DE2506769B2 - Rodentizides Mittel mit einer die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hemmenden Komponente und einer hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponente - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein rodenticides Mittel mit einem Gchuii an einer Komponente 1, die die Gerinnung des Blutes von Säugetieren, insbesondere von Nagetieren, hemmt bzw. die Gerinnungszeit verlängert, und ferner einer Komponente 2, die nach einmaliger ^r> oraler Verabreichung an Säugetieren, insbesondere an Nagetieren, hämorrhagische Darm-Magcn-Läsionen hervorruft.

Es ist bekannt, Antikoagulanticn, d.h. Verbindungen, die die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hi hemmen bzw. die Gerinnungszeit verlängern, zur Bekämpfung von Nagern einzusetzen. Es ist ferner bekannt, die Aiitikoagulantien mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren, um die rodentizide Wirksamkeit der Antikoagulantien zu verbessern. So werden π z.B. in der FR-OS 21 74 878 rodentizide Mittel aus Antikoagulantien und Verbindungen mit Vitamin-D-Aktivität und in der GB-PS 9 86 287 rodentizide Mittel aus Antikoagulantien und antibakteriellen Stoffen, die die Vitamin-K-Synthese hemmen, beschrieben. -?» Es wurde nun gefunden, daß Gemische von Antikoagulantien mit Verbindungen, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer bestimmten Dosis an Säugetieren, insbesondere Nagetieren, hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen, eine rodentizide r> Wirkung hervorrufen, die größer ist als die Wirkung der Summe der Einzelkomponenten, und bereits nach einmaliger Aufnahme eine sichere rodentizide Wirkung entfalten. Gegenstand der Erfindung sind demnach die in den Ansprüchen gekennzeichneten Mittel. jo

Das rodentizide Mittel, das durch das Zusammenwirken beider Komponenten besondere Wirkungen entfaltet, enthält, bezogen auf den gleich 100 Gew.-% gesetzten Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2, 5 bis 95 Gcw.-% an Komponente 1 und 95 bis r. 5 Gew.-% an Komponente 2. Bevorzugt sind Mittel mit 20 bis 90 Gew.-% an Komponente 1 und 80 bis 10Gew.-% an Komponente 2, jeweils bezogen auf den gleich 100Gew.-% gesetzten Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2. Aus den bevorzugten Mitteln sind besonders die mit 35 bis 75 Gew.-% an Komponente 1 und 65 bis 25 Gcw.-% an Komponente 2 hervorzuheben.

Die erfindungsgemäßen Mittel können ausschließlich aus Komponenten 1 und 2 bestehen. Sie können ·»> aber auch einen Gcsamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von nur 10~³ Gew.-% besitzen. Bevorzugt sind jedoch Mittel mit einem Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als 10~³ Gew.-%, besonders bevorzugt sind Mittel mit einem Gcsamtgehalt an w Komponenten 1 und 2 von mehr als 10~² Gew.-%, insbesondere bis zu 5 Gew.-%. Das Verhältnis der Komponenten zueinaner, d. h. die Anteile an Komponente 1 bzw. Komponente 2, wird vom Fachmann nach bekannten Gesichtspunkten, z. B. wirtschaft- Vi liehen Aspekten, ausgewählt, so wird gegebenenfalls die billigere Komponente im Überschuß eingesetzt. Dabeben können die erfindungsgemäßen Mittel noch weitere Wirkstoffe und Hilfsstoffe enthalten, die in der nachfolgenden Beschreibung erläutert werden. w>

Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Mittel in fesler Form \or. Dann bestehen sie entweder ausschließlich aus den beiden Wirkstoffen oder enthalten die Wirkstoffe in den oben angegebenen Konzentrationen neben weiteren festen Wirkstoffen tv> oder festen Hilfsstoffen.

Feste Mittel können z. B. in Form späroider Partikeln, in Form eines Pulvers, von Pellets, in Form eines Granulats, als körniges Material, in Form von mit einem Film überzogenen Partikeln oder in Form einer festen Paste vorliegen.

Bevorzugt sind feste Mittel, in denen beide Wirkstoffe im «ewünschten Gewichtsverhältnis in möglichst gleichmäßiger Konzentration in der gesamten Stoffzusammensetzung verteilt sind.

Daneben können die Mittel auch in flüssiger Form (z. B. gelöst in einem Lösungsmittel) oder suspendierter Form (z. B. suspendiert in Wasser, einem Mineralöl, Saatöl oder Honig) vorliegen.

Komponente I schließt alle Antikoagulantien ein, die in die Prothrombinsynthese eingreifen bzw. das im Blut von Säuretieren kreisende Prothrombin ausschalten,

Beispiele für die Komponente 1 sind vor allem Derivate des 1,3-Indandions, Derivate des Cumarins, 2-Azacycloalkylmethyl substituierte Benzhydrylketone und -carbinole sowie Salze von Seltenerdmetallen, insbesondere von Neodym und Cer.

Bevorzugt finden im Sinne der vorliegenden Erfindung die folgenden 1,3-Indandione Verwendung: 2-(/i-Methylbutyryl)-l,3-indandion (dessen Herstellung im J. Org. Chem. 25, 1860 (1962) beschrieben ist, 2-Phenyl-1,3-indandion (Chem. Ber. 47, 1439 (1914)). 2-(p-Chlorphenyl)-l,3-indandion (britisches Patent 748 251), 2-(\^,A-Trifluor-p-tolyl)-l,3-indandion (niederländische Olienlegungsschrift 65 11 171), 2-(p-Bromphenyl)-1,3 - indandion (amerikanisches Patent 28 47 747), 2-(p-Methoxyphenyl)-l,3-indandion (amerikanisches Patent 28 99 358), 2-(Diphenylacetyl)-1,3-indandion (amerikanisches Patent 26 72 483), 2 - [ 1 - (p ·· Bromphenyl) -1 - phenyl] - acetyl -1,3 - indandion (französisches Patent 12 69 638), 2-[Hp-ToIyI)-1-phenyl]-acetyl-1,3-indandion (russisches Patent 1 45 417) und 2-Phenyl-2-morpholinomethyl-l,3-indandion (deutsches Patent 19 19 895), 2-Hydroxymelhyl-2-phenyl-l,3-indandion (Compt. Rend 257 [4], 933-936 [1963]), 2-(l-Naphthyl)-l,3-indandion (französische Patentschrift 10 85 097), 2-[*-(p-Äthylphenacetylbenzyl]-l,3-indandion (Zh. Obshch. Khim. 35 [1], 184-185 [1965]), 2-Pivaloyl-l,3-indandion (Ind. Eng. Chem. 34, 494- 497 [1941]).

Die bevorzugten Antikoagulantien auf Cumarinbasis sind: 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (amerikanisches Patent 27 23 276), 4-Hydroxy-2-oxo-3-oxo-1 -phenyl-butyl)-2H-chromen (amerikanisches Patent 24 27 578) und dessen Natriumsalz (amerikanisches Patent 27 65 321), 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-oxo-1 -(p-chlorphenyl)-butyl]-2H-chromen, 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-oxo-l -(p-nitrophenyl) - butyl] - 2H - chromcn (amerikanisches Patent 26 48 682), 2 - Methoxy - 5 - oxo - 2 - methyl-4 - phenyl - 3,4 - dihydro - 2H,5H - pyrano[3,2 - c][l] bcnzopyran (J. Am. Chem. Soc. 66, 902—906 [1944]), 4 - H yd roxy - 2 - oxo - 3 - [4 - hydroxy - 2 - oxo - 2 H - chromenyl - (3 jI- methyl] - 2 H - chromen (Arquiv. inst. biol. [Säo Paulo] 14, 293—309 [1943]), 4- Hydroxy- 2-oxo-3-11-[4-hydroxy-2-oxo-2H -chromenyl-(3)]-äthyl-|2H-chromen (tschechisches Patent 85 918), 4-Hydroxy-2-oxo-3 - !2-methoxy-1 - [4 - hydroxy - 2 - oxo - 2 H - chromen - yl - (3)] - äthyl }-2H-chromen (Rec. trav. chim. 72, 358—364 [1953]), 4- Hydroxy-2-oxo-3-|3-methylmercapto-1 -[4-hydroxy - 2 - oxo - 2 H - chromeny 1 - (3)] - propy 1} - 2 H - chromen (Proc. Intern. Conf. Trombosis and Embolism, 1st, Basel, 1954, 223-227 [publiziert 1955]), Äthylbis-[4-hydroxy-2-oxo-2H -chromcnyl -(3)] -acetat

(amerikanisches Patent 24 82 510), 3-(1,2,3,4-Tetrahydro-1-naphthyl)-4-oxycumarin (deutsches Patent 1014 551), 3 - [λ - (2 - Furyl) - /i - acetyl - älhyl] - 4 - oxycumarin (deutsches Patent 947 164), 4 - Hydroxycumarin - 3 - carbonsä ure - /i - diäthylamino - äthylamid > (französisches Patent 1369991),4- Hydroxy-3-(3,5-xylyl)-cumarin (Sei. Communs. Research Dept., N. V. Koninkl. Pharm. Fabrieken v/h Brocades-Stheemann & Pharmacia 10, 7-78 [1960-1961]), 3-[I-(p-Chlorphenyl) - propyl] -A- hydroxycumarin (britisches hi Patent 734823), 3-(l -Naphthyl)-4-hydroxyeumarin (amerikanisches Patent 2723276), 3-[l -(p-Jodphenyl)-3-oxo-butyl]-4-hydroxycumarin (belgisches Patent 6 26 118), 4- Hydroxy - 3 - [ 1 - (ρ - nitrophenyl) - 3 - oxopentyI] - cumarin (amerikanisches Patent 26 48 682) ι und 4-Hydroxy-3-(3-oxo-l -phenylpentyl)-cumarin ;izv. Vysshikh Uchebn. Zavedenii, Khim i Khim Tekhnol. 5 [1], 107—111 [1962]).

Als Antikoagulanlien können auch 2-Azacycloalkylmethyl substituierte Benzhydrylketone und -carbinolc n und ihre Salze Verwendung finden, die in der DT-OS 24 17 783 und in der DT-OS 24 18 480 beschrieben sind.

Die folgenden Seltenerdmetallsalze können ebenfalls als Antikoagulans verwendet werden: Dineodym- : dihydroxybenzoldisulfonat (Acta physiol. Acad. Sei. Hungar. 24, 373), Dineodym-3-sulfonato-pyridincarboxylat-(4) und Cer-(II!)-tris-(4-aminobenzolsulfonat).

Im Rahmen der Erfindungsind die Antikoagulantien besonders bevorzugt, die als gut zugängliche handelsübliche rodentizide Wirkstoffe bekannt sind.

Der zweite aktive Bestandteile (Komponente 2) der erfindungsgemäßen Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß er — allein verabfolgt — nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 50 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

Bevorzugt sind Komponenten 2, die bereits — allein verabfolgt — nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 15 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen.

Die Komponenten 2, die durch das Zusammenwirken mit Komponente 1 starke erwünschte Wirkungen entfalten, sind Verbindungen, die — allein verabfolgt — bereits nach Gaben von unter 5 mg/kg Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufen.

Zur Bestimmung der Darm-Magen-Läsionen kann die von den Autoren K.P. Bhargava, M.B. Gupta und K. K. Ta η g r i im Europea« J. Pharmacol. 22 (1973), 191—195 beschriebene Methode herangezogen werden.

Eine Selektion der als Komponente 2 in Betracht kommenden Verbindungen kann jedoch auf einfachere Weise über eine Bestimmung der LD₅ erfolgen. Ermittelt wird hierbei jeweils die Dosis einer Substanz, nach deren Verabreichung 5% der behandelten Tiere (= LD₅; Ermittlung nach J. T. Li tch field und F. Wilcoxon;J. Pharmacol, exp. 96, 99 [1949]) infolge massiver hämorrhagischer Darm- und Magenläsionen, d. h. durch Perforation des Gaslrointcstinaltraktes, sterben. Die Sicherstellung der Todesursache erfolgt durch Sektion der gestorbenen Tiere.

Zur Bestimmung der in der folgenden Beschreibung angeführten letalen Dosen werden nüchterne Sprague-Dawlcv-Ratten (männlich, weiblich: Gewicht: 150 bis 250 g: Ernährung: handelsübliches SlandardfuUer und Wasser ad libitum) jeweils in Gruppen zu 5 b/w. 4 Tieren in Kunststoff-Käfigen vom Typ M III (Raumtemperatur etwa 23 C) aufbewahrt. Die Tiere erhalten die aufgeführten Verbindungen (z. B. Komponente 1 oder 2 oder das erfindungsgemäße Mittel) in einem Flüssigkeitsvolumen von 5 ml kg Ratte einmal oral mittels einer Schlundsonde in variablen Dosen. Komponente 2 wird als Nalriumsalz in wäßriger Lösung gegeben. Ermittelt wird die Anzahl der Tiere, die innerhalb von 10 Tagen nach der Substanzgabe gestorben sind.

Die aufgeführten letalen Dosen (LD₅. LI)₅₀ und LD,,,,, in rng/kg) werden mittels einfacher linearer > Regression, die Vertrauensgrenzen nach Liiclifield und Wilcoxon bestimmt.

Bei Feststellung der Darm-Magen-Läsionen bzw. bei der Bestimmung der letalen Dosen, insbesondere der LD₅ soll ein Rallenstamm verwendet werden, ι dessen LD₅ für 4-Butyl-1.2-diphenyl-3,5-pyrazolidindion (= Phenylbutazon) bei 600mgkg Ratte und dessen LD₅ für l-(p-Chlorben/oy!)-5-melhoxv-2-methyl-indol-3-essigsäure (= Indomelacin) bei etwa 7 mg/kg Ratte liegt.

■> Mit diesen bequemen Auswahlkriterien für die Komponente 2 (Bestimmung der Darm-Magen-Läsionen bzw. der LD₅) wurde festgestellt, daß insbesondere aeide aromalische und heteroaromatische Verbindungen mit einem Molekulargewicht von etwa i» 200 bis etwa 500 mit 1 bis 5 Ringen und 6 bis 30 Kohlenstoffatomen, und einem pK_A-\Vert von 1.5 bis 5,5. insbesondere etwa 2 bis 5 (extrapoliert*) oder umgerechnet**) auf wäßriges Medium) hervorragende Vertreter der Komponente 2 darstellen, i") Unter diesen aciden Verbindungen sind

a) Carbonsäuren,

b) Enolc,

c) NH-acide Verbindungen.

κι d) Salze oder Derivate der Verbindungen a bis c. die im pH-Bereich des Magensaftes von Säugetieren unter Freisetzung der aciden Verbindung gespalten werden,

4) hervorzuheben.

Die Komponenten 2 auf Carbonsäurebasis sind

dadurch charakterisiert, daß der Carbonsäureresl aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht und an einen aromatischen oder hetcroaromatischen Ring gebunden

id ist.

Die Komponente 2 auf Basis saurer Endverbindungen ist durch das 5 Atome enthaltende konjugierte System

•| ΙομρΚ , in einer VmlÜMtHiniiMcihe auf lösen;: mit reinem

Wasser als Lösungsmittel e\U;ipolicn. "I .I.Am.Chem. SCIC.X7. 5275 I IWi.

das für folgende Grcnzstrukturcn steht:

Ii H

Ό'

'ο ο- Ό

ν .1 -

c -c c

charakterisiert. Besonders geeignete Vertreter der Komponente 2 sind dadurch charakterisiert, daß die Kohlcnstoffatome 2, 3 oder 4 Bestandteile weiterer konjugierter Systeme darstellen.

Die Komponenten 2 auf Basis NH-acider Verbindungen sind durch Gruppen wie z. B. die

NHSO₂CHF₂-OdCIdJe- NHSO₂CKrGrUpPCcharakterisiert. Die pK_A-Werte dieser Verbindungen liegen zwischen etwa 2 bis etwa 5.

Ks wurde gefunden, daß sich die biologischen Wirkungen der Komponenten 1 und 2 wechselseitig potenzieren, d. h. .synergistisch beeinflussen. Die Art der Potenzierung wird in der nachfolgenden Beschreibung erläutert werden. Es wurde beobachtet, daß das Ausmaß der Potenzierung bei Komponenten 2 auf Carbonsäurebasis am stärksten ausgeprägt ist.

Bevorzugte aromatische und hetcroaromatischc Carbonsäuren und F.nolverbindwngen im Sinne der Krfindimg sind Verbindungen, die 9 bis 25 Kohlenstoffatomc enthalten. Das Kohlenstoffgerüst bevorzugter an Aromalen oder an Hetcroaromalen gebundener Carbonsäurcreste enthält I bis 3, insbconsdcre aber 2 Kohlcnstoffalome. Erfindungsgemäß kommen nur die Carbonsäuren in Frage, deren C = O-Doppclbindung im Carbonsäurcrest durch mindestens zwei C—C-Einfachbindungen von der nächsten C = C-Doppelbindung getrennt ist. d.h. deren C=⁷O-Bmdungen nicht in Konjugation mit einer Doppelbindung stehen.

Im Sinne der Erfindung bevorzugte Vertreter der Komponente 2 sind Arylessigsäurcn. \-AryI-\-melhylessigsäuren, Arylpropionsüuren, Heteroarylessigsäurcn, \-Iieleroaryl-\-meihylessigsäuren oder Hetcroarylpropionsäuren.

Der an den Carbonsäurerest gebundene Arylrcst (abgekürzt: Ar) ist be\orzugt ein 6 bis 20 Kohlcnstoffatome enthaltender Arylrest (abgekürzt: Ar¹)· Bei dieser Angabe der Zahl der Kohlenstoffatome werden Substituents am Arylresl nicht gezählt.

Der an den Carbonsäurerest gebundene Iletcroarylrcst (abgekürzt: lk't) ist bevorzugt ein I bis 20 Kohlcnsloffalome, vorzugsweise 3 bis 15 Kohlcnsloffatome enthaltender Heteroarylrest (abgekürzt: Met¹)· Bei dieser Angabe tier /ahl der Kohlcnstoffalome werden SuhstituenU'ii am Heteroarylrest nicht gezählt.

Bevorzugte Reste Hl·:' enthalten im Ring I oder 2 Stickstoffatome oder I Sauerstoffatom oder I Schwefelatom oder I Stickstoff- und I Sauerstoffatom oder I Stickstoff- und ein Schwefelatom.

Hervorragende Vertreter der Komponente 2 sind Arylcarhonsäuren oder Heleroarylearbonsäuren, die einen an den Carbonsäurerest gebundenen inonoculisehen Rest Ar' oder HeI¹ enthalten. Fin Beispiel für einen solchen Resl Ai' isi der l'lienylrest. Beispiele für einen solchen Rest I let' sind der l'virolyl-. Thienyl-, l'tnvl-. Pvra/olyl-. Thiazolyl-, Pvridvl- und der Oxazolylrcst. In vielen Fällen tragen diese Reste (Ar¹ oder Hct¹) weitere Substitucntcn, z. B. I bis 3 niedermolekulare Alkylrestc und/oder niedermolekulare Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mil bis zu ^ri 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Aroylrcst mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe und/oder 1 bis 3 Halogenatome, insbesondere I bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome. Der Ausdruck »niedermolekular« in Verbindung mit diesen Substi-

I» tuentcn schließt Substituenten ein deren Kohlenstoffgerüst 1 bis 4 Kohlenstoffatomc enthält.

Weitere hervorragende Vertreter der Komponente 2 sind Verbindungen mit einem kondensierten Ar¹- oder Hct¹-Rest, der dadurch charakterisiert ist, daß min-■" > dctcns 2 Ringe des kondensierten Ar¹ - oder Het" -Restes mindestens 2 Atome gemeinsam haben. Beispiele für kondensierte Ar'-Reste sind der Naphthyl-, der Indenyl-, der Anthryl-, der Accnaphthyl-, der Fluorcnyl-, der Indanyl- und der Biphenylenylrest. Beispiele für

-¹» kondensierte Het'-Reste sind der Benz[b]-thiophcnyl-, der Thioxanthcnyl-, der Phcnoxathiinyl-, der Indolizinyl-, der Indolyl-, der 2H-lsoindolinyl-, der Indazo-IyI-, der Carbazolyl-, der Phenothiazinyl- und der Benzoxazolylrcst. In vielen Fällen tragen diese kon-

2^r> dcnsicrten Ar¹- oder Hct¹-Reste weitere Substituenlen, z. B. I bis 3 niedermolekulare Alkylreste und/oder niedermolekulare Alkoxyreste und/oder einen Alkanoylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder 1 bis 3 Halogenalomc, insbesondere 1 bis 3 Fluor-,

*" Chlor- oder Bromatome und/oder einen Aroylrcst mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe.

Neben dem an den Carbonsäurcrest gebundenen Ar'- oder Het'-Rest enthalten einige Vertreter weitere

i^r> gesättigte oder ungesättigte isocyclische oder heterocyclische Ringe. Beispiele für gesättigte isocyclische Reste sind der Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Cycloheptyl- und der Cyclopropylrest. Beispiele für ungesättigte isocyclische Reste sind der Phenyl-, Cyclohexcnyl-,

4" Cyclopentenyl- und der Naphthylrest. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste sind der Piperidyl- und der Pyrrolidinylrcst. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste sind der Pyrrolinyl-, der Pyrro-IyI-, der Thienyl-, der Furyl-, der Thiazolyl-, der Oxa-

⁴"> zolyl-, der Isoxazolyl, der Pyridyl-, der Benzthiazolyl- und der Bcnzoxazolylresl.

Daher sind weitere hervorragende Vertreter der Komponente 2 Arylcarbonsäuren oder Helcroarylcarbonsäuren, deren an den Carbonsäurerest gebun-

'" dcner Ar¹- oder Hct'-Rcst mit einem oder mehreren (bis zu 4) Ringen direkt durch einfache Bindungen zu einem Ringsystem (»ring assembly« laut IUPAC Rule A-51) verknüpft ist. Ein solches »ring assembly« enthält 4 bis 26 Kohlenstoffatomc, wobei die Kohlen-

">^r> stoffiitome der Substitucntcn mitgezählt werden. Diese »ring assemblies« werden im folgenden mit R₁₁ bezeichnet. Der R.,-Rest wird als aromatisch bezeichnet, wenn er einen Ar'-Rest enthält, d. h. wenn der Carbonsäurerest mit dem aromatischen Rest verknüpft ist.

^h" Der R.,-Rcsl wird als heteroaronialiseh bezeichnet, wenn er einen Het'-Rest aufweist, d. h. wenn der Carbonsäurcrest mit dem heteroaromatischen Rest verknüpft ist. Beispiele für unsubstiluierte aromatische R ,-Reste sind der 4-Cyclohexylphenyl-, der 4-Biphe-

^hl nylyl-, der 3-Biphenylyl-, der 5-Cyclohexyl-1-indanyl-. der 4-(l-Cyclohexen-l-yl)-phenyl-, der 4-(3-Pyrrolin-I -y I (-phenyl-, der 4-( 1 -Piperidy I !-phenyl, der 4-(2-Thienvll-phenyl- und der 5-Phenyl-l-naphthylresl.

Beispiele für heteroaroinatische R.,-Reslc sind der !^,S-Triphcnyl^-pyrazolyl-, der 1 - Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-, der 2,4,5-Triphcnyl-3-thicnyl-, der !^"M-Triphenyl-S-pyrazolyl-, der 2,4-Diphenyl-5-thiazolyI-, der 2-Phcnyl-4-(2-thienyl)-5-thiazolyl- und der S-Cyclohcxyl-LS-diphenyM-pyrazolylrest.

In vielen Fällen tragen die R_a-Reste I bis 3 Subslitucnten, z. B. I bis 3 niedermolekulare Alkyl- und/oder Alkoxyrcste, und/oder I bis 3 Halogenatome, insbesondere I bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatome und/oder einen Alkanoylret mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder einen Aroylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen und/oder eine Nitrogruppe.

Beispiele für substituierte R_a-Reste sind der 1,3-Diphenyl - 5 - (p - methoxyphenyl) - 4 - pyrazolyl-, der 3,5-Diphenyl-l-(p-mcthoxyphcnyl)-4-pyrazolyl- und der3-(p-ChIorphenyl)-l,5-diphcnyl-4-pyrazolylrest.

Beispiele für Komponenten 2 die in den erfindungsgemäßen Mitteln den stärksten Potenzicrungsfaklor besitzen, sind:

l-(p-Chlorbcnzoyl)-5-melhoxy-2-methyl-indol-3-essigsäure und deren Salze,
3-Chlor-4-cyclohcxyl-\-methyl-phcnylessigsäure, vorzugsweise dessen d(+ (-Isomeres und deren Salze,

l,3,5-Triphenyl-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze,

UV-Triphenyl-S-pvrazolyl-essigsüure und deren Salze,

l-Phenyl-3,5-di-(2-ihicnyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und deren Salze,

l-p-Chlorphcnyl-3,5-di-(2-thicnyl)-4-pyrazolvlessigsäure und deren Salze,
l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolylessigsäurc und deren Salze,
3-Cyclohexyl-l,5-diphenyl-4-pyrazoly !-essigsäure und deren Salze,

l,3-Diphcnyl-5-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazoIylessigsäure und deren Salze,
3,5-Diphenyl-1-(p-mcthoxyphcnyl)-4-pyrazolylessigsäure und deren Salze,
o-Chlor-S-cyclohcxy lindan-1 -carbonsäure, vorzugsweise deren (lS)-( + )-lsomcrcs und deren Salze,

/i'-(3-Chlor-4-cyelohexylphcnyl)-/;-mcthylpropionsäure und deren Salze,
4-(2-Chlor-4'-fluor-biphcnylyl)-A-methylessigsäure und deren Salze,
4-(2-Chlor-2',4'-difluor-biphenylyl)-A-methylessigsäure und deren Salze,
4-(2,2',4'-Trifluor-biphcnylyl)-\-methyI-essigsäurc und deren Salze,
>-[4-(l-Oxo-2-isoindolinyl)-phcnyl]-propionsäurc und deren Salze,

d( + )-\-(5-Phenyl-l-naphthyl)-propionsäure und deren Salze,

\-(2-Fluorenyl)-propionsäure und deren Salze, [l-(p-Chlorbenzy!iden)-2-mclhyl-5-mcthoxyindcnyl]-3-essigsäurc,
.S-lp-Chlorbcnzoyll-IAA-trimcthylpyrroI-2-cssigsäure,

5-(p-Fluorbenzoy!)-1,4-dimethylpyrrol-2-essigsäurc,

o-(2,6-Dichloranilino)-pheny!essigsäure und ihre Salze,

2-(5ll-[l]-Benzopyran[2,3-b]-pyridin-7-yl)-propionsäurc und ihre Salze.

Folgende saure Enolverbindungen sind als Komponente 2 besonders zu nennen:

N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-benzthiazin-3-earboxaiTiid-l,l-dioxid,

N-(4-Methyl-2-thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-benzthiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid,

N-(4,5-Dimethyl-2-thia/olyl)-4-hydroxy-2-me-

thyl-2H-l,2-benzthiazin-3-carboxymid-l,l-di-

oxid,

N-(2-Benzthiazolyl )-4-hydroxy-2-met hy I-

2 H-1^-hcnzthiazin^-caiboxamid-1,1 -dioxid,

N-(2-Pyridyl)-4-hydioxy-2-melhyl-2II-l,2-ben/-

thiazin-3-earboxamid-1,1 -dioxid,

N-(6-Methyl-2-pyridyl)-4-hydroxy-2-melhyl-

2H-l,2-benzthiazin-3-earboxamid-l,l-dioxid.

Die nachstehend angeführten C'arboxamide können auch gemäß Spalte 16 in der entsprechenden Keto-Form formuliert weiden.

N-(2-Thiazolyl)-3-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-bcnzthiazin-4-earboxamid-l,l-dioxid,

N-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-2-methyl-

2 H-1 ^-benzthiazin^-carboxamid-1,1 -dioxid,

N-(4-Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-melhyl-

2H-l,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,l dioxid,

N-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid,

1 -Mcthyl-2',4'-difluoroxindol-3-carboxanilid.

Alle aufgezählten Vertreter der Komponente 2 können nach den in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden (vergleiche u.a. US-PS 31 61 654,NL-OS6608311,DT-OS2I 23 705,NL-OS 70 16 787, BE-PS 7 96 465, griechisches Patent 41 535; J. mcd. ehem., 15, 1297 1306 [1972], Angew. Chem. 84,512 526 [ 1972], ZA-PS 72 01 706, BE-PS 704 182, J. med. Chem. 16, 490 493 [1973], DT-OS 21 43 600, BE-PS 633314, J. med. Chem. 16, 172-174 [1973], J. med. Chem. 16, 493 496 [1973], J. med. Chem. 14, 973 977 [1971], Compt. Rend. Scr. D, 273, 911 [1971], J. mcd. Chem. 16, 131 134 [1973], BE-PS 8 02 258, NL-OS 66 04 752).

Rodentizide Eigenschaften

Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen herausragende biologische Eigenschaften. Bereits die einmalige orale Verabreichung kleiner Dosen der neuen Mittel ruft an den Schleimhäuten des Darm-Magentraktes von Säugetieren hümorrhagischc LJIcera und Perforationen hervor, die zum Tode der Tiere durch inneres Verbluten führen. Damit sind die Mittel vorzüglich zur Bekämpfung und Kontrolle schädlichcr Nagetiere, d. h. insbesondere als Rodentizide, verwendbar.

Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen nicht nur eine hohe Wirksamkeit gegen domestizierte Ratten (Spraguc-Dawlcy-Ratte), sondern auch gegen WiIdratlen (z. B. Rattus ratlus, Raltus norvegicus, Rattus alcxandrinus), ferner gegenüber Mus museulus, Bandicota bcngalcnsis, Geomyls spp.,Thomamys spp. und Cilellus spp. und andere, sie können daher als einmal oder mehrmals appli/.ierbares Rodenti/.id eingesetzt werden.

Untersuchungen an domestizierten Ratten und an Wildratten ergaben, daß sich die tödlichen Wirkungen der beiden beschriebenen Komponenten I und 2

wechselseitig potenzieren, d. h. synergistisch beeinflussen. Die durch Komponente 2 ausgelösten hiimorrhagischen Darm-Magen-Läsionen führen dazu, daß die blutgerinnungshemmende Komponente bereits nach einmaliger Aufnahme des Rodentizids sicher den Tod von Nagetieren, insbesondere von Ratten und Mäusen durch Verbluten im Gastrointestinaltrakt verursacht.

Die erfindungsgemäßen Rodentizide haben im Vergleich zu vielen akut wirksamen Rodentiziden, z. B. Thioharnsloff-Derivatcn, Phosphorsäureestern oder organischen und anorganischen Schwermetallverbindungen den Vorteil, daß sie für Mensch und Haustiere relativ wenig giftig sind und die langsamer einsetzende Vergiftungdurch Vitamin-K-Gaben eingeschränkt werden kann.

Außerdem trägt die Verwendung der erfindungsgemäßcn Rodentizide dem ausgeprägten Erinnerungsvermögen und der hohen !ntclligcnzquotc der Ratten Rechnung. Bei rasch wirkenden Giften vermögen die Ratten deren toxische Wirkung mit der Art und Lokalisation des Köders zu verbinden und die Sippengenossen zu warnen. Deshalb sind Rattenvcrnichlungsaktionen mit derartigen Mitteln häufig völlige Fehlschläge.

Die bisher verwendeten Rodentizide aus Antikoagulunticn oder Antikoagulanticn in Kombination mit anderen Wirkstoffen, z. B. mit Verbindungen mit Vitamin-D-Aktivität oder mit Vitamin-K-Synthese-Hcmmern, haben zwar den Vorteil, daß die nach wiederholter Aufnahme der Antikoagulanlien auftretenden Blutungen erst nach einigen Tagen beginnen und von den Ratten nicht mit der Wirkung des Giftes identifiziert werden und die Sippengenossen nicht durch Leichen in der Nähe des Futterplatzes alarmiert werden, haben aber einen schwerwiegenden Nachteil. Das Gift wirkt meist erst dann tödlich, wenn es von der Ratte mehrmals aufgenommen wird (kumulativer Effekt). Dies schwächt den Erfolg solcher Raitcnvcitilgungsaktionen trotz aller Vorteile, die die Antikoagulatien bieten, erfahrungsgemäß ab.

Das erfindungsgemäße Rodentizid hat gegenüber den bekannten Antikoagulanticn enthaltenden Rodentiziden den Vorteil, daß schon eine einmalige Aufnahme des Giftes durch die Ratte bereits tödlich ist, die tödliche Wirkung aber erst einige Tage nach der Aufnahme eintritt. Somit vermögen die Tiere keinen Zusammenhang zwischen Gift und Wirkung zu erkennen. Das erfindungsgemäße Mittel erfüllt daher alle Voraussetzungen für ein sicheres Rodcnlizid.

Darüber hinaus kann die Gefahr einer Vergiftung von Menschen oder Haustieren durch das erfindungsgemäßc Mittel weitgehend dadurch ausgeschaltet werden, daß man z. B. den Kern eines die Wirkstoffkombination enthaltenden Pellets mit einem darmsaftlöslichen, magensaftunlöslichen Mantel versieht, der wiederum mit einer ein Brechmittel enthaltenden Schicht verschen ist. Die oberste Schicht ist speiehclunlöslich, geschmacksfrci, aber magensaftlöslich. Erfolgt die Hinnahme durch Haustiere oder durch Mensehen, so wird die oberste Schicht des Pellets im Magensaft aufgelöst und die das Brechmittel enthaltende Schicht freigesetzt. Darauf erbrechen Haustiere oder Menschen die Pellets, während Rallen und Mäuse nicht zu erbrechen vermögen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann als Konzentrat in den Handel gebracht werden, das bei Gebrauch mit beliebigen llilfsstol'fen verdünnt wird. Die tödlichen Wirkungen des Mittels treten jedoch bereits auf, wenn ein beliebiger für die orale Aufnahme geeigneter Stoff 10 ~^Λ bis 10""² Gew.-'/« an Komponente I und 2 enthält, d. h. wenn 1 g des für die orale Aufnahme vorgesehenen Stoffes, 0,01 bis 0,1 mg der Kombination der Komponenten I und 2 enthält. Bei Konzentrationen bis zu 10"² Gew.-% wirken jedoch einige Mittel erst nach wiederholter Aufnahme durch das Nagetier.

Eine befriedigende rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z. B. nach einer einmaligen Aufnahme das erfindungsgemäßc Mittel eine Mortilitätsrate von 5 100% bewirkt, d.h. wenn die LD₅ bis LD₁₀₀ (in mg/kg) der Kombination der Komponenten 1 und 2 in der Menge Köder enthalten ist, die von einer Ratte während einer Mahlzeit verzehrt wird.

Geht man davon aus, daß eine 200 g schwere Ratte bei einer Mahlzeit ca. 0,8 g Köderfutter zu sich nimmt, d.h. umgerechnet ^4g Köderfutter je kg Körpergewicht Ratte aufgenommen werden, und berücksichtigt man ferner, daß junge Ratten mehr Futter je kg Körpergewicht zu sich nehmen als alte Tiere, so ergibt sich, daß 1 g fester Rattenköder die Kombination der Komponenten 1 und 2 in einer Menge (in mg) von

L D₅... L D₁₀₀
10...2

[mg]

enthält.

Für LD₅ .... LD₁₀₀ sind jeweils die Absolutwerte der in mg/kg ausgedrückten letalen Dosen der Wirkstoffkombination einzusetzen.

Durch den Faktor 2 .... 10 im Nenner wird dem Umstand Rechnung getragen, daß man die Wirkstoffkombination im Köder erforderlichenfalls dem unterschiedlichen Gewicht und Alter der Schädlinge anpassen kann (beispielsweise haben junge Ratten ein Körpergewicht von 100 g, ältere eines um 500 g).

Eine gute rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z. B. nach einer einmaligen Aufnahme die Kombination der Komponenten I und 2 eine Mortalitätsratc von 50 100% bewirkt, d.h. wenn 1 g fester Rattenköder die Kombination der Komponenten I und 2 in einer Menge (in mg) von vorzugsweise

L D_5n... L D₁₀₀
K)...2

[mg]

enthält.

Eine ausgezeichnete rodentizide Wirkung wird erreicht, wenn z. B. nach einer einmaligen Aufnahme die Kombination der Komponenten I und 2 eine Mortalitätsrate von 90 100% bewirkt, d.h. wenn in besonders bevorzugter Weise I g fester Ratenköder die Kombination der Komponenten 1 und 2 in einer Menge (in mg) von

'A,,··· LD

10. .2 L'"tJ

enthält.

In den erfindungsgemäßen Mitteln können Komponente I und 21. B. als mehr oder weniger homogene Mischung, Gemenge, als Lösung oder Suspension oder Emulsion oder auch als Ein/.elbeslandteile nebeneinander vorliegen.

Bevorzugte Kombinationen der Komponenten I und 2 gehen aus der folgenden Tabelle I hervor:

25	13	Tabelle I	06 769	14	Komponente 2	2-nielh\ i-2 ! I-1.2-bcn/olhia/m-J-Liii hov.iiiüvl- i. I -ilinMiiL·. lv\oi /υμ! siih-	hyl^-nm-ophcnvlreMe.
Bevorzugte Rodentizide				oiler --Mi-	iffelte Verabreichung heidei Komponenlen an
Nr. Komponente I				liest	Tiere in beliebiger Reihenfolge vorzunehmen.
1.1 4-Hydroxy-2-oxo-3-( I -phcnylpropy I)-			die	/. H. zuerst \'erabreichung -.ier Darmläsionen
2 H -ch ro men	Nr.		so	oinilenden Koii'poncntc. dann Verabreichung
1.2 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-l-phcnylbulyI)-			lierv	Antikoagulans. oder unvjekehri. Diese Form
2H-chromen		L5-Diphenyi-3-(p-ehlorphcn\l)-4-pyrazolyl-	π ι des	Verabreichung hat iedoeh den Nachteil, daß sie
1.3 2-Diphenylacetyl-1,3-indandion		cssigsäure und Salze	der
1.4 2- Pi valoy I-1,3-indandion			eine	Tier ei forderlich macht
			das	.•ifiihri man bei der Bekämpfung schädlicher
1.5 2-(4-Chlorphenyl)-l, 3-indandion	2.1		Y	elieie. insbesondere von Rallen und von Feld-
1.6 4-Hydroxy-2-oxo-3-[3-oxo-1-(4-nitro-			... Nag	mausen so. daß man den Nagetieren eine tödliche
phenyl)-bulyl]-2H-chromcn			Dosis einer Kombination aus einem Darmläsionen
1.7 3-( 1,2,3.4-Tetrahydro-1 -naphthyl)-		I.3.4-Triphen\ l-5-p\ razolvl-essigsäure	hervorrufenden Werkstoff und einem hlutuennnunüs-
4-hydroxy-cumarin		und Salze
1.1 bis 1.7		l-Phcnvl-3.5-di-(2-thienvl|-4-pyrazolvl-
		essigsäure und Salze
1.1 bis 1.7	-> -)	1.3.5-Triphenyl-4-pyrazo Iy !-essigsäure
		und Salze
1.1 bis 1.7	■> ^	l-p-Chlnrphcnyl-3.5-di-(2-ihicnyl|-
		4-pyrazolyl-essigsäure und Salze
1.1 bis 1.7	2.4	l-(p-Chlorbcnzoyll-5-methoxy-2-methyl-
		indol-3-essigsäure und Salze
1.1 bis 1.7	2.5	3-Ccyclohexyl- l.5-diphcn\ l-4-pyrazolyl-
		cssigsäurc und Salze
Ll bis 1.7	2.6	L3-Dipheny1-5-lp-methoxvphenyl)-
		4-pvrazolyl-essigsäure und Salze
Ll bis 1.7	2.7	3.5-Diphenyl-H p-methoxy phenyl )-
		4-pvrazoIyl-essigsäurc und Salze
Ll bis 1.7	2.S	N-(2-Thiazolvl)-4-hvdrox>-2-meihvl-
		2 H-1 ^-benzthiazin-.^-ciirboxamid-
LI bis 1.7	2.9	l.l-dioxid und Derivate*! davon
		6-Chlor-5-c\clohexylindan-1-carbonsäure
	2.10	[I I S)-I + !-Isomeres und Salze]
Ll, 1.2 und 1.7		3-Gilor-4-cyclohexyl-\-met hy !phenyl
		essigsäure [d( + l-lsomercs und Salze]
Ll. 1.2 und 1.7	2.11	/;-t3-Chlor-4-cyelohexy!phen\l|-(i'-melhyl-
		propionsäure und Salze
Ll bis 1.7	2.12	2-hen/othia/in-.W.!rbo\.iimd-l. I-dioxide veiNt.inden. uelche
		bevor/ιιμΐ durch 2-Thia/olvl-, ■J-Methyl^-thia/oM-. 4.5-Ilimcih\l-2-ihi;i/<'l\I-. 2-Ben/lhi.i/ohk M'wnhl- <uln h-Meth.\l-2-p>riiiy!·
2.13	teste substituiert sind, sowie N-arylsiibst'luierlc o-llulro\\-
	stiluierl durch 2-Thia/olvl-. ■Miroinphenyk -l-Nilrophenvi-
•| l'nter Derivate »erden N-arylsiibslituicrlc J-HvdrowO-nictlnlOH-l.	Anwendungen des crlindungsgeniäßen Rodentizids
sind bevorzugt, bei denen beide Komponenten in
einer tödlichen Dosis zusammengefaßt sind, die direkt
aiisgesireui. 1 lilfsstoffen /ugemischl oder zu einem
Köder verarbeitet werden kann. Man kann ahei
auch so vorgehen, daß man beide Komponenten au
Futter oder auf einen Köder aufbringt oder aufstäubt
/. B. in der Form, daß man beide Komponenten in
Form eines Pulvers auf das Fuller oder einen Kode
ausstreut oder in der Form, daß man Futter ode
Köder mit Lösungen. Suspensionen oder Fmulsionen
der beiden Komponenlen durchtränkt.
I ine andere Variante besteht darin, eine zeillich

hemmenden Wirkstoff verabreicht, so liegt die tödliche Dosis (LD,,,,, nach einmaliger oraler Gabe) der Summe der Komponenten ir. den erfindungsgemäßen Milteln in vielen Fällen, bezogen auf die Sprague-Dawlev-Rattc, zwischen etwa 4 bis 25 mg kg ui.d bei der Wildratte (Rattus norvegicus und Rattus rattus) /wischen etwa 5 bis 50 mg kg.

Besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Mittel haben eine tödliche Dosis (LDi₀₀ ^nacn einmalger oraler Gabe der Kombination) zwischen etwa 4 bis 10 mg/kg bei der Sprague-Dawley-Ratte und zwischen etwa 5 bis 20 mg/kg bei der Wildrattc und sind daher etwa 2- bis mehr als 25mal wirksamer als handelsübliche Antikoagulanticn (bezogen auf Sprague-Dawlcy-Ratte und die Wildratte).

Weitere Wirkstoffe, die neben den Komponenten 1 und 2 noch in den erfindungsgemäßen Mitteln enthalten sein können, sind z. B. Zusätze, die die bakterielle Vitamin-K-Synlhese im Darm hemmen, insbesondere Sulfonamide wie /.. B. 3,4-Dimelhyl-5-sulfanilamido-isoxazol, N¹ -(2-Chinoxalinyl)-sulfanilamid oder 2- Sulfanilamido-4- methyl -pyrimidin, Antibiotika und antibaktcrielle Wirkstoffe, z. B. S-Hydroxytetracyclin, Penicillin-G, Terramycin, Chloramphenicol, oder andere Vitamin-K-Antagonislen, z. B. 2-Methoxy-1.4-naphthochinon, 2,3-Diehlor-1.4-naphlhochinon oder Dihydroxy-phenazin-Ν,Ν'-dioxid. Diese Wirkstoffe können in den erfindungsgemäßen Mitteln in Anteilen von 10"⁴ Gew.-% bis ungefähr in den gleichen Gewichtsanteilen wie Komponente 1 und Komponente 2 vorliegen.

Die erfindungsgc.näßen Mittel können als weitere Wirkstoffe auch Verbindungen mit Vitamin-D-Aktivität enthalten, z. B. Ergocalciferol, Cholecalciferol oder Verbindungen wie sie in der holländischen Offenlegungsschrifl 73 03 068 beschrieben sind. Diese Wirkstoffe können in den neuen Stoffzusammcnselzungen bis zu den gleichen Gewichtsanteilcn vorliegen wie das Antikoagulans.

Die zur Herstellung von Ködern und Konzentraten verwendeten Hilfsstoffe können z. B. natürliche und künstliehe Futtermittel, Nahrungsmittel, Lockstoffe, Farbstoffe, inerte TrägerstolTe oder filmbildcndc HilfsStoffe sein.

Futtermittel sind z. B. Maisöl, Korn, Fell. Fisch, Fleisch, Brot, Reis, Saatgut, verschiedene Mchlsorten, ζ. B. Mais-, Stärke-, Haler- oder Fischmehl, Schokolade. Kakaopulver, Zucker oder Butter. Lockstoffe sind z. B. Natriumglutamat, Honig, Milch und Wasser und Mischungen dieser Stoffe. Die Natur des verwendeten Farbstoffes ist nicht kritisch, blaue Farbstoffe verdienen jedoch den Vorzug, da sie auf Ratten besonders anziehend wirken. Inerte Trägerstoffe sind z. B. Mineralöl. Sägemehl. Talk. Bentonit, pulverisierter Kalkstein, Aluminiumoxid oder Magnesiumoxid. Filmbildcnde Hilf'ssloffe sind z. Q. Polymere, die im Speichel unlöslich oder im Magensaft unlösliche Filmüberzüge bilden. Werden die erfindungsgemäßen Mittel zu Pellets. Granulaten oder zu körnigem Material verarbeitet, werden die üblichen Pelletier- ι oder GranulierhilfsstolTe verwendet.

Die Komponenten 1 und 2 können für die Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel in Form beliebiger Salze verwendet werden. Beispiele sind Salze mit Ammoniak oder mit beliebigen anorga- > nischen Basen, die sich von Alkalimetallen wie z. B. Lithium. Kalium. Natrium, bevorzugt Natrium, von Erdalkalimetallen, wie z. B. Magnesium. Calcium.

Strontium, Barium, bevorzugt Magnesium und Ba rium, von Metallen der 3. Hauptgruppc, wie ζ. Β Aluminium, Thallium, bevorzugt Thallium, von Mc lallen der 4. Hauptgruppe, wie z. B. Zinn und Blei ι sowie von Schwermetallen, wie z. B. Chrom, Kobalt Kupfer, Nickel, Cadmium, Eisen, Zink, bevorzug Kupfer, Eisen und Zink, ableiten. Als Salzbildnci sind aber auch beliebige organische Basen geeignet z. B. aliphatischc und aromatische Amine, wie Äthyl· κι amin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin Äthylcndiamin, Bcnzylamin, Pyrrolidin, Piperidin Pipcrazin, Morpholin, I-Äthyl-piperidin, bevorzugi sind Äthylendiamin und Triäthylamin.

Beispiele
Beispiel 1

Das Beispiel zeigl, wie die Auswahl von saurer Verbindungen, die als Komponenten 2 für die erfindungsgemäßen Mittel geeignet sind, vorgenommen wird.

An Sprague-Daw ey-Rattcn werden nach der in dei vorangegangenen Beschreibung angegebenen Versuchsmethodik die LD₅-Werte für die folgenden Substanzen bestimmt:

A) l-Phenyl-3,5-di-(2-lhienyl)-4-pyrazolylessigsäure,

B) 1,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolylessigsäure,

C) 1 ^,S-TriphenyM-pyrazolyl-essigsäure,

D) 1 -p-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure,

E) l-(p-Chlorbenzoyl)-5-melhoxy-2-methyl-indolyl-3-essigsäure,

F) 3-Cyclohexyl-l,5-diphenyl-4-pyrazolylessigsäure,

G) l,3-Diphenyl-5-(p-mcthoxyphenyl)-4-pyrazolyl-

essigsäure,
H) 3,5-Diphenyl-l-(p-methoxyphenyl)-4-pyrazolyl-

essigsäure,
1) Salicylsäure,
K) Acctylsalicylsäure,
L) N-(2-Thiazolyl)-4-hydroxy-2-methyl-

2H-!,2-benzthiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid,
M) l-o-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyn'zol-

essigsäure,

N) 3-Chlor-4-cyclohexyl-A-methyl-phenylessigsäure, O) l-Phenyl-3,5-di-(2-furyl)-pyrazol-4-essigsäure,
P) 1 -Methyl^'^'-difluoroxindol-S-carboxanilid,
Q) N-(4-BromphenyI)-3-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-benzthiazin-4-carboxamid-l,l-dioxid,
R) N-(4-Nitrophenyl)-3-hydroxy-2-methyl-

2H-l,2-benzthiazin-4-carboxamid-l.l-dioxid.

Außerdem wird durch Sektion der verstorbenen Tiere die Todesursache festgestellt. Bei den Verbindüngen A bis H und L bis R waren nach einmaliger oraler Dosis im Bereich bis zu 50 mg/kg Ratte an den verstorbenen Tieren massive hämorrhagisehe Darm-Magen-Läsionen festzustellen. Die LD₅-WcHe lagen bei dieser Verbindungsgruppe unter 50 mg/kg Ratte.

Für die Verbindungen A, B. C und D werden LD_S-Wcrte bis zu etwa 5 mg/kg Ratte, für die Verbindungen E. F. G, H, M und N bis zu etwa 15 mg/kg Ratte und für L. O, P. Q und R ein LD_?-Wert von

809 513/3Ψ

25 06	17	-10	Kompo- Dosis Anzahl % ue- LI),,,,,	769	Dosis	18	".,ue- I.I)	5,0	r	7,5	Komponente I	potenziert. Die	liegt bei	der Spnigue-D	iwley-Ratte bei
unter 50 mg/kg Ratte gemessen. Die LD5-WeHe für	nenie 2 der Tiere storbcne (interpelliert)				slorhenc linleipolierll				LD100 von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenyIpropyl)-2H-
die Verbindungen I und K liegen weit über 100 mg/kg	(ιημ/λμ| Tiere		(mti ki·!	Anzahl	I ion.				chromen
Ratte. Daher sind die Verbindungen I und K als		Kompn-		ilcr I ieix'			17 mg/kg.
Komponenten 2 der erfindungsgemäßen Mittel unge	A 0,01 40 13 4-,	nenle 2	0,1		0
eignet, was durch Bestimmung der rodentiziden ι	0,05 20 25		0,2		10
Wirksamkeit von Kombinationen aus I bzw. K mit	0,1 30 27		0,5	K)	45
Antikoagulantien bewiesen wurde. Hier müssen, um	0,5 60 30 -2,0	D		20
überhaupt potentzierte rodentizide Wirkungen fest	1,0 60 55		1,0	20	70	7,5
zustellen, so hohe Anteile an Salicyl- oder Acetyl-	1,5 44 95		5,0		100
salicylsäure verwendet werden, daß die Entwicklung n>	2,0 44 98			20
eines praktikablen Rodentizids auf Basis dieser	B 0,05 40 8		I	K)	3
Verbindungen begreiflicherweise ausgeschlossen ist.	0,1 20 15 r>>		2		22
Zur Untersuchung der rodentiziden Wirksamkeit	0,2 40 28		5	30	52
der erfindungsgemäßen Mittel werden die LD100-	0,5 50 40 1,5	H	7 ^	50	inn
Werte der Kombinationen der Verbindungen A bis H π	1,0 70 81			40	I \nl	-10,0
und L bis R mit je 2 mg/kg Ratte 4-Hydroxy-2-oxo-	1,5 40 95 W)			40	/\
3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen nach der in der vor	2,0 20 100		0,5		0
angegangenen Beschreibung angegebenen Versuchs			1,0	I i\	15
methodik bestimmt. Dabei werden die Verbindungen	C 0,5 30 7		2,0	IU	13
A bis H sowie L bis O und Q als Natriumsalze in 211	1,0 30 27	r	3,5	20	60	I (Λ ΙΛ
wäßriger Lösung in einem Flüssigkeitsvolumen von	-> i\ ~lf\ on in ^ '		5,0	30	95	"*" 1 U,U
5 ml/kg Ratte und 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phcnyl-	.1,U -HJ O / -1,IJ		-7 ^	K)	ι f\r\
propyl)-2H-chromen suspendiert in l%iger Tylose'"'	3,0 20 100			20	IUU
(= Carboxymethylcellulose) in einem Flüssigkeits	5,0 10 100		10,0	t π	100
volumen von 5 ml/Ratte verabreicht. Die Verbindun- 21			IU		^20
gen P und R werden als wäßrige Suspensionen in		2,0	30	3
Tylose* eingesetzt. Ermittelt wird die Anzahl der		5,0		25
innerhalb von 10 Tagen nach der Substanzgabe		7,5	30	70
gestorbenen Tiere. Die folgende Tabelle 2 zeigt die	G	10,0	20	97
Versuchsergebnisse. in			K)		-10—50
		2,0	30	20
Tabelle 2		ς ί\		Λί\
		J,W	10	4U	-5-10
Erhöhung der rodentiziden Wirkung von 4-Hydroxy- }.	H	10,0		100
2-oxo-3-(l -phenylpropy!)-2H-chromen (2 mg/kg)
durch Zusätze an Komponente 2 nach einmaliger		2,0	10	35
oraler Gabe bei der Sprague-Dawley-Ratte		5,0		60	-50
			20
L	20,0	20	100
	2	20	10
	5		25	-50
	10	K)	80
M	I	20	5
	2	10	63
	5	20	95	Die Tabelle 2 zeigt, daß die Komponente 2 deutlich
N	IO	30	100	die Wirkung der
	5	20	7
	10	10	17
	20	30	25
O	50	30	100
		20
	5	20	K)
	10		40
	20	10	30
Q	50	10	100
		20
		10

Beispiel 2

Tabelle 3 zeigt die mittlere letale Dosis (LD_5n) einiger Anlikoagulantien allein und in Kombination mit l-Phcnyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-4-essigsäure (Komponente 2) nach einmaliger oraler Gabe an der Sprague-Dawley-Ratte.

Tabelle 3

Daraus ist ersichtlich, daß Komponente 2 allein bereits eine hohe rodentizide Wirksamkeit besitzt. Daraus wird aber auch deutlich, daß sich die Wirkungen der beiden Komponenten der neuen Stoffzusammensetzung in hohem Maße wechselseitig potenzieren, d. h. synergistisch beeinflussen.

Komponente I	Allem	lOTiijic.	1-I)51, (niu/kyl oriil'l
		in Kombinalion mil
		Komponente 2
		I ηιμ/kü 2 mg/kg
4-Hydroxy-2-oxo-	3,0	1,7 0,55
3-(l-phenylpropyl)-
2H-chromen
4-Hydroxy-3-(3-oxo-	7,0	4 0,4
1-phenylbutyl)-
2H-chromen-2-on
2-Diphenylacctyl-	3,5	0,5 0,3
1,3-indandion
2-Pivaloyl-
1,3-indandion
3-(l,2,3,4-Tetra-	4	-0,5
hydro-
1-naphthyl)-
4-uxycumarin
2-Phenyl-	HOO	2:50
indandion-(l,3)
4-Hydroxy-2-oxo-	> 100	1,3
3-[3-oxo-l-(4-nitro-
phenyl)-buty!]-
2H-chromen
1I Verabrciehunpivolumen: 5 ml/kg.
Bcobachluniisclauer:

in

Beispiel 3

Unter Anwendung der Versuchsmethodik des Bei- 4-, spiels I an männlichen und weiblichen nicht nüchternen Wildratten (Raltus norvegicus und Rattus rattus), Gewicht ca. 150 bis 35Og, wurde festgestellt, daß die folgenden Kombinationen von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen (Komponente vi 1) mit l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure (Komponente 2) bei 100% der untersuchten Tiere nach einmaliger oraler Gabe nach einer Beobachtungsdauer von 10 Tagen bereits zum Tode führen (LD_10n):

Komponente I	Kombiniert mil
	Komponente 2
(mu.'kg Riiilcl	Img/kji Riiilcl
45	0
4	1,5
3	2
T	3
0	7

Beispiel 4

0,05 Gewichtsleile 1-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäurc und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden miteinander gemischt, fein vermählen und in 4,9 Gewichtsteilen geschmolzenen Hammeltalgs suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Dabei wird als Mischwerkzeug ein Schnellcutter verwendet. Diese Mischung ist ein gebrauchsfertiges, hochwirksames Rodentizid.

Anstelle von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-1 - phenyl - butyl) - 2H - chromen, 2 - Diphenylacetylindandion-(l,3) oder 3-(l,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl)-4-oxycumarin in gleichen Mengenverhältnissen zu einem wirksamen gebrauchsfertigen Rodentizid

^vcrarbeitet- Beispiel 5

0,5 Gewichtsteile l-Phenyl-3,5-di-(2-thienyl)-4-pyrazolyl-essigsäure und 0,5 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chormen werden gemischt, fein vermählen und in 4,0 Gewichtsteilen eines Triglyceridgemisches von gesättigten Pflanzenfettsäuren mit C₈, C₁₀ und C₁₂ (vgl. H P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, Seite 382, Spalte 2,4. Suchbegriff) suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Maismehl homogen vermischt. Als Mischwerkzeug werden Misch- oder Knetmaschinen verwendet. Die erhaltene Mischung stellt ein Konzentrat eines Rodentizide dar und wird Futtermitteln im Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis 1 : 10 zugesetzt.

Anstelle von l-Phenyl-3,5-(2-thienyl)-4-pyrazolylessigsäure wird l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure in gleichen Gewichtsteilen eingesetzt und mit 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen zu einem äußerst wirksamen Rodentizidkonzenlrat verarbeitet.

Beispiel 6

0,05 Gewichtsteile l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,05 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l -phenylpropyl)-2 H -chromen werden in 4,9 Gewichtsteilen Paraffinöl suspendiert. Diese Suspension wird mit 5 Gewichtsteilen Rohrzucker und 90 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Diese Mischung stellt ein gebrauchsfertiges, wirksames Rodentizid dar.

Beispiel 7

0,5 Gewichtsteile l-(p-ChIorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,5 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden mit einem Gewichtsteil Natriumglutamat und 93 Gcwichtsteilen Maismehl homogen gemischt und mit einer Lösung aus 5 Gewichtsteilen Gummiarabicum in 20 Gewichtsteilen Wasser gut befeuchtet.

Ein Teil des feuchten Pulvergemisches wird durch ein Granuliersieb mit 1,8 mm lichter Weite gedrückt und das feuchte Granulat bei 40⁰C im Horden-

trockenschrank oder im Wirbelbellverfahren getrocknet. Das erhaltene Granulat stellt ein besonders wirksames Rodcntizid dar.

Der verbleibende Teil der feuchtei Pulvermischung wird nach dem Merumerizave; fahren zu Pellets mit einem Durchmesser von 1,2 bis 1,6 mm verarbeitet, die ein gebrauchsfertiges Rodenlizid darstellen, das von Rallen leicht aufgenommen wird.

Beispiel 8

0,05 Gewichtsteile l,5-Diphcnyi-3-p-chlorphenyl-4-pyrazolyl-essigsäurc und 0,05 Gewichtsleile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(1-pheny]propyl)-2H-chomen werden miteinander gemischt, fein vermählen und in 4,9 Gewichtsteilen geschmolzenen Hammeltalgs suspendiert. Diese Suspension wird mit 95 Gewichtsteilen Haferflocken homogen vermischt. Dabei wird als Mischwerkzeug ein Schnellcutter verwendet. Diese Mischung ist ein gebrauchsfertiges, hojhwirksames Roden tizid.

Anstelle von 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden 4-Hydroxy-2-oxo-3-(3-oxo-1 - phenyl - butyl) - 2 H - chromen, 2 - Diphenylacetylindandion-(l,3) oder 3-(l,2,3,4-Tctrahydro-l-naphthyl)-4-oxycumarin in gleichen Mengenverhältnissen zu einem wirksamen gebrauchsfertigen Rodentizid

verarbeitet. „ . . , _n

Beispiel 9

0,4 Gewichtsteile l.S-Diphenyl-S-p-chlorphenyl-4-pyrazolyl-cssigsäure und 0,6 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden gemischt, fein vermählen und in 4,0 Gewichtsteilcn eines Triglyceridgemisches von gesättigten Pflanzenfettsäuren mt C₈, C₁₀ und C₁₂ (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor KG., Aulendorf in Württemberg, 1971, Seile 382, Spalte 2,4. Suchbegriff) suspendiert. Diese Suspension wird mil 95 Gewichtsteilen Maismehl homogen vermischt. Als Mischwerkzeug werden Misch- oder Knetmaschinen verwendet. Die erhaltene Mischung stellt ein Konzentrat eines Rodentizids dar und wird Futtermitteln im Gewichtsverhältnis 1 : 5 bis 1 :10 zugesetzt.

Anstelle von l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazolyl-essigsäure wird l-o-Chlorphenyl-3,5-di-(2-thicnyl)-4-pyrazolessigsäure in gleichen Gewichtsteilen eingesetzt und mit 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chomen zu einem äußerst wirksamen Rodentizidkonzentrat verarbeitet.

Beispiel 10

0,07 Gewichtstile l-(p-Chlorbcnzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure und 0,03 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden in 4,9 Gewichtsteilen Paraffinöl suspendiert. Diese Suspension wird mit 5 Gewichtsteilen Rohrzucker und 90 Gewichtstilen Haferflocken homogen vermischt. Die Mischung stellt ein gebrauchsfertiges, wirksames Rodcntizid dar.

Tabelle 4

Komponente 12

!(ill mi! ki! -(Hi nip k;j

Beispiel Γ

0.6 Gewichtsteile 1.5-[^iphenyl-3-p-chlo!pheriyl-4-pyra/olyl-essigsäure und 0,4 Gewichtsteile 4-Hydroxy-2-oxo-3-(l-phenylpropyl)-2H-chromen werden mit einem Gewichlsteil Niilriumglutamat und 93 Gewichtsleilen Maismehl homogen gemischt und mit einer Lösung aus 5 Gewichtsteilcn Gummiarabicum in 20 Gewichtsteilen Wasser gut befeuchtet. Hin Teil des feuchten Pulvergemisches wird durch ein Granuliersieb mit 1.8 mrn lichter Weite gedrückt und das feuchte Granulat bei 40 C im Hordentrockenschrank oder im Wirbelbettvcrlahren getrocknet. Das erhaltene Granulat stellt ein besonders wirksames Rodentizid dar.

Der verbleibende Teil der feuchten Pulvermischung wird nach dem Merumerizaverfaha-n zu Pellets mit einem Durchmesser von 1,2 bis 1.6 mm verarbeitet, die ein gebrauchsfertiges Rodenlizid darstellen, das von Ratten leicht aufgenommen wird.

Beispiel 12

Gemäß den Richtlinien für die Prüfung von Nagetierbckämpfungsmitteln gegen Rallen und Hausmäuse (herausgegeben vom Bundesgesundheitsamt. Institut für Wasser-, Boden und Lufthygiene. Biologische Bundesanstalt für Land- und Forstwirtschaft. Staatl. Medizinaluntersuchungsamt. Abt. für hygienische Schädlingsbekämpfung) werden weiblichen Sprague-Dawley-Ratten, welche in Kinzelkäfigcn gehalten werden und etwa 2(K) g wiegen, die rodenlizidcn Substanzen (1.5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazol-essigsäure [Tabelle 1: Verbindung Nr. 2.1] und 4- Hydroxy-2-oxo-3-(3- oxo-( - phcnylbutyl)-2H-chromen [Verbindung Nr. 1.2]) allein oder als Mischung (in mg/kg) in 4 g Köder pro Ratte verabfolgt, d. h. 20 g Köder kg Körpergewicht. Diese weichen, nicht krümelnden Köder werden aus Semmelbrösel und etwas Wasser hergestellt. Die Köder werden den Ratten nüchtern als einzige Nahrung während eines Tages angeboten. Leitungswasser steht ad libitum zur Verfügung.

Die Köder, welche die aktiven Substanzen enthalten, werden von den Ratten in jedem Falle gut angenommen, d. h. die Köder werden vollständig verzehrt. Danach wird den Tieren die übliche Standard-Diät (Atromin R^r") verabreicht. Die Mortalitätsrate wird während diner lOtägigen Beobachtungszeit ermittelt.

Verabreicht werden jeweils die Einzelkomponenten a. z. B. 1.2, und b. z. B. 2.1. sowie die Mischung auj 2.1 und 1.2.

Aus Tabelle 4 folgt, daß die rodentizide Wirksamkeit der Komponente 1.2 durch Komponente 2.1 verstärkt wird, d.h., Komponente 1.2 hat einen synergistischen Einfluß auf Komponente 2.1.

Ein weiterer Vorteil der Kombination besteht darin, daß der Tod der Ratlen schneller eintritt, als wenn Komponente 1.2 allein verabfolgt wird.

Komponente 1 2 komponente ! 2

Mortalität
in %

SO

SO

Ι.ΐ 1111! kl! I

• Kompo
nente 2.1
11.5 ni;j ki!

100

14 111L!

. Komponente 2 I
11 mi! ki;ι

100

23 24

Beispiel 13

Die letale Wirkung nach einmaliger, drei- und fünftägiger oraler Verabreichung wird an NMRI-Mäuscn beiderlei Geschlechts, die zwischen 19 30 g ■> wiegen, bestimmt. Als Nahrung erhalten die Tiere Alromin" und Wasser ad libitum. Die Mäuse (jeweils in Gruppen zu 5 Tieren, in Makrolon-Käfigen Typ Il untergebracht), denen ca. 18 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen wurde, erhielten ι ο die Substanzen Warfarin [I], l,5-Diphcnyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyrazol-essigsäure[II] oder deren Gemische in der angegebenen Dosierung jeweils in einem Flüssigkeitsvolumen von (insgesamt)20 ml/kg/die per Schlundsonde verabreicht. Alle Lösungsmittel wurden r> unmittelbar vor Gebrauch hergestellt. Die Bestimmung der Mortalilätsrate erfolgte innerhalb 14 Tagen nach der Substanzgabe.

In der nachfolgenden Tabelle 5 sind die Ergebnisse der Toxizitätsprüfung an der Maus nach einmaliger 2ii und wiederholter Subslanzapplikation gegenübergestellt.

Aus Tabelle 5 geht hervor, daß die Wirkstoffkombination! + Il (Mischungsverhältnis:6Teilc Il + 1 Teil 1 bis I Teil 11+2 Teile I) sowohl nach einmaliger als r> auch drei- bzw. fünftägiger Verabreichung —■ gemessen an der LD₉₅ um ein Vielfaches stärker rodcnticid wirkt als die Einzelkomponcntcn für sich; d. li. daß sich die Wirkungen von I und Il bei kombinierter Verabreichung nicht additiv sondern syner- w gislisch entfalten. Bei wiederholter Verabreichung nimmt die Toxizitä! der Substanzen generell zu, am stärksten jedoch diejenige der Kombination 11 +1 (vgl. LD₉₅ in Tabelle 5).

Betrachtet man die Ubcrlcbcnsdaucr der mit Iod- i^ri liehen Dosen (LDg₅) vergifteten Tiere, so ergibt sich, daß nach einmaliger Substanzgabc Mäusenach I-Gabe

Tabelle 5

Vergleich der letalen Dosen (LD₉₅) von I, Il und Kombinationen beider Wirkstoffe nach einmaliger, drei- und

fünftägiger oraler Verabreichung an der NMRI-Maus

(Dö_q5 = durchschnittliche Ubcrlebensdaucr tödlich [LD,,₅] vergifteter Tiere)

rascher (nach I, 2 Tagen) als nach II- bzw. Wirkstoffgemisch-Gabc (~ 3 Tage) sterben.

Von den geprüften Wirkstoff-Mischungsverhältnissen zeigen nach einmaliger Verabreichung Wirkfloffkombinationcn mit einem Mischungsverhältnis von 4 bzw. 2 Teilen II und 1 Teil I den stärksten rodenticidcn Effekt (LD₉₅ von 76—80 mg/kg [Gesamtdosis]), wobei die tödliche Wirkung der Kombinationen mit steigendem I-Anteil abnimmt.

Bei wiederholter Verabreichung bewirken niedrige Dosen der Wirkstoffkombination einen zuverlässigen rodenticiden Effekt. An der LD₉₅ gemessen wirkte die Kombination II + I in den bevorzugten Mischungsverhältnissen (4bis 1 Teil II + 1 Teil I) nach dreitägiger Verabreichung (LD₉₅ = 13,6-19 mg/kg/die) und fünftägiger Applikation (LD₉₅ = 9-- 10 mg/kg/die) um ein Vielfaches stärker toxisch als II (LD₉₅ = 145 bzw. > 50 mg/kg/die) oder I (LD₉₅ = 566 bzw. > i 00 mg/kg/die).

Dieser Befund ist um so bedeutsamer, als Mißerfolge bei Mäusevcrtilgungsaktionen mit herkömmlichen Rodenticidcn auf Coumarin-Basis vor allem darauf zurückzuführen sind, daß die für eine sichere rodcnticidc Wirkung bei der Maus erforderlichen hohen Wirkstoff- bzw. Ködermengen (LD₉₅ von Warfarin nach drei- bzw. fünftägiger Aufnahme: 566 bzw. P 100 mg/kg/die) im allgemeinen von diesem Nagetier aufgrund seiner Freßgewohnhciten überhaupt nicht aufgenommen werden. Im Gegensatz zur Ratte, die die ausgelegten Köder quantitativ auffrist, nascht die Maus nur am Futter bzw. Köder, d. h. frißt ihn nicht vollständig auf. Die Wirkstoffkombination erscheint demzufolge in besonderem Maße für die Mäusebekämpfung prädistinicrt, da weitaus niedrigere Köderkonzentrationen als bei Coumarin-Ködcrn für eine zuverlässige rodcnticidc Wirkungausreichen.

MlhsUlll/	MlSLMUMllN- vci hiiluiis	I'.innialige Verabreichung I U15 Di:.,, ((tcsaniuliisisl	(Tiigcl	umliiiiiüL' (Cicsaniltlo	Verabreichung DU15 ,is)	lunftagigc Verabreicht! I.D.15 DU15 Kiesamliliisisl	(TiIJiC)
		ling'kgl	1,2	f ηιμ/Κμ/ίϋϋ	Hagel	(mg/kg/ilic)	=>4,8
I		721	3,2	566	2,4	t>100	3,2
Il		220	3	145	3,2	>50
I + 11	I +6	88,2	3.2				4,0
1 + 11	I -14	75,9	3,1	13,6	3,0	9,1	3,9
I +11	I +2	79,8	3,6	19,1	3,5	-10	4,1
I + Il	I + I	102,7	3.6	~ 15,0	3,5	9,1	4,8
+ 11	2+ I	154,7	42.6	2,8	7,4

Beispiel 14

Zum Vergleich der erfindungsgemäßcn Mittel mit denen der FR-OS 21 74 878 wurde ein Köder-Annahme-Vcrsuch mil Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt, wobei der Köder 0.0027 Gcw.-% Warfarin[l] und 0,0027 Gew.-% l,5-Diphenyl-3-(p-chlorphenyl)-4-pyra/ol-essigsäurefH] enthielt. In diesem Versuch wurden 24 Stunden nüchternen Rallen je 30 g Fraßköder gleicher Beschaffenheit mit und ohne Wirkstoff in 2 getrennten Futtertraufen über 18 Stunden angeboten und die innerhalb 14 Tagen gestorbenen Tiere registriert. Während der Beobachtungszeit erhielten die Tiere ebenfalls das Atromin-Standardfuttcr. Die Tiere haben also freie Wahl bezüglich des angebotenen

Futters.

Wie sich aus einem Vergleich mit Daten der Tabelle I der FR-OS 21 74 878 ergibt, erweist sich das erfindungsgemäße Mittel bereits bei wesentlich niedrigeren Konzentrationen (Tabelle 6, Teil A) zuverlässig roden- ^r> ticid.

Da dem aus der französischen Patentanmeldung zitierten Beispiel die tatsächlich aufgenommenen Wirkstoffmengen nicht zu entnehmen sind, weil Angaben über die eingesetzte Tierzahl fehlen, wurde die roden- in

Tabelle 6

ticide Wirkung von I/C'alciferol (Konzentration je Ο.ΟΓ',,ι im KOdL¹IUTMk¹Ii lüemiiH .nntlk'lier Rk'hilinic für die »Prüfung von Nagetierbekämpfungsmitlcln gegen Ratte und Hausmaus«) vergleichend gegen eine erfindungsgemäße Kombination (I/Il; je 0,01 bzw. 0,005%) geprüft. Wie aus der Tabelle 6, Teil B zu ersehen ist, zeigte in einer F.ndkonzenlration von je 0,01% die Kombination I/C'alciferol keinen Effekt, die Kombination I/Il jedoch eine 100%ige rodenticide Wirkung.

Suhsuin/cn

KoM/CMIrnlltlll	ΚϋιΙιτ-	Aiilge-	AuIgL--	An/nlil	Mi	Uli	all
	;iw"iKihnie	noninienc	nonmicne	Tiere	läl	Mi	He
	über	Köiler-	Wirksloll-		in	"„
	. . . Tiiye	menge	iiienge
		insgesamt	in mg kg
""I		in u'Tier*)

Ratten-	1 + Calciferol	0,025 +0,01 3/4	16,6	2,2 +2,2 5	100
Warfarin-
resistent			11,6	1,55+1,55 5
(zitiert aus			4	2 + 2 10
franz. Patent			4	2 + 2 IO
anmeldung			4	I + I 10
21 74 878
[Tabelle I])
Sprague-	I + II	0,0027 + 0,0027 I		100**)
Dawley-	(Ködcr-An-
Ratton	nahme-Versuch)	I		100**)
Sprague-	I +Calciferol***)	0,01 +0,01 I		0**)
Dawley-	I + II	0,01 4-0,01 1		100**)
Ratten	I+II	0,005 + 0,005 I		80**)

*| 190 g schwer; je zur I liill'lc ι ■ unil < '. **( IknbiiL-hUingsiInner 14 Tilge* ***) I g ·-·= 40 Millionen 1.1·:. I M e ick |.

Beispiel 15

Zum Vergleich der erfindungsgemäßen Mittel mit denen der GB-PS 9 86 287 wurde die rodenticide Wirkung der im Beispiel I der GB-PS zitierten Wirkstoffkombination im angegebenen Mischungsverhältnis (0,025 Gew.-% Warfarin [I] und 0,0044 Gew.-% Penicillin-G = 57 Teile Warfarin [I] + 1 Teil Penicillin-G) in steigender Dosierung im Vergleich zu der erfindungsgemäßen Kombination 1,5-Diphcnyl-3-(p-chlorphenyl)-4-parazolyl-essigsäure[II]/l (1:1)

geprüft.

Die Substanzen wurden

im Versuch A in gelöster Form mit der Schlund-4^r) sonde auf einmal verabreicht (10 ml/kg Ratte), im Versuch B den Tieren im Köderfutter (4 g Köder Tier) angeboten.

Die Prüfung bei B erfolgte gemäß den umtiichcn ■> <> Richtlinien; das Ergebnis ist der Tabelle 7 zu entnehmen.

Tabelle 7	MisclHiiigs- fcrhüllnis	(iesnml- ilnsis	(iL-siiml- kiin/enlr.	Wnrfiirin- Knii/cnlr.	I'enicillin-G- b/w. II- Kun/cnlr.	An/nlil Tiere OO "1:1	l'iergew.	MoNnIi liil*)
Snhstnn/		(ηιμ/kg n. i>.|	(%l	<%l	1%)			1%)

A) Wirkstoffe per Schlundsondc verabreicht (K) ml Lösung je kg Tiere)

I + Pcnicillin-G	57+ I	4	0,04	0,0393	0,(XK)7	20	160	5
							170
1 + Penicillin-G	57+ I	20	0,2	0,197	0,003	20	160	15
I + Pcnicillin-G	57+ I	KH)	1,0	0,983	0,017	20	150	25
I + 11	I + I	4	0.04	0.02	0.02	IO	160	KX)

lOitset/imu

Substanz	Mischi verhüll	ings- Ciesaml- nis ilnsis	Ciesaml- kon/cnlr.	Warl'arin- Kon/enlr.	bzw. II- Konzenlr.	ι- Anzahl Tiere OO =1:1
		(mg/ku p.ο.)	I ".,I
B) WirkstolTaufnahme	über	Köderfutter (4 g	Köder/Tier)
I + Penieillin-G	57 +	I 4	0,02	0,0197	O,(KX)35	10
I + Pcnicillin-G	57 +	I 20	0.1	0,099	0,0015	IO
I + Pcnicillin-G	57 +	I 100	0.5	0,492	0,0085	IO
I +11	1 +	I 4	0.02	0,01	0,01	K)
l + ll	I +	I 2	0,01	0,005	0,005	10

Ticrgew.

*) Bcohachuiniisdaucr 14 T;ii:e.

In den im Pulcnl CiB-PS 9 86 287 angegebenen Konzentrationen zeigte die Kombination I/Penicillin-G nur eine sehr schwache rodenticide Wirkung. Beispielsweise bewirkten 4 mg/kg [ = Gcsamt-Endkonzcntration im Fall A 0,04% bzw. im Fall B 0,02] eine Mortalität von 5 bzw. 10%, die erfindungsgemäße Kombination I/II wirkte in diesem Dosis- und Morliililiit*)

1%)

190	10
190	30
190	50
190	100
190	80

Konzentrationsbcrcich bereits 100% letal.

->o Selbst eine Erhöhung der in der GB-PS angegebenen Dosis bzw. Konzentration auf das 25fache erbrachte nur eine Steigerung der rodenticiden Wirkung auf 25 bzw. 50%, wobei die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Kombination hinreichend belegt

2^r> sein dürfte.

Claims (21)

Patentansprüche:

1. Rodentizides Mitt?! mit einem Gehalt an einer, die Gerinnung des Blutes von Säugetieren ■> hemmenden Komponente I, dadurch gekennzeichnet, daß es ferner eine Komponente 2, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 50 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hümorrhagische Darm- ι« Magen-Läsionen hervorruft, enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Komponente 2 enthält, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von unter 15 mg/kg an der nüchternen Sprague- r> Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorruft.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Komponente 2 enthält, die nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis -'« von unter 5 mg/kg an der nüchternen Sprague-Dawley-Ratte hämorrhagische Darm-Magcn-Läsionen hervorruft.

4. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, gekennzeichnet durch den Gesamtgehalt an Komponenten 1 und r> 2 von mehr als ΙΟ"·⁵ Gew.-%.

5. Mittel nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch den Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 von mehr als 1(T² Gew.-%.

6. Mittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch jo einen Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 bis zu 5 Gcw.-%.

7. Mittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 aus 5 bis 95 Gew.-% an r> Komponente 1 und 95 bis 5 Gew.-% an Komponente 2 zusammensetzt.

8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sich der Gesamtgehalt an Komponenten 1 und 2 aus 35 bis 75 Gew.-% an Kompo- -w nente 1 und 65 bis 25 Gew.-'!« an Komponente 2 zusammensetzt.

9. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Komponente 1 ein Antikoagulans auf Basis des 1,3-Indandions, des Cuma- v> rins oder eines 2-Azacycloalkylmethyl substituierten Benzhydrylketons oder -carbinols oder eines Gemisches dieser Antikoagulantien ist.

10. Mittel nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente 2 eine acidc ><> aromatische oder heteroaromatische Verbindung mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 500 mit 1 bis 5 Ringen und 6 bis 30 Kohlenstoffatomen und einem pk_A-Werl von 1,5 bis 5,5 ist, oder ein Salz oder Derivat der aciden Ver- >^r> bindungen ist, das im pH-Bereich des Magensaftes von Säugetieren unter Freisetzung der aciden Verbindung gespalten wird, oder ein Gemisch dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten ist. w>

11. Mittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente 2 einen pk_A-Wert von 2 bis 5 aufweist.

12. Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer aromatischen oder b^r> heteroaromatischen Carbonsäure, an einem Carbonsäuresalz, an einem Carbonsäurederivat oder an einem Gemisch dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponente, deren Carbonsäurcrest aus 1 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen besteht, der direkt an einen aromatischen oder hetcroaromatischcn Ring gebunden ist, wobei die C= O-Doppelbindung des Carbonsäurerestes durch mindestens zwei C — C-Einfachbindungen von der nächsten C C-Doppclbindung getrcnnl ist.

13. MiUeI nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Arylessigsäure oder eine! \-Aryl-\-methylessigsäure oder einer Arylpropionsäure oder einer Hcteroarylessigsäure oder einei \-Heteroaryl-\-methylcssigsäure oder einer Heteroarylpropionsäure oder eines Salzes dieser Carbonsäuren oder eines Gemisches dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten

14. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurcrest gebundene Arylrest 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält

15. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Hctcroarylrest Sauerstoff und/oder Stickstofl und/oder Schwefel und 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält.

16. Mittel nach Anspruch 14 und 15, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäureresi gebundene Rest einen monocyclischen oder kondensierten Aryl- oder Hctcroarylrest darstellt.

17. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der an den Carbonsäurerest gebundene Aryl- oder Hcteroarylrest mit einem odei mehreren Ringen direkt durch einfache Bindunger zu einem Ringsystem mit 4 bis 26 Kohlenstoff atomen verknüpft ist.

18. Mittel nach Anspruch 12, dadurch gekenn zeichnet, daß der Aryl- oder Hcteroarylrest sub stituiert ist.

19. Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichne durch den Gehalt einer aciden Enolvcrbindunj mit dem konjugierten System

Ό H O

oder eines Salzes der Endverbindung oder eine; Gemisches dieser Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponenten.

20. Mittel nach Anspruch 19, gekennzeichnei durch den Gehalt an einem Hydroxybenzthiazincarboxamid.

21. Mittel nach Anspruch I bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß es neben Komponente 1 und 1 einen oder mehrere Wirkstoffe enthält, die dii bakterielle Vitamin-K-Synthcse im Darm hemmen und/oder einen oder mehrere Wirkstoffe mi Vitamin-D-Aktivität.