NO751779L

NO751779L -

Info

Publication number: NO751779L
Application number: NO751779A
Authority: NO
Inventors: H Ahrens; H Biere; C Rufer; R Schmiechen; E Schroeder; O Loge; W Losert; E Schillinger
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1974-05-21
Filing date: 1975-05-20
Publication date: 1975-11-24
Also published as: ATA385775A; SE7505711L; BE829307A; DE2424742A1; DE2424742B2; JPS50160267A; US4031236A; DD121111A5; ES437803A1; AU8138475A; ZA753296B; NL7505571A; DE2424742C3; DK136366B; FR2271816A1; FI751474A; GB1512236A; IL47291A0; DK224175A; DK136366C

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye thiofenderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye, antilipolytisk virksomme thiofenderivater.

Patologisk forhøyede blodserumkonsentrasjoner av triglycerider holdes ansvarlig bl.a. for dannelsen og fremadskridelsen av arteriosklerotiske karveggsforandringer. Foruten fra ernæringen stammer de i serumet inneholdte triglycerider fra leveren, hvor de delvis syntetiseres under anvendelse av frie fettsyrer (FFS) fra blodet. En senkning av FFS-innholdet i serumet resulterer i en nedsettelse av triglyceridkonsentrasjonen i leveren og i blodet (BIZZI, VENERONI og GÅRATT IN I, J. Pharm. Pharmac, 1_8_, 6ll, (196$; PAOLETTI og PUGLISI, Naunyn-Schmiedebergs Arch, Pharmak., 269, 317, (1971)).

De FFS-konsentrasjonen i serumet i første rekke avhenger av graden av triglyceridspaltning (lipolyse) i fettvevet, utgjør en farmakologisk hemning av denne reaksjon et virksomt middel til å senke triglyceridspeilet i serumet og å forhindre arteriosklerotiske forandringer av blodkarene. Dette ble bevist ved dyreforsøk (BIZZI, VENERONI og GÅRATT INI, J. Pharm. Pharmac, 1£, 6ll (I966); BIZZI, GÅRATT INI, VENERONI, HOWARD, GRESHAM og JENNINGS, Athero-sclerosis, under trykning, (1974))'Også hos mennesker ble der målt en nedsettelse av triglyceridkonsentrasjonen i serumet efter behandling med lipolysehemmende stoffer (BERINGER, BANDER, GLANINGER, MAYRHOFER og SCHNACK, Horm. Metab. Rs . , 2, 81, (1970)).

En senkning av FFS-konsentrasjonen i serum ved lipolysehem-ning i fettvevet er dessuten også et hensiktsmessig terapiprinsipp ved behandling av Diabetes mellitus. Ifølge undersøkelser av RANDLE og medarbeidere (RANDLE, P. J. i: B. S. LEIBEL og G. A. WRENS-HALL, Editors: On the Nature and Treatment of Diabetes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam - New York - London - Milan - Tokyo - Buenos Aires, s. 361 (1965)) griperFFS forstyrrende inn i utnyttelsen av glucose i energiproduksjonen i legemsperiferien (muslcula- turen). Glucoseopptagelsen i muskelcellene er en insulinavhengig prosess. Da insulin også hemmer lipolysen og dermed avgivelsen av FFS fra fettvevet, blir ved diabetes mellitus, som kjennetegnes

ved en innskrenket insulinsekresjon og -produksjons glucoseutnytt-eisen i legemsperiferien ødelagt av to grunner. '

Primært fører insulinmangelen til en opptagelsesforstyrring for glucose i muskelcellene. Den forsterkes ved den samtidig be-stående økning av FFS-konsentrasjonen i blodet og det dermed sammen-hengende økede FFS-tilbud i legémsperiferien. Ved en farmakologisk hemning av lipolysen i fettvevet faller denne faktor bort, glucose-' utnyttelsen forbedres, og den forhøyede blodglucosekonsentrasjon avtar. Dette ble først vist i dyreforsøk på rotter med en insuiin-raangel (FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB og LABHART, Mol. Pharma-cology, 3., 442 (I967)) og kunne bekreftes på diabetikeren ved en entydig forbedring av glucosetoleransen, senkning av det forhøyede blodglucosespe.il og nedsettelse av uringlucoseutskillelsen. Herved viste det seg at lipolysehemmende stoffer enten var virksomme ved en monoterapi, eller var i stand til ved sekundærsvikt av en terapi med (3-cytotrope sulf onylureaef , hhv. sulfonylureaer og biguanider, i kombinasjon med disse medikamenter igjen å normalisere det av-sporede carbonhydratstoffskifte (BERINGER, BANDER, GLANINGER, MAYRHOFER og SCHNACK, Horm. Metab. Res., 2, 81, (1970); GEYER og SOKOPP, Wien. klin. Wschr. gl, 701 (I969); GEYER og SOKOPP , Med. u. ErnHhr. ,'• 10, 115 (I969); NEUMANN, MICHAEL IS , BIBERGEIL og WULFERTDtsch. Ges. Wesen, 2J_, 972,(1972)).

Tidligere ved slike undersøkelser som lipolysehemmende stoff anvendte forbindelser som nicotinsyre, 3-pyridinmethanol, 5-(3-pyridyl)-tetrazol, 3,5-dimethylp'yrazol, 3 , 5-dimethylisoxazol , de fra begge de sistnevnte forbindelser i organismen dannede aktive metaboliter 5-metbylpyrazol-3-carboxylsyre og 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre, forskjellige andre pyrazol- og isoxazolderivater såvel som en rekke andre adenosinderivater, bevirker nok alle til å begynne med en senkning av FFS-innholdet i serumet, men kommer av forskjellige grunner ikke på tale for langtidsterapi av stoff-skift eanoma lier . Med unntagelse av adenosinderivatene fører alle de nevnte stoffer, fremfor alt nicotinsyre og de derav avledede forbindelser, efter utløpet av deres FFS-senkende virkning til en overskytende økning av de frie fettsyrer i serumet over utgangs-nivået (rebound-fenomen). og opphever derved igjen de positive følger av deres begynnelseseffekt (BIZZI og GÅRATT IN I, i: Metabolic Effects of Nicotinic Acid and Its Derivatives, Hans Huber-Verlag,

Bern, s. 207, (1971))- Pyrazol- og isoxazolderivater såvel som pyridyltetrazol mister dessuten ved flere gangers applikasjon på

på hverandre følgende dager efter kortere eller lengre tid sin virksomhet til å hemme lipolysen og derved å senke FFS-konsentrasjonen i serumet. Dette forhold som betegnes som tachyphylaxia, ble iakttatt i dyreforsøk (BIZZI og GÅRATT INI, i: Metabolic Effeets of Nicotinic Acid and its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, 1971, s. 207; FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB og LABHART, Mol. Pharmacol. 3_, 442 (I967); SCHILLINGER og LOGE, Biochem. Pharmacol., under trykning, 1974) og ble bekreftet ved klinisk anvendelse av 5-v methylpyrazol-3-carboxylsyre og 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre (NEUMANN, MICHAEL IS, BIBERGEIL og WULFERT , Dtsch. Ges. Wesen 2J7, 972 (1972); GEYER og SOKOPP, Acta endocr. (Kbh.) Suppl. 173, 127

(1973))• Tachyphylaxia-fenomenet må ikke ifølge de tidligere angitte funn ubetinget henge sammen med rebound-fenomenet, likesom dette er det imidlertid prohibitivt for en vedvarende terapi.

Ant ilipolytisk virksomme adenosinderivater resulterer imidlertid hverken i en overskytende stigning av FFS i serumet over ut-gangsnivået efter begynnelsessenkningen eller et virkningstap efter flere gangers applikasjon (SCH ILLINGER og LOGE, Biochem. Pharmacol., under trykning, 1974).

De har imidlertid bare en ytterst liten terapeutisk bredde,

da de allerede i lipolytisk virksomme eller bare litt større doser påvirker hjertevirksomheten og fører til en nedsettelse av slagfrekvensen (MANNESMANN, publikasjon under forberedelse, 1974). På grunn av denne farlige virkning på hjertekretsløpssystemet kommer adenosinderivater ikke på tale for langtidsterapi hos mennesker.

Ved søkningen efter lipolysehemmende stoffer som er egnet

for en langvarig anvendelse på mennesker, har man overraskende funnet at de nye thiofenderivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hverken oppviser tachyphylaxia-fenomenet eller over-skyt ingen av de frie fettsyrer efter begynnelsessenkningen (rebound-fenomenet). Dessuten ble der ikke påvist noen innflytelse på hjertefrekvensen; den terapeutiske bredde er i denne henseende meget stor.

-r

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles thiofenderivater med den generelle formel: hvor en av substituentene R1, R-2 , R^ og R^ er R^, 0, 1 eller 2 av substituentene har betydningen R^ , og de resterende substituenter . er hydrogen, idet R er

hvor Rrer hydrogen eller lavere alkyl, og R er lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen,

og når R^er alkyl,. deres enantiomerer og salter med farmakologisk godtagbare anorganiske og organiske baser. -

Lavere alkyIgruppene kan være rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet; eksempelvis kan nevnes isopropyl, n-butyl,. isobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl. Foretrukket er slike alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer som f.eks. methyl, et hyl og n-propyl.

AlkyIgruppene i alkoxygruppen tilsvarer de ovennevnte alkyl-grupper. Som alkoxygrupper kan således eksempelvis n-propoxy,

isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy komme på tale, men fortrinnsvis methoxy og ethoxy.

Med halogenatomer menes fluor og jod og fortrinnsvis brom og

klor .

De farmakologisk godtagbare salter avledes av anorganiske og organiske baser, som vanligvis anvendes til saltdannelse. Eksempelvis anvendes natriumhydroxyd, calciumhydroxyd, magnesiumhydroxyd, glucamin, N-methylglucamin, N,N-dimethylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-proparidicl og raorfolin.

Fremgangsroåteforbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at på i og for seg kjent vis en forbindelse med den generelle formel:

hvor en av substituentene « ? R ' og R^• er en mercapto-gruppe, 0, 1 eller 2 har den ovenfor angitte betydning av R y , og de øvrige substituenter er hydrogen, eller et alkalimetallsalt av denne thiol, a) for fremstilling av forbindelser med den. generelle formel I hvor X er omsettes med en halogenester med den generelle formel:

hvor R^er som ovenfor angitt, X er halogen, og R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og at den erholdte ester omsettes med hydroxylamin eller et salt derav til hydroxamsyrederivatet, eller

b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er

x

omsettes med et halogennitril med den generelle formel:

hvor X og R^er som ovenfor angitt, og at det erholdte nitril omsettes med alkaliazid til tetrazolderivatet ,

og at eventuelt derpå den ifølge a) eller b) erholdte forbindelse

o

underkastes en racematspaltning og/eller med en base overføres til sitt farmakologisk godtagbare salt.

Med alkalisalter av thiolen med den generelle formel II

menes natrium- og kaliumsalter, og fortrinnsvis lithiumsaltet.

Som halogenatomer i halogenesterne og halogennitrilene kommer fortrinnsvis klor og brom på tale.

Omsetningen av thiolen eller dens alkalisalt med halogenesteren ifølge reaksjon a) utføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel , fortrinnsvis under anvendelse av en ether-, som f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel. Herunder skjer tilsetningen av halogenesteren ved temperaturer mellom -50°C og 0°C, fortrinnsvis ved ca. -20°C. Efter utført tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i flere timer ved temperaturer mellom værelsetemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløs - . ningsmiddel.

Omsetningen av esteren, med hydroxylamin, som fortrinnsvis anvendes som hydroxylamin-hydroklorid, ifølge reaksjon a) skjer enten i vandig alkalilut eller vannfritt i alkohol, fortrinnsvis methanol eller ethanol, under tilsetning av alkalialkoholat, fortrinnsvis

natriummethylat, nat riumethy lat, kaliummethylat eller kalium-ethylat ved temperaturer mellom 0° og 40°C, fortrinnsvis ved ca., værelsetemperatur.

Omsetningen av thiolen eller dens alkalisalt med et halogennitril ifølge reaksjon b) skjer i det vesentlige som omsetningen med halogenesteren; imidlertid bør temperaturen under reaksjonen ikke overstige 40°C. Omsetningen av nitrilet med et alkaliazid skjer enten i et oppløsningsmiddel som f. eks . toluen ved temperaturer over lOO°C eller i ethanol, propanol eller butanol ved koke-temperatur, og fortrinnsvis i dimethylformamid ved temperaturer over lOO°C, fortrinnsvis mellom 120° og 140°C, under tilsetning av lithiumklorid og/eller ammoniumklorid, men fortrinnsvis i oppløs-ningsmidler, som f.eks. dimethylformamid eller hexamethylfosforsyretriamid, i nærvær av en svak organisk carboxylsyre som eddiksyre eller maursyre.

Når der ved reaksjonen dannes fremgangsmåteprodukter som har et asymmetrisk carbonatora, kan om ønskes, de primært erholdte racemiske fremgangsmåteforbindelser skilles i sine optisk aktive former ved i og for seg kjente metoder. Da fremgangsmåteproduktene reagerer tilstrekkelig surt, overfører man det racemiske primær- produkt hensiktsmessig med en optisk aktiv base til dens salt og skiller de optisk aktive former ved fraksjonert krystallisasjon. Efter utført adskillelse frigjøres den optisk aktive fremgangs-måteforbindelse fra saltet på vanlig vis. Særlig egnede optisk aktive baser er eksempelvis brucin, strychnin, a-fenylethylamin, a-nafthylethylamin o.a.

De som utgangsmaterialer anvendte thioler eller deres alkalisalter er enten kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.

Som særlig fordelaktig har det vist seg å lithiere et til-svarende substituert thiofenderivat med butyllithium og derpå over-føre det til thiolen med svovel. Denne fremgangsmåte har den for-del at den som lithiumsalt erholdte thiol ikke behøver å isoleres, men kan viderebearbeides direkte.

De nye fremgangsmåteforbindelser egner seg til permanent senkning av de frie fettsyrer i blodplasmaet hos dyr og mennesker, uten at der efter begynnelsessenkningen kommer en overskytende gjenstig-ning, eller der må regnes med uønsket eller skadelig innflytelse på hjertekretsløpssystemet. Forbindelsene åpner en prinsipielt fullstendig ny behandlingsmulighet av stoffskiftesykdommer, som f.eks. diabetes mellitus, hyperiipaemia og arteriosklerose. Ved behandling av diabetes mellitus er denne behandlingsmulighet en jevnbyrdig fjerde mulighet til de tre vanlige og medisinske tera-pier (insulin, sulfonylaminoforbindelser og biguanid).

Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene særlig betydning i kombinasjonsterapien med de ved behandling av diabetes mellitus vanlige medikamenter.

I de følgende tabeller er noen av fremgangsmåteforbindelsene sammenlignet med de som standard kjente sammenligningsforbindelser 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre eller 5-methylpyrazol-3-carboxylsyre i deres "dagsprofil" for FFS-senkningen (ved en gangs-applika--sjon) og i deres profil for FFS-senkningen ved daglig applikasjon i flere dager - "tachyphylaxiaprofil".

Fremgangsmåteforbindelsene senker efter en gangs oral applikasjon de frie fettsyrer (FFS) i serumet signifikant hos fastende rotter, som det fremgår av tabell A, B og C ved eksempel på frem-gangsmåt eforbindelsene (2-thienylthio)-acetohydroxamsyre og (2-tbienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid sammenlignet med den kjente 5-methy1py r a 2 o1~ 3 -c a rboxy1s y r e. Ved f rero.ga n g sro åt efo rb in d e1s ene kommer det. ikke efter en begynnelsessenkning til den uønskede gjen- stigning av FFS, som det iakttaes ved behandlingen med 5-methyl-pyrazol-3~carboxylsyre. Dette doseuavhengige "rebound"-fenomen, som også iakttaes ved andre tradisjonelle lipolysehemmende stoffer, opphever de positive følger av begynnelsessenkningen, og gjør den terapeutiske verdi av en slik forbindelse tvilsom.

I tabell D er angitt den antilipolytiske virkning av (2-thienylthio)-acetohydroxamsyre efter flere dagers behandling. Forbindelsen viser efter 5 dager, på et tidspunkt da referanseforbind-elsen 5-methylisoxazol-3-ca.rboxylsyre allerede ikke lenger' bevirker noen senkning av FFS, uforandret antilipolytisk virkning. D.enne for fremgangsmåteforbindelsene karakteristiske mangel på tachyphyl-aktisk virkning er en ubetinget forutsetning for den kroniske anvendelse av et lipolysehemmende stoff.

Tabell A Dagsprofil for de frie fettsyrer (FFS) i serumet hos

24 timers fastende rotter efter oral behandling med (2^

thienylthio)-acetohydroxamsyre (I) og 5-methylpyrazol-3~carboxylsyre (II) sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (III)'.

Sentralverdi for' 10 dyr:

Tabell B Dagsprofil for de frie fettsyrer (FFS) i serumet hos 24 timers fastende rotter efter oral behandling med (2-thienylthio)-acetohydroxamsyre (I) og 5-methylpyrazol~3-carboxylsyre (II) sammenlignet med den xabehandlede kontrollgruppe (III).

Sent raIverdi for 10 dyr:

De nye Virkestoffer kan administreres oralt eller parenteralt. Opparbeidelsen til preparater kan skje uten tilsetning ellar med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger, bærere, smaks-korrigenser o.a., og eksempelvis skje i pulverform, tabletter, dragéer, kapsler, piller, eller i form av suspensjoner t eller opp-løsninger.

Dosemengden av virkestoffet kan svinge mellom 1 og 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom 1 og 30 mg/kg legemsvekt pr. dag. Doseenheten kan inneholde fra 10 mg til 1 g virkestoff, fortrinnsvis 50 -

550 mg virkestoff.

Eksempel 1

( 2- thienyl)-( 5 - te t ra zolyImethyl )- sulf id

En blanding av 7,76 g (50 mmol) thiofen-2-thioacetonit ril, 4,30 g (66 mmol) natriumazid, 3,55 g (66 mmol) ammoniumklorid og 0,389(9 mmol) lithiurnklorid holdes i 50 ml tørt dimethylf ormamid i 5 timer ved 120°C. Dimethylformamidet trekkes av i vakuum, residuet tilsettes 500 ml kold 0,2 N natronlut og ekstraheres med ether. Vannfasen innstilles på pH 3 og ekstraheres med 3 x 150 ml ether. Etherfasen gir efter tørring over nat riumsulfat og inndamp-ning den rå, faste tetrazol, som omkrystalliseres en gang fra acetonitril:vann og en gang fra ethanol:vann.

Smeltepunkt: I30°C.

Utbytte: 14% av det teoretiske.

Fremstilling av thiofen-2-thioacetonitril:

Til 22,7 g (270 mmol) thiofen i 50 ml tørr ether tildryppes ved -40°C under omrøring hurtig 100 ml ca. 22%-ig (ca. 230 mmol) butyllithiumoppløsning (i hexan). Apparaturen spyles herunder med tørt nitrogen. Efter 2 timer ved værelsetemperatur avkjøles til -70°C, og i løpet av 15 minutter tilsettes 7,5 g ("234 mmol) svovel gjennom en faststoff-doseringstrakt. Efter avsluttet tilsetning får blandingen anta 0°C, holdes i 30 minutter ved denne temperatur, avkjøles til mellom -10° og -20°C, og tilsettes dråpevis 17,4 g (230 mmol) kloraceton.itril i 50 ml ether.Blandingen omrøres i 1,5 timer ved værelsetemperatur og 15 minutter under tilbakeløp og helles så i 500 ml 1 N kold saltsyre. Den organiske fase fra-skilles, vannfasen ekstraheres med ether, og de forenede organiske faser ut rystes med 100 ml konsentrert natriumbicarbonatoppløsning og derpå med 3 x 2O0 ml vann. Efter tørring over natriuæsulfat fordampes etheren og hexanet, og residuet fraksjoneres.

KpQ5<:>85-88°c

■Utbytte: 46% av det teoretiske (beregnet på kloracetonitril).

Eksempel 2

( 5- methyl- 2- thienyl)-( 5 - tet ra20lyImethy1)- sulf id

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 5-methyl-2-thienylthio-acetonitril (k.pQ 1: 78 - 82°C) og natriumazid.

Smeltepunkt: l46°C (propanol)

Utbytte: 22% av det teoretiske

5-methyl-2-thienylthioacetonitrilet fremstilles analogt'med eksempel 1 fra 2-methylthiofen, butyllithium, svovel og kloracetonitril. Metalliseringen foretaes i dette tilfelle i tetrahydrofuran.

k-p-o,ooi<:>78 -82°c-

Utbytte: 58% av det teoretiske.

Eksempel 3

( 5- met hoxy- 2- t hieny1)-( 5- tet ra zolyImethyl)- sulfid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 5-methoxy-2-thienylthio-acetonitril (k.p.^ ^: 105 - 109°C) og natriumazid.

Smeltepunkt: 132 - 133°C (propanol).

Utbytte: 36% av det teoretiske.

5-methoxy-2-thienylthio-acetonitrilet fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og kloraceto-nit r il .

K.p.0?o5: 105 - 109°C.

Utbytte: 27% av det teoretiske.

Eksempel 4

( 5- methoxy- 2- thienyl)-[ 1-( 5- tet razoly1)- ethyl]-sulfid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-(5-methoxy-2-thienylthio)-propionitril (k.p.Q : 92 - 94°C) og nat riuma zid.

Smeltepunkt: 116 - 117°C (n-propanol:hexan)

Utbytte: 23% av det teoretiske. 2 -(5-methoxy-2-t hi enylth io)-propionit r i1et f rems tilles a na1ogt med eksempel 1 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og a-brom-propionitril.

k-p<->o,ooi<:>92 - 94°c-

Utbytte: 68% av det teoretiske.

Eksem pel 5

[( 5- brom- 4~ roethyl)-2-thien yl] -( 5-tet razolyImethyl)-sulfid

15,79(63 mmol) [(5-brom-4-methyl)-2-thienylthio]-acetonitril, 16,35 g (252 mmol) natriumazid og 23,2 g (504 mmol) maursyre omrøres i 200 ml tørt hexamethylfosforsyretriamid i 40 timer ved 6o°C.

Blandingen helles på 200 g is og tilsettes 1000 ml 0,5 N nat riumhydroxyd. Man ekstraherer hexamethylfosforsyretriamidet med 3 x 250 ml kloroform, syrer til pH 3 og ekstraherer tetrazolen med 3 x 500 ml ether. Etherfasen tørres over natriumsulfat, be-handles med aktivkull og inndampes. Det gjenværende faste residuum omkrystalliseres en gang fra benzen.

Smeltepunkt: l48°C (benzen).

Utbytte: 93% av det teoretiske.

[(5-brom-4-methyl)-2-thienylthio]-acetonit ril f remst illes analogt med eksempel 1 fra 2,5-dibrom-3-methylthiofen, butyllithium, svovel og kloraceton.itril.

K-P'o,o6: 117°c-

Utbytte: 68% av det teoretiske.

2,5-dibrom-3~methylthiofen fåes ved bromering av 3-methylthiofen i iseddik ved 0°C.

K.p.]2: 102°C.

Utbytte: 82% av det teoretiske.

Eksempel 6

Methylglucaminsalt av [(5-brom-4-methyl)-2-thienyl ]-(5-tetra-zolylmetbyl) - sulfid .

Saltet krystalliserer fra en blanding av 291 mg (1 mmol) av sulfidet og 195 mg (1 mmol) N-methylglucamin i 5 ml carbontetra-klorid efter tilsetning av ether.

Smeltepunkt: 131°C.

Utbytte: 81% av det teoretiske.

Eksempel 7

( 3, 4- dimethyl- 2- thien yl)- f5- tetrazolylmethyl)-sulfid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra [(3,4-dimethyl)-2-thienylthio]-acetonitril, natriumazid, maursyre og hexamethylfosforsyretriamid. Forbindelsen fåes som en brun olje som ikke kan bringes til. krystallisasjon. Massespektrum stemmer med den angitte st 3:ukt ur .

Utbytte: 7% av det teoretiske.

[( 3 ,4-dimethyl) -2 -thienylthio] -aceton it ril fremstilles analogt med eksempel I fra 3,4-dimethylthiofen (k.p.Q Q^: 150°C; kulerørsdestillasjon), butyllithium, svovel og bromacetonitril. Det tynnskiktskromatografisk rene, oljeaktige råprodukt anvendes uten destillasjon i ringslutningen med natriumazid.

E ksempel 8

( 3- thienyl)- fS- tetrazolylmeth yl)- sulfid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra (3'-thienylthio)-acetonitril , natriumazid og maursyre i hexamethylfosforsyret riamid .

Smeltepunkt: 102 - 104°C (acetonitril).

Utbytte: 8% av det teoretiske.

( 3-thien.ylthio)-acetonit ril fremstilles analogt med eksempel .1 fra 3-bromthiofen, butyllithium, svovel og kloracetonitril.

K-p'o,o4:105"ll5°c-

Utbytte: 58% av det teoretiske.

E ksempel 9

( 5- klor- 2- thieny1)-( 5- tetrazolylmethyl)- sulf id

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-thienylthio)-acetonitril og natriumazid.

Smeltepunkt: 135 - 13°°C (fra eddiksyreester-bensin) .

Utbytte: 51% av det teoretiske.

(5-klor-2-thienyl)-acetonitril fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2,5-diklorthiofen, butyllithium, svovel og bromacetonitril .

K.<p.>01: 95 - 99°C.

Utbytte: 30% av det teoretiske.

Eksempel 10

( 3, 4- dimethoxy- 2- thienyl)-( 5- tetrazolylmethyl)- sulfid

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra (3,4-dimethoxy-2-thienylthio)-acetonitril, maursyre og natriumazid i hexamethylfosforsyret riamid.

Smeltepunkt: 129°C (vann),.

Utbytte:' 67% av det teoretiske.

(3 ,4-dimethoxy-2-thienylt.hio) -acetonitril fremstilles analogt med eksempel 1 fra 3,4-dimethoxythiofen, butyllithium, svovel og

kloracetonitril. Forbindelsen anvendes uten destillasjon som råprodukt i ringslutningsreaksjonen.

Eksempel 11

( 2 - thienylthio)- acetohydroxamsyre

En blanding av 13,89(60 mmol) thiofen-2-thioeddiksyrebuty1-ester, 5,25 g (75 mmol) hydroxylamin-hydroklorid, 6,0 g (150 mmol) natriumhydroxyd og 120 ml vann sentrifugeres i 20 timer. Den vandig-alkaliske fase ekstraheres med ether for å fjerne uomsatt ester og tilsettes så fast ammoniumklorid inntil pH 8- Efter 2 timer avsuges, den rå hydroxamsyre omfelles en gang med eddiksyre fra 10%-ig sodaoppløsning, og omkrystalliseres fra aceton:carbon-tetraklorid.

Smeltepunkt: 108 - 109°C (aceton:carbontetraklorid).

Utbytte: 17% av det teoretiske.

Thiofen- 2- thioeddiksyrebutylester

Jdet man går ut ifra 22,7 g (270 mmol) thiofen går man frem

inntil svoveltilsetningen som ved fremstillingen av thiofen-2-thio-acetonitril i eksempel 1. Efter svoveltilsetningen holdes temperaturen i 30 minutter ved 0°C, der avkjøles så til -20°C, og ved denne temperatur tilsettes dråpevis 40,6 g (270 mmol) kloreddiksyre-butylester. Reaksjonsblandingen holdes i 1,5 timer ved værelsetemperatur og kokes så i 1 time under tilbakeløp. Blandingen helles i 500 ml iskold saltsyre, ekstraheres med 3 x 200 ml ether, etherfasen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, etheren av-destilleres, og den gjenværende olje destilleres i vakuum.

K.p.Q y 115 - 116°C.

Utbytte: 81% av det teoretiske.

Eksempel 12

( 4- methy1- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (4-methyl-2-thienylthio)-eddiksyre-methylester, hydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut.

Smeltepunkt: 99,5°C (eddiksyreester).

Utbytte: 21% av det teoretiske.

(4-methyl-2-thienylthio)-eddiksyre-methylester fremstilles analogt med eksempel 11 fra 3-methylthiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester.

k-p<->o,oi<:>92"99°c-

Utbytte: 65% av det teoretiske.

Eksempel 13

2 - ( 2- thienylthio)- propiobydroxamsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra 2-(2-thienylthio)-propionsyreethylesterhydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut .

Smeltepunkt: 121'- 122°C (eddiksyreester).

Utbytte: 21% av det teoretiske.

2-( 2- thienylthio)- propionsyre- ethylester

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra thiofen, butyllithium, svovel og a-brompropionsyreethylester.

K'P-o,03<;>86°c-

Utbytte: 64% av det teoretiske.

Eksempel 14

( 5- ethy1- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (5-ethy1-2-thienylthio)-eddiksyre-methylester, hydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut, idet. satsen (40 mmol ester) tilsettes 40 ml di.oxan som oppløsningsformidler. For opparbeidelse inndampes først til tørrhet, derpå opptaes residuet i 80 ml vann, ekstraheres med ether og tilsettes så fast ammoniumklorid, og opparbeides som be-skrevet i eksempel 11. Den i. råproduktet fremdeles tilstedeværende (5-ethyl-2-thienylthio)-eddiksyrc fjernes ved digerering med konsentrert natriumbicarbonatoppløsning, og det faste, tørrede residuum omkrystalliseres fra acetonitril.

Smeltepunkt: 89 - 90°C (acetonitril).

Utbytte: 11% av det teoretiske.

( 5- ethyl- 2- thienylthio)- eddiksyre- methylester

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra 2-e;thyl-thiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester. K.p.Q ^: 107 - 109°C.

Utbytte: 79% av det teoretiske.

Eksempel 15

2-( 2- thienylthio)- valerohydroxamsyre

En blanding av 19,5 g (80 mmol) 2-(2-thienylthio)-valerian-syreethylester, 7,0 g '(100 mmol) hydroxylamin-hydroklorid, 8,0 g (200 mmol) natriumhydroxyd, l6o ml vann og 100 ml ethanol omrøres i 30 timer ved værelsetemperatur. Der inndampes til 80 ml, rystes med 2 x lOO ml ether og den vandig-alkaliske fase tilsettes fast ammoniumklorid inntil pH 8- Den utskilte olje blir fast i- isbad. Efter digerering med konsentrert natriumbicarbonatoppløsning avsuges det faste residuum, vaskes med vann og omkrystalliseres fra acetonit ril .

Smeltepunkt: 134 - 135 C (acetonitril).

Utbytte: ; 27% av det teoretiske.

2-(2-thienylthio)-valeriansyreethylester fremstilies analogt med eksempel 11 fra thiofen, butyllithium, svovel og a-bromvaleri-ansyreethylester. K.p.^ no: 105 - 107°C.

Utbytte: 75% av det teoretiske.

E ksempel 16

2-( 3, 5- dibrom- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra 2-(3,5.-dibrom-2-thienylthio)-eddiksyremethylester, hydroxylamin-hydroklorid og natronlut.

Smeltepunkt: 121 - 122°C (acetonitril:vann).

Utbytte: 9% av det teoretiske.

2-(3,5-dibrom-2-thienylthio)-eddiksyremethylester f remstilles analogt med eksempel 11 fra 2,3,5-tribromthiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester. Efter at reaksjonsblandingen er helt i fortynnet saltsyre utrystes tre ganger med ether, og de organiske faser utrystes med 3 x 50 ml mettet natriumbicarbonatopp-løsning og med 3 x 50 ml mettet koksaltoppløsning. Efter tørring over nat riumsulfat avdampes etheren, og den tynnskiktskromatografisk enhetlige ester anvendes uten destillasjon direkte i omsetningen til hydroxamsyre.

Eksempel 17

( 3- metboxy- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (3-methoxy-2-ethienylthio)-eddiksyremethylester, hydroxylamin-hydroklorid og natronlut.

Smeltepunkt: 134 - 135°C (eddiksyreester).

Utbytte: 19% av det teoretiske.

(3-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyrearethylester fremstilles analogt med eksempel 11 fra 3-methoxythiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyre.

K-P-o,03:120'130°c-

Utbytte: 64% av det teoretiske.

Eks empel 18

( 3- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (3~thienylthio)-eddiksyremethylester, hydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut.

Smeltepunkt: 10.8 - 109°C (eddiksy reest er ) , Utbytte: 18% av det teoretiske.

(3-thienylthio)-eddiksyremethylester fremstilles analogt med eksempel 11 fra 3-bromthiofen, butyllithium, svovel og bromeddik-syremethylester.

K.p.^„: 102 - 104°C

0,3

Utbytte: 65% av det teoretiske.

Eksempel 19

( 5- methoxy- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Til en nat riumethylatoppløsning av 0,4l g (18 mmol) natrium i 15 ral ethanol tilsettes 2,62 g (12 mmol) (5-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyremethylester og 1,26 g (18 mmol) hydroxylamin-hydroklorid i 15 ml ethanol.Blandingen omrøres i 24 timer ved værelsetemperatur og inndampes så til tørrhet. Residuet taes opp i 200 ml 5%-ig sodaoppløsning, ekstraheres med 3 x 150 ml ether, og den vandig-alkaliske fase tilsettes først 1 N saltsyre, og derpå fast ammoniumklorid inntil pH 8,5. Den utfelte hydroxamsyre befries for spor av utfelt (5-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyre ved digerering med konsentrert nat riumbicarbonatoppløsning, og omkrystalliseres så fra eddiksyreester:bensin.

Smeltepunkt: 90 - 91°C (eddiksyreester:bensin).

Utbytte: 11% av det teoretiske-.

(5-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyremethylester f remstilles analogt med eksempel 11 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester.

K.p. 3: 114"119°C.

Utbytte: 4l% av det teoretiske.

E ksempel 20

Methylglucaminsalt av ( 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre

Saltet krystalliserer fra en blanding av 250 mg (1,32 mmol) hydroxamsyre og 251 mg (1,32 mmol) N-methylglucamin i 5 ml ethanol. Smeltepunkt: 127 - 128°C (ethanol).

Utbytte: 47% av det teoretiske.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av thiofenderivater med den. generelle formel:

hvor en av subst ituentene R^ , R^, R^ og R^ har betydningen R^., 0, 1 eller 2 av substituentene har betydningen R , og de gjenværende substituenter er hydrogen, idet R er

hvor Rj, er hydrogen eller lavere alkyl, og R^ er lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og når R^ er alkyl, deres enantiomerer og deres salter med farmakologisk godtagbare anorganiske og organiske baser, karakterisert ved at på i og for seg kjent vis en forbindelse med den generelle formel:

hvor en av substituentene R1 ', , R^ ' og R^ ' er en mercapto-gruppe, 0, 1 eller 2 av substituentene har den ovenfor angitte betydning for R , og de gjenværende substituenter er hydrogen, eller et alka limet allsalt av thiolen, a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er x

omsettes med en halogenester med den generelle formel:

hvor R^ er som ovenfor angitt, X er halogen, og R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og at den erholdte ester omsettes med hydroxylamin eller med et salt derav til hydroxamsyrederivatet, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er x

omsettes med et halogennitril med den generelle formel:

hvor X og R^ er som ovenfor angitt, og at det erholdte nitril omsettes med alkaliazid til tetrazolderivatet, og at eventuelt derpå den ifølge a) eller b) erholdte forbindelse underkastes en racematspaltning og/eller overføres til et farmako-. logisk godtagbart salt med en base.