DE2424742B2 - Thiophenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

— C — NH-OH

Il ο

bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(H)

S S—R

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem Halogenester der allgemeinen Formel III

R⁵

X —CH-COOR⁶

(ΠΙ)

in der R⁵ die angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom und R⁶ eine Ci — CVAlkylgruppe bedeutet,

umsetzt und den erhaltenen Ester mit Hydroxylamin oder einen seiner Salze reagieren läßt oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogennitril der allgemeinen Formel IV R⁵

X—CH- CN

αν)

in der

R¹ einen 5-Tetrazolylrest oder die Gruppe

— C—NH-OH

in der X und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und das so erhaltene Nitril mit einem Alkaliazid in das Tetrazolderivat überführt

und die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft und sie gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt

5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

20 Pathologisch erhöhte Blutserumkonzentrationen an Triglyceriden werden u. a. für die Entstehung und das Fortschreiten arteriosklerotischer Gefäßwandverände rungen verantwortlich erklärt Außer aus der Nahrung stammen die im Serum enthaltenen Triglyceride aus der Leber, wo sie z. T. unter Verwendung freier Fettsäuren (FFS) aus dem Blut synthetisiert werden. Eine Senkung des FFS-Gehaltes im Serum hat eine Erniedrigung der

Triglyceridkonzentration in der Leber und im Blut zur Folge (BIZZI, VENERONI und GARATTINI, J. Pharm. Pharmac, 18, 611, 1966; PAOLETTI und PUGLISI, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak, 269,317,1971). Da die FFS-Konzentration im Serum in erster Linie

vom Ausmaß der Triglyceridspaltung (Lipolyse) im Fettgewebe abhängt, stellt eine pharmakclogische Hemmung dieses Vorganges eine wirksame Maßnahme zur Senkung des Triglyceridspiegels im Serum und zur Verhinderung arteriosklerotischer Veränderungen von Blutgefäßen dar. Dies wurde tierexperimentell bewiesen (BIZZI, VENERONI und GARATTINI, J. Pharm. Pharmac, 18, 611, i966; BIZZI, GARATTINI, VENE-RONI, HOWARD, GRESHAM und JENNINGS, Atherosclerosis, im Druck, 1974). Auch beim Menschen wurde eine Abnahme der Triglyceridkonzentration im Serum nach Behandlung mit Lipolysehemmstoffen gemessen (BERINGER, BÄNDER, GLANINGER, MAYRHOFER und SCHNACK, Horm. Metab. Res, 2, 81,1970).

Eine Senkung der FFS-Konzentration im Serum durch Lipolysehemmung im Fettgewebe ist darüber hinaus auch ein sinnvolles Therapieprinzip zur Behandlung des Diabetes mellitus. Nach Untersuchungen von RÄNDLE und Mitarbeitern (RÄNDLE, P. J. in: B. S.

LEIBEL and GA. WRENSHALL, Editors: On the Nature and Treatment of Diabetes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam—New York—London—Milan—Tokyo—Buenos Aires, S. 361, 1965) interferieren FFS mit der Verwertung von Glucose zum Zwecke der Energiegewinnung in der Körperperipherie (Muskulatur). Die Glucoseaufnahme in die Muskelzellen ist ein insulinabhängiger Vorgang. Da Insulin zugleich auch die Lipolyse und damit Abgabe von FFS aus dem Fettgewebe an das Blut hemmt, ist beim Diabetes mellitus, der durch eine eingeschränkte Insulinsekretion und -produktion gekennzeichnet ist, die Glucoseverwertung in der Körperperipherie aus zweifachem Grunde gestört.

Primär führt der Insulinmangel zu einer Aufnahme-Störung für Glucose in die Muskelzellen. Sie wird verstärkt durch die zugleich bestehende Erhöhung der FFS-Konzentration im Blut und dem damit einhergehenden gesteigerten FFS-Angebot an die Körperperi- pherie. Bei einer phannakologischen Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe fällt dieser Faktor weg, die Glucoseutiiisation wird verbessert, und die erhöhte Blutglucosekonzentration nimmt ab. Dies wurde zunächst in üerexperimentellen Untersuchungen an Ratten mit einem Insulinmangel gezeigt (FKOESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB und LABHART, MoL Pharmacology, 3, 442, 1967) und konnte am Diabetiker durch eine eindeutige Verbesserung der Glucosetoleranz, Senkung der erhöhten Blutglucosespiegel und Reduktion der Harnglucoseausscheidung bestätigt werden. Hierbei erwiesen sich Lipolysehertimstoffe entweder bei einer Monotherapie als wirksam oder waren in der Lage, bei Sekundärversagern einer Therapie mit ß-cytotropen Sulfonylharnstoffe/! bzw. Sulfonylharnstoffen und Biguaniden in Kombination mit diesen Medikamenten den entgleisten Kohlenhydratstoffwechsel wieder zu normalisieren (BERINGER, BÄNDER, GLANINGER, MAYRHOFER und SCHNACK, Horm. Metab. Res, 2, 81, 19'O; GEYER und SOKOPP, Wien, klin. Wschr. 81,701,1969; GEYER und SOKOPP, Med. u. Ernähr, 10, 115, 1969; NEUMANN, MICHAELIS, BIBERGEIL und WUL-FERT, Dtsch. Ges. Wesen, 27,972,1972).

Bisher bei derartigen Untersuchungen als Lipolysehemmstoffe verwendete Verbindungen wie Nicotinsäure, 3-Pyridinmethanol, 5-(3-Pyridyl-)tetra7.ol, 3,5-DimethylpyrazoL 3,5-Dimethylisoxazol, die aus den beiden zuletzt genannten Substanzen im Organismus entstehenden aktiven Metaboliten S-Methylpyrazol-S-carbon- säure und S-Methylisoxazol-S-carbonsäure, verschiedene andere Pyrazol- und Isoxazolderivate sowie eine Reihe von Adenosinderivaten bewirken zwar alle eine initiale Senkung des FFS-Gehaltes im Serum, kommen aber aus verschiedenen Gründen für eine Dauertherapie von Stoffwechselanomalien nicht in Frage. Mit Ausnahme der Adenosinabkömmlinge führen alle genannten Substanzen, vor allem Nocotinsäure und davon abgeleitete Verbindungen, nach Abklingen ihrer FFS-senkenden Wirkung zu einem überschießenden Anstieg der freien Fettsäuren im Serum über das Ausgangsniveau (Rebound-Phänomen) und heben damit die positiven Folgen ihres anfänglichen Effektes wieder auf (BIZZI und GARATTINI, in: Metabolie Effects of Nicotinic Acid and its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, S. 207,1971). Pyrazol- und Isoxazolderivate sowie auch Pyridyltetrazol verlieren darüber hinaus bei mehrmaliger Applikation an aufeinanderfolgenden Tagen nach kürzerer oder längerer Zeit ihre Fähigkeit, die Lipolyse zu hemmen und damit die FFS-Konzentration im Serum zu senken. Dieses als Tachyphylaxie bezeichnete Verhalten wurde im Tierexperiment beobachtet (BIZZI und GARATTINI, in: Metabolie Effects of Nicotinic Acid and its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, 1971, S. 207; FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB und LABHART, Mol. Pharmacol. 3, 442, 1967; SCHILLINGER und LOGE, Biochem. Pharmacol, im Druck, 1974) und fand bei der klinischen Anwendung von 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure und 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure seine Bestätigung am Menschen (NEUMANN, MICHAELIS, BIBERGEIL und WULFERT, Dtsch. Ges. Wesen 27, 972, 1972; GEYER und SOKOPP, Acta endocr. [Kbhä.], Suppl 173, 127,1973). Das Phänomen der Tachyphylaxie muß nach den zuvor angegebenen Befunden nicht unbedingt mit dem Rebound-Phänomen zusammenhängen, genau wie dieses ist es jedoch für eine dauernde Therapie prohibiiiv.

Antilipolytisch wirksame Adenosinderivate haben zwar weder nach der initialen Senkung ein überschießendes Ansteigen des FFS im Serum über das Ausgangsniveau noch einen Wirkungsverlust nach mehrmaliger Applikation zur Folge (SCHILLINGER und LOGE, Biochem. Pharmacol, im Druck, 1974).

Sie besitzen jedoch nur eine äußerst geringe therapeutische Breite, da sie bereits in lipolytisch wirksamen oder nur geringfügig darüber liegenden Dosen die Herztätigkeit beeinflussen und zu einer Abnahme der Schlagfrequenz führen (MANNESMANN, Publikation in Vorbereitung, 1974). Wegen dieser gefährlichen Auswirkung auf das Herzkreislaufsystem kommen Adenosinderivate für eine Dauertherapie beim Menschen nicht in Frage.

Auf der Suche nach Lipolysehemmstoffen, die für eine langfristige Anwendung am Menschen geeignet sind, haben wir überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Thiophenderivate weder das Phänomen der Tachyphylaxie noch des Überschießens der freien Fettsäuren nach initialer Senkung (Rebound-Phänomen) zeigen. Außerdem wurde kein Einfluß auf die Herzfrequenz festgestellt; die therapeutische Breite ist in dieser Hinsicht sehr groß.

Gegenstand der Erfindung sind Thiophenderivate der allgemeinen Formel I

R¹ S S —CH-R

in der

R¹ einen 3-Tetrazolylrest oder die Gruppe

— C —NH-OH

Il ο

und R⁴ Wasserstoff, und je zwei der Reste R², R³ und R⁴ Ci -C₂-Alkoxy, Ci -C₃-Alkyl, Chlor oder Brom und

R⁵ Wasserstoff oder Ci - C₃-Alkyl

bedeuten können,

sowie, wenn R⁵ eine Alkylgruppe darstellt, ihre Enantiomeren und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Basen.

Unter Alyklgruppen mit 1-3 C-Atomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppen zu verstehen.

Als Alkoxygruppen kommen beispielsweise Methoxy- und Äthoxygruppen in Frage.

Als pharmakologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht: Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Glucamin, N-Methylglucamin, Ν,Ν-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, 2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol oder Morpholin.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ die Gruppj

— C — NH-OH

Il
ο

bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II

10

(II)

15

20

in der R entweder ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, mit einem Halogenester der allgemeinen Formel III

R⁵

X —CH-COOR⁶

(IH)

JO

in der R⁵ die angegebene Bedeutung hat, X ein Halogenatom und R* eine Ci — C4-Alkylgruppe bedeuten,

umsetzt und den erhaltenen Ester mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze reagieren läßt oder J5 b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ einen 5-Tetrazolylrest bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogennitril der allgemeinen Formel IV

40

R⁵

X —CH-CN

(IV)

45

in der X und R⁵ die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und das so erhaltene Nitril mit einem Alkaliazid in das Tetrazolderivat überführt

und die nach a) und b) erhaltenen Verbindunger, gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft und sie gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt

Unter Alkalisalzen des Thiols der allgemeinen Formel II sind Natrium- oder Kaliumsalze, vorzugsweise aber das Lithiumsalz, zu verstehen.

Als Halogenatome in den Halogenestern und Halogennitrilen kommen vorzugsweise Chlor- und Bromatome in Frage.

Die Umsetzung des Thiols oder eines Alkalisalzes davon mit dem Halogenester analog Reaktion a) erfolgt unter Verwendung eines Äthers, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Dabei erfolgt die Zugabe des Halogenesters bei Temperaturen zwischen —50 und 0⁰C, vorzugsweise bei — 20°C. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels gerühu.

Die Umsetzung des Esters mit Hydroxylamin, das vorzugsweise als Hydroxylaminhydrochlorid eingesetzt wird, analog Reaktion a) erfolgt entweder in wäßriger Alkalilauge oder wasserfrei in Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol unter Zusatz von Alkalialkohoiat, vorzugsweise Natriurnmethylat, Natriumärhylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat bei Temperaturen zwischen 0 und 40° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung des Thiols oder eines Alkalisalzes davon mit einem Halcgennitril analog Reaktion b) erfolgt im wesentlichen wie die Umsetzung mit dem Halogenester; nur sollte die Temperatur im Verlauf der Reaktion 40° C nicht überschreiten. Die Umsetzung des Nitrils mit einem Alkaliazid erfolgt entweder in einem Lösungsmittel, wje Toluol, bei Temperaturen über 100°C oder in Äthanol, Propanol und Butanol bei Siedetemperatur, vorzugsweise aber in Dimethylformamid bei Temperaturen über 100⁰C, vorzugsweise zwischen 120 und 140⁰C, unter Zusatz von Lithiumchlorid und/oder Ammoniumchlorid oder bevorzugt in Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, in Gegenwart einer schwachen organischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Thiole oder deren Alkalisalze sind entweder literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, ein entsprechend substituiertes Thiophenderivat mit Butyllithium zu lithiieren und anschließend mit Schwefel in das Thiol zu überführen. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß das als Lithiumsalz anfallende Thiol nicht isoliert zu werden braucht, sondern direkt weiterverarbeitet werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur permanenten Senkung der freien Fettsäuren im Blutplasma von Tier und Mensch, ohne daß es nach initialer Senkung zu einem überschießenden Wiederanstieg kommt oder mit unerwünschten bzw. schädlichen Einflüssen auf das Herzkreislaufsystem zu rechnen ist. Die Verbindungen eröffnen eine vom Prinzip her völlig neuartige Behandlungsmöglichkeit von Stoffwechselkrankheiten, wie z. B. Diabetes mellitus, Hyperlipämie und Arteriosklerose. Bei der Behandlung des Diabetes mellitus ist diese Behandlungsmöglichkeit den drei gebräuchlichen medikamentösen Therapien (Insulin, Sulfonylamidverbindungen und Biguanide) als ebenbürtige vierte Möglichkeit an die Seite zu stellen.

Dabei haben die erfindungsgemäßen Verbindungen besondere Bedeutung in der Kombinationstherapie mit den in der Behandlung des Diabetes mellitus gebräuchlichen Medikamenten.

In den folgenden Tabellen sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der als Standard bezeichneten Vergleichssubstanzen 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure oder 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure in ihrem »Tagesprofil« der FFS-Senkung (bei einmaliger Applikation) und in ihrem Profil der FFS-Senkung bei täglicher Applikation mehrere Tage — »Tachyphylaxieprofil« — gegenübergestellt.

Wie aus A b b. I bis III und den dazugehörigen Tabellen I bis III hervorgeht, senken die als Beispiele ausgewählten Verbindungen Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure und Thienyl(2)-(5-tetrazolyImethyl)-sulfid nach einmaliger oraler Applikation die freien Fettsäuren (FFS) im Serum nüchterner Ratten signifikant. Bei

den erfindungsgemäßen Verbindungen kommt es nach initialer Senkung nicht zum unerwünschten Wiederanstieg der FFS, wie es nach der Behandlung mit 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure beobachtet wird. Dieses auch bei anderen herkömmlichen Lipolysehemmstoffen beobachtete, dosisunabhängige »Rebound«- Phänomen hebt die positiven Folgen der anfänglichen Senkung auf und macht den therapeutischen Wert einer solchen Verbindung zweifelhaft.

In Abb. IV ist die antilipolytische Wirkung von Thienyl-(2)-thio-acetohydroxamsäure nach mehrtägiger Behandlung dargestellt. Die Verbindung zeigt nach fünf Tagen, zu einem Zeitpunkt, an dem die Referenzsubstanz 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure bereits keine Senkung der FFS mehr bewirkt, unveränderte antilipo- iyiische Wirkung. Dieses für die erfindungsgernäßen Verbindungen charakteristische Fehlen tachyphylaktischer Wirkungen ist unbedingte Voraussetzung für die chronische Anwendung eines Lipolysehemmstoffes.

Tabelle I

Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner' Ratten nach oraler Behandlung mit Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure (I) und 5-Methylpyrazol-3-carbonsa'ure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III)

Zenlralwerle von 10 Tieren:

FFS nach FFS in mVal/l nach

Stunden 1.50 mg/kg II, 5 mg/kg III

Tabelle II

Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum
24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure (I) und 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III)

15

Zenlralwerle	von 10 Tieren:	I nach	111
FFS nach	FFS in mVal/l	II, 5 mg/kg	0,945
Stunden	I, IO mg/kg	0,215	0,870
1	0,775	0,350	1,335
3	0,705	0,940	0,910
5	0,955	1,320	0,980
7	0,915	1,460	1,300
9	0,645	1,270	1,160
16	1,195	1,205	1,095
19	1,100	1,070	kant verschieden von der Konlrolltrunne.
24	0,875
Tabelle III

0.845 0,715 0,620 0.855 1,055 0.730 1.130
0.605
0,610
0,785 0.640
0.990
0.835
0.745

0,350 0,330 0,355 0,395 0,730 0,605 1,560 1,025 1,150 1.315 1,170 1,315 0,985

1,150

Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit Thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid (I) und 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III)

0.825 : signifikant verschieden von der Kontrollgruppe.

1.055 0 945	Mittelwerte	■ sipni	von 9 Tieren:	nach 11. 5 mg/kg	III
1,115 1,640 0,875	FFS nach Stunden	FFS in mVal/l I. 50 mg/kg	1,188	1,296
1,450	40 0	1,168	0,304	1,054
0,775	1	0,547	0,260	0,977
0,940	2	0,551	0,497	1,004
1.045	45 4	0,598	1,167	0,994
1,140	7	0,632	1,344	1,019
1,370	9	0,660	1,206	1,001
0,850	14 50	1,082	0,951	0,943
0,915	19	0,853	0,805	0,862
pe.	24	0,692	fikant verschieden von der Kontrollgi	-uppe.

Abb. I

Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure (I) und S-MethylpyrazolO-carbonsäure (H) im Vergleich zur unbehandeiten Kontrollgruppe (III)

FFS in % des Kontrollwertes*)

150-140- 130-120- 110-

90-80-

50-40- 30-

— '»_T III Kontr

II 5 mg/kg 50 mg/kg

·) Die FFS-Konzentration der Kontrolltiere
wurde zu jedem Meßzeitpunkt 100% gesetzt.

I Γ

0,5 1 2 3 4 5 6

11

13

16

Std.

Abb. II

Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure (I) und 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III)

FFS in % des Kontrollwertes*)

150 140 130 120 110 IUO-

II	5 mg/kg	K)
		K)
III I	Kontr. 10 mg/kg	K)

*) Die FFS-Konzentration der Kontrolltiere wurde zu jedem Meßzeitpunkt 100% gesetzt.

I I I I I I t I

0.5 12 3 4 5 6

13

16

24 Std.

Abb. III

Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit (Thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid (1) und S-lVIethylpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III)

	Kontr.	NJ
	5 mg/kg	NJ
—- III	50 mg/kg
■~- Ii	NJ
*"- I

24 Std.

Abb. IV

FFS-senkende Wirkung von Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure (I) und S-MethylisoxazolO-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III) an Tag 1 und 5 der oralen Behandlung von 24 Std. nüchternen Ratten (Tachyphylaxie-Test)

FFS in
mVal/1 Serum

	so	—	QO BO	90	Jt)
			ε		'S
	"So		ο	so	W
	ε	I	tr»	ε	C
	II +	c			ο
	ο
		I +
OO
J^
OO
ο
		II
		III
	III
I +

(Τι

+: signifikiinl verschieden von der Kontrollgruppe.

Tagl

Tag 5

Die neuen Wirkstoffe können oral oder perenteral verabreicht werden. Die Konfektionierung kann ohne Zusätze oder mit dem in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen, Geschmackskorrigenzien u.a. erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Draggees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.

Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann zwischen 1 und 100 mg/kg, vorzugsweise zwischen 1 und 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag, schwanken. Dosiereinheiten können 10 mg bis 1 g Wirkstoff, vorzugsweise 50 bis 550 mg Wirkstoff, enthalten.

Beispiel 1 Thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid

Ein Gemisch aus 7,76 g (50 mMol) Thienyl(2)-thioacetonitril, 430 g (66 mMol) Natriumazid, 3,55 g (66 mMol) Ammoniumchlorid und 038 g (9 mMol) Lithiumchlorid wird in 50 ml trockenem Dimethylformamid 5 Stunden bei 120°C gehalten. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 500 ml kalter 0,2 η-Natronlauge versetzt und ausgeäthert Die Wasserphase wird auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dreimal mit je 150 ml Äther extrahiert Die Ätherphase ergibt nach Trocknung (Na₂SO₄) und Einengen das rohe, feste Tetrazo], das einmal aus Acetonitril/Wasser und einmal aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird. F. 130⁰C; 14% der Theorie.

Das benötigte Thienyl(2)-thioacetonitril war wie folgt hergestellt worden:

Zu 22,7 g (270 mMol) Thiophen in 50 ml trockenem Äther werden bei -40⁰C unter Rühren schnell 100 ml ca. 22%iger (~ 230 mMol) Butyllithiumlösung (in Hexan) getropft Die Vorrichtung wird dabei mit trockenem Stickstoff gespüj« Mach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird auf -rO°C gekühlt und im Verlauf von 15 Minuten 73 g (234 mMol) Schwefel über einen Feststoff-Dosiertrichter zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch auf 0°C kommen, hält es 30 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf -10 bis -20⁰C und gibt tropfenweise 17,4 g (23OmMoI) Chloracetonitril in 50 ml Äther zu. Das Gemisch wird nun 172 Stunden bei Raumtemperatur und 15 Minuten unter Rückfluß nachgerührt und dann in 500 ml 1 -n kalte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige ausgeäthert und die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml konzentrierter Natriumbicarbonatlösung und danach dreimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat werden Äther und Hexan abgezogen und der Rückstand fraktioniert; Kp₀^: 85 bis 88⁰C; 46% der Theorie.

Beispiel 2 5-Methyl-thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 5-Methylthienyl(2)-thio-acetonitril (Kp₀,ooi: 78 bis 82° C) und Natriumazid hergestellt. F. 146°C(Propanol); Ausbeute: 22% der Theorie.

Das 5-Methyl-thienyl(2)-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2-Methylthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloracetonitril hergestellt. Die Metallierung wird in diesem Falle in Tetrahydrofuran vorgenommen. Kpo.001:78 bis 82°C; Ausbeute: 58% der Theorie.

Beispiel 3

5-Methoxy-thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 5-Meth-5 oxy-thienyl(2)-thio-acetonitril (Kpo,os: 105 bis 109⁰C) und Natriumazid hergestellt F. 132- 133°C (Propanol); Ausbeute: 36% der Theorie.

Das 5-Methoxy-thienyI(2)-thioacetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefei und Chloracetonitril hergestellt Kpo.05: 105 bis 109° C; Ausbeute: 27% der Theorie.

Beispiel 4

5-Methoxy-thienyl(2)-[1 -(5-tetrazolyl)-äthyl>sulfid

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 2-[5-Methoxy-thienyl(2)-thio]-propionitril (Kpo.001: 92 bis 94° C) und Natriumazid hergestellt F. 116 bis 117° C (n-Propanol/Hexan); Ausbeute: 23% der Theorie.

Das 2-[5-Methoxy-thienyl(2)-thio]-propionitril wird analog Beispiel 1 aus 2-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und «-Brompropionitril dargestellt Kp_o.ooi: 92 bis 94° C; Ausbeute: 68% der Theorie.

Beispiel 5

4-Methyl-5-brom-thienyl(2)-thio-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid

15,7 g (63 mMol) 4-Methyl-5-brom-thienyl(2)-thioacetonitril, 1635 g (252 mMol) Natriumazid und 23,2 g (504 mMol) Ameisensäure werden in 200 ml trocknem Hexamethylphosphorsäuretriamid 40 Stunden bei 6O⁰C gerührt

Das Gemisch wird auf 200 g Eis gegossen und mit 1000 ml 03n-NaOH versetzt Man extrahiert das Hexamethylphosphorsäuretriamid mit Chloroform (dreimal je 250 ml), säuert auf einen pH-Wert von 3 an und extrahiert das Tetrazoi mit Äther (dreimal je 500 ml). Die Ätherphasen werden über Na2SO₄ getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt Der verbleibende feste Rückstand wird einmal aus Benzol umkristallisiert. F. 148°C (Benzol); Ausbeute: 93% der Theorie.

4-Methyl-5-brom-thienyl(2)-thio-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2,5-Dibrom-3-methyl-thiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloracetonitril hergestellt. Kpo.06:117° C; Ausbeute: 68% der Theorie.

23-Dibrom-3-methyl-thiophen wird durch Biomierung von 3-MethyIthiophen in Eisessig bei 0⁰C erhalten. Kpi₂:102⁰C; Ausbeute: 82% der Theorie.

Beispiel 6 Methylglucaminsalz des

4-Methyl-5-brom-thienyl(2)-thio-

(5-tetrazolylmethyl)-sulfids

Das Salz kristallisiert aus einem Gemisch aus 291 mg (1 mMol) des Sulfids und 195 mg (1 mMol) N-Methylglucamin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff nach Zugabe von Äther. F. 131°C; Ausbeute: 81% der Theorie.

Beispiel 7

3,4-Dimethyl-thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid

Die Verbindung wird analog Beispiel 5 aus 3,4-Dimethyl-thienyl(2)-thio-acetonitril, Natriumazid, Ameisen-

säure und Hexamethylphosphorsäuretriamid hergestellt Die Verbindung fällt als braunes Ol an, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Das Massenspektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein. Ausbeute: 7% der Theorie.

3,4-Dimethyl-thienyl(2^thio-acetonitriI wird analog Beispiel 1 aus 3,4-Dünethylthiophen (Kp«»: 150⁰C, Kugelrohrdestillation), Butyllithium, Schwefel und Bromacetonitril hergestellt Das dünnschichtchromatographiscn reine, ölige Rohprodukt wird ohne Desttlla- i< > tion in den Ringschluß mit Natriumazid eingesetzt

Beispiel 8 5-Chlor-ihienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfjd

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 5-Chlorthienyl(2)-thio-acetonitril und Natriumazid erhalten. F. 135 bis 136"C (aus Essigester/Benzin); Ausbeute: 51% der Theorie.

5-Chlor-thienyl(2)-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2,5-Dichlorthiophen, Butyllithium, Schwefel und Bromacetonitril erhalten. Kp_o.i: 95 bis 99°C; Ausbeute: 30% der Theorie.

Beispiel 9

3,4-Dimethoxy-thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid

Die Verbindung wird analog Beispiel 5 aus 3,4-Dimethoxy-thienyl(2)-thio-acetonitril, Ameisensäure und Natriumazid in Hexamethylphosphorsäuretriamid erhalten. F. 129°C(Wasser); Ausbeute: 67% der Theorie.

3,4-Dimethoxy-thienyl(2)-thio-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 3,4-Dimethoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloracetonitril hergestellt. Die Verbindung wird ohne Destillation als Rohprodukt in die Ringschlußreaktion eingesetzt.

Beispiel 10 Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure

Ein Gemisch aus 13,8 g (60 mMol) Thienyl(2)-thioessigsäurebutylester, 5,25 g (75 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 6,0 g (15OmMoI) NaOH und 120 ml H₂O wird 20 Stunden turbiniert Die wäßrig-alkalische Phase wird ausgeäthert, um nicht umgesetzten Ester abzutrennen und dann mit festem Ammonchlorid bis zu einem pH-Wert von 8. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, die rohe Hydroxamsäure einmal mit Essigsäure aus 10%iger Sodalösung umgefällt und aus Aceton/Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. F. 108 bis 109° C (Aceton/Tetrachlorkohlenstoff); Ausbeute: 17% der Theorie.

Thienyl(2)-thioessigsäurebutylester

Ausgehend von 22,7 g (270 mMol) Thiophen verfährt man bis zur Schwefelzugabe ebenso wie bei der Herstellung von Thienyl(2)-thioacetonitril (Beispiel 1) beschrieben. Nach der Schwefelzugabe hält man 30 Minuten bei 0⁰C, kühlt auf -20⁰C und gibt bei oieser Temperatur tropfenweise 40,6 g (270 mMol) Chloressigsäurebutylester zu. Man hält 1 '/2 Stunden bei Raumtemperatur und kocht dann 1 Stunde unter Rückfluß. Man gießt in 500 ml eiskalte Salzsäure, extrahiert 3mal mit je 200 ml Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert den Äther ab und destilliert das verbleibende öl im Vakuum. Kpo.5: 115 bis 116° C: Ausbeute 81 % der Theorie.

Beispiel 11 4-Methyl-thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure

Die Verbindung wird analog Beispiel i\ aus 4-Methyl-thienyl(2)-thio-essigssure-methylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt F. 99,5° C; Ausbeute: 21 % der Theorie.

4-Methyl-thienyl(2)-thio-essigsäure-methyIester wird analog Beispiel 11 aus 3-Methylthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt Kpo.oi: 92 bis 99° C; Ausbeute: 65% der Theorie.

Beispiel 12 2-Thienyl(2)-thio-propiohydroxamsäure

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 2-Thienyl(2)-thio-propionsäureäthylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt F. 121 bis 122°C(Essigester); Ausbeute: 21% der Theorie.

2-ThienyI(2)-thio-propionsäure-äthylester

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus Thiophen, Butyllithium, Schwefel und «-Brompropionsäureäthylester hergestellt Kpo.03:86⁰C; Ausbeute: 64% der Theorie.

Beispiel 13 _J0 5-Äihyl-thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 5-Äthyl-thieny(2)-thio-essigsäuremethylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt, wobei dem Ansatz (40 mMol Ester) 40 ml Dioxan als

J5 Lösungsvermittler zugesetzt werden. Zur Aufarbeitung wird erst zur Trockne eingeengt dann in 80 ml Wasser aufgenommen, ausgeäthert und dann mit festem Ammoniumchlorid versetzt und wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet. Die im Rohprodukt noch

vorhandene (5-Äthyl-thienyl(2)-thio-essigsäure wird duich Digerieren mit konzentrierter N aHCO3-Lösung entfernt und der feste, getrocknete Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert F. 89 bis 90° C (Acetonitril); Ausbeute: 11 % der Theorie.

2-Äthyl-thienyl(2)-thio-essigsäuremethylester

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 2-Äthylthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt. Kpo.4: 107 bis 109°C; Ausbeute: 79% der Theorie.

Beispiel 14 2-Thienyl(2)-thio-valerohydroxamsäure

Ein Gemisch aus 19,5 g (80 mMol) 2-Thienyl(2)-thiovaleriansäureäthylester, 7,0 g (100 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 8,0 g (20OmMoI) NaOH, 160 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt auf 80 ml ein, schüttelt zweimal mit 100 ml Äther aus und versetzt die wäßrig-alkalische Phase mit festem Ammoniumchlorid bis zu einem pH-Wert von 8. Das ausgeschiedene öl wird im Eisbad fest. Nach Digerieren mit konzentrierter

b5 NaHCO3-Lösung wird der feste Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. F. 134 bis 135°C (Acetonitril); Ausbeute: 27% der Theorie.

2-Thienyl(2)-thio-valeriansäureäthylester wird analog Beispiel 11 aus Thiophen, Butyllithium, Schwefel, und a-Bromvaleriansäureäthylester hergestellt Kpo.03: 105 bis i 07° C; Ausbeute: 75% der Theorir.

Beispiel 15
2-[3,5-Dibrom-thienyl(2)-thio]-acetohydroxamsäure

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 2-[3,5-Dibrom-thienyl(2)-thio]-essigsäuremethylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt. F. 121 bis 122°C (Acetonitril/Wasser); Ausbeute: 9% der Theorie.

2-[3,5-Dibrom-thienyl(2)-thio]-essigsäuremethylester wird analog Beispiel 11 aus 2,3,5-Tribromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt Nach dem Eingießen in verdünnte Salzsäure wird dreimal mit Äther ausgeschüttelt und die organische Phase dreimal mit je 5OmI gesättigter NaHCOj-Lösung und dreimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt Nach dem Trocknen über Na2SO-t wird der Äther abgezogen und der dunnschichtchromatographisch einheitliche Ester ohne Destillation direkt in die Umsetzung zur Hydroxamsäure eingesetzt.

Beispiel 16
3-Methoxy-thienyI(2)-thio-acetohydroxamsäure

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 3-Methoxy-thienyl(2)-thio-essigsäuremethylesler, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt. F. 134 bis 135° C (Essigester); Ausbeute: 19% der Theorie.
3-Methoxy-thienyl(2)-thio-essigsäuremethylester
wird analog Beispiel 11 aus 3-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt Kpo.03:120 bis 130⁰C; Ausbeute: 64% der Theorie.

Beispiel 18

Beispiel 17
Thienyl(3)-thio-acetohydroxamsäure

Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus Thienyl(3)-thio-essigsäuremethylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt. F. 108 bis 109° C (Essigester); Ausbeute: 18% der Theorie.

Thienyl(3)-thio-essigsäuremethylester wird analog Beispiel 11 aus 3-Bromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Bromessigsäuremethylester hergestellt. Kpoj: 102 bis 104⁰C; Ausbeute: 65% der Theorie.

S-Methoxy-thienyl^J-thio-acctohydroxamsäure

Zu einer Natriumäthylatlösung aus 0,41 g (18 mMol) Natrium in 15 ml Äthanol werden 2jo2 g (12 mMol) 5-M ethoxy-thienyl(2)-thio-essigsäuremethylester und 1,26 g (18 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockne eingeengt Man nimmt in 200 mi 5%iger Sodaiösung auf, äthert dreimal mit je 150 ml Äther aus und versetzt die wäßrig-alkalische Phase zuerst mit 1 n-HCl, dann mit festem Ammoniumchlorid bis zu einem pH-Wert von 8,5. Die ausgefallene Hydroxamsäure wird von Spuren mit ausgefällter 5-Methoxy-thienyl(2)-thio-essigsäure durch Digerieren mit konzentrierter Natriumbicarbonatlösung befreit und aus Essigester/Benzin umkristallisiert F. 90 bis 91°C (Essigester/Benzin); Ausbeute: 11% der Theorie.

5-Methoxy-thienyl(2)-thio-essigsäuremethylester
wird analog Beispiel 11 aus 2-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt Kp₀₀₃: 114 bis 119°C; Ausbeute: 41% der Theorie.

2~> Beispiel 19

Methylglucaminsalz der
Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure

Das Salz kristallisiert aus einem Gemisch aus 250 mg (1,32 mMol) der Hydroxamsäure und 251 mg (1,32 mMol) N-Methylglucamin in 5 ml Äthanol. F. 127 bis 128° C (Äthanol); Ausbeute: 47% der Theorie.

Zusammensetzung 1

i"> 500 g Thienyl(2)-thio-acetohydroxamsäure, 3 g disperse Kieselsäure (Aerosil®) und 47 g Maisstärke werden gesiebt, homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 550 mg/Kapsel eingefüllt.

Zusammensetzung 2

500 g Thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-suind, 3 g disperse Kieselsäure (Aerosil®), 45 g Maisstärke, 50 g Trockenbinderzellulose (Avicel PH101®) und 2 g Magnesiumstearat werden homogen gemischt und in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse zu Tabletten von 600 mg gepreßt. Die Tabletten werden anschließend mit einem Überzugslack bestehend aus 8 Teilen Hydroxypropylcellulose (Klucel LF*), einem Teil Ricinusöl und einem Teil Talkum versehen.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Thiophenderivate der allgemeinen Formel I R³ R-

R" S S—CH-R

und R⁴ Wasserstoff, und je zwei der Reste R², R³ und R⁴ Ci -Cj-Alkoxy, Ci-C₃-AIlCyI, Chlor oder Brom und

R⁵ Wasserstoff oder Ci - C₃-Alkyl

bedeuten können,

sowie, wenn R⁵ eine Alkylgruppe darstellt, ihre Enantiomeren und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Basen.

2. Thienyl^J-acetohydroxamsäure.

3.Thienyl(2)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.

4. Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ die Gruppe