivat oder an einem Gemisch dieser Darin-Magen-Läsioncn

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88 Int Februar 1975

hervorrufenden Komponente, deren Carbonsäurerest aus 1 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen besteht, der direkt an einen aromatischen oder heteroaromatischen Ring gebunden ist, wobei die C=O Doppelbindung des Carbonsäurerestes durch mindestens zwei C-C-Einfachbindungen von der nächsten C=C-Doppelbindung getrennt ist.

10. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Arylessigsäure oder einer oC-Aryl-c£- methylessigsäure oder einer Arylpropionsäure oder einer Keteroarylessigsäurs odereiner of-Heteroaryl-cC-methylessigsäure oder einer Heteroarylpropionsäure oder eines Salzes dieser Carbonsäuren oder eines Gemisches dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten.

11. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Aryirest 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.

12. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Heteroarylrest Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel und 3 bis 15 Kohlenstoff enthält.

13· Stoffzusammensetzung nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Rest einen monocyclischen oder kondensierten Aryl- oder Heteroarylrest darstellt.

509842/0987 ORiGlNAt fNSPECTID

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ik. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Aryl- oder Heteroarylrest mit einem oder mehreren Ringen direkt durch einfache Bindungen zu einem Ringsystem mit k bis 26 Kohlenstoffatomen verknüpft ist.

15· Stoffzusammensetzung nach Anspruch 9i dadurch gekennzeichnet, daß der Aryl- oder Heteroarylrest substituiert ist,

l6. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch den Gehalt einer aciden Enolverbindung mit dem konjugierten System

oder eines Salzes der Enolverbindung oder eines Gemisches dieser Dnrm-Magon-Läsionen hervorruienden Komponenten.

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ORiGlNAt INSPECTED

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17. Stoffzusammensetzung nach Anspruch 16, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem Hydroxybenzthiazincarboxamid.

18. Stoffzusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben Kompetente 1 und einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, die die bakterielle Vitamin-K-Synthese im Darm hemmen und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe mit Vitamin-D-Aktivität.

19. Rodentizides Mittel auf Basis der Stoffzusammensetzungen nach einem der vorangehenden Ansprüche.

20. Verfahren zur Bekämpfung schädlicher Nagetiere, insbesondere von Ratten und von Feldmäusen, dadurch gekennzeichnet, daß man diesen eine tödli.che Dosis einer Kombination aus einem blutgerinnungshemmenden Wirkstoff und einem Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Wirkstoff verabreicht.

21. Verfahren zur Bekämpfung schädlicher Nagetiere, insbesondere von Ratten und Feldmäusen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Stoffzusammensetzung nach Anspruch 1 bis verwendet.

22. Anwendung der Stoffzusammensetzungen nach Anspruch 1 bis l8 als Rodentizid.

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AL INSPECTED