NO751779L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO751779L NO751779L NO751779A NO751779A NO751779L NO 751779 L NO751779 L NO 751779L NO 751779 A NO751779 A NO 751779A NO 751779 A NO751779 A NO 751779A NO 751779 L NO751779 L NO 751779L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- thienylthio
- acid
- substituents
- theoretical
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- -1 halogen ester Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 19
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1 WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- AOCJNPACAZCBCY-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-thiophen-2-ylsulfanylacetamide Chemical compound ONC(=O)CSC1=CC=CS1 AOCJNPACAZCBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NO1 BNMPIJWVMVNSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxythiophene Chemical compound COC1=CC=CS1 OKEHURCMYKPVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- IHFXZROPBCBLLG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-methylthiophene Chemical compound CC=1C=C(Br)SC=1Br IHFXZROPBCBLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWVLAEOHFCYSJY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylthiophen-2-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound CC1=CSC(SCC#N)=C1C SWVLAEOHFCYSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKTCMPVZCDYGBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxythiophen-2-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(SCC#N)S1 QKTCMPVZCDYGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZOFVLYZFOAVIV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylthiophen-2-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(SCC#N)S1 BZOFVLYZFOAVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 3-bromothiophene Chemical compound BrC=1C=CSC=1 XCMISAPCWHTVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- KNAYLBUYNNJTFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methylthiophen-2-yl)sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=CC(C)=CS1 KNAYLBUYNNJTFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C(N)C)=CC=CC2=C1 RTCUCQWIICFPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDNDSLDRLEELJ-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-tribromothiophene Chemical compound BrC1=CC(Br)=C(Br)S1 SKDNDSLDRLEELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYBDASKYMSNCX-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)S1 FGYBDASKYMSNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNUOJAOCSFMAL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxythiophen-2-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound COC1=CSC(SCC#N)=C1OC MJNUOJAOCSFMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEIZXOMJHELKD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dibromothiophen-2-yl)sulfanyl-n-hydroxyacetamide Chemical compound ONC(=O)CSC=1SC(Br)=CC=1Br FFEIZXOMJHELKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYSKWNXENCVHP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)S1 PJYSKWNXENCVHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCASQAKMLUYFRS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chlorothiophen-2-yl)sulfanylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(SCC#N)S1 JCASQAKMLUYFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKLZODRLQWKDLB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylthiophen-2-yl)sulfanylacetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(SCC(O)=O)S1 HKLZODRLQWKDLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZAWQZAIIRNLOE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxythiophen-2-yl)sulfanylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(SCC(O)=O)S1 PZAWQZAIIRNLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDVQZOTWAGOPE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxythiophen-2-yl)sulfanylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(SC(C)C#N)S1 CGDVQZOTWAGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanenitrile Chemical compound CC(Br)C#N PYNYHMRMZOGVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylthiophene Chemical compound CCC1=CC=CS1 JCCCMAAJYSNBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 2-methylthiophene Chemical compound CC1=CC=CS1 XQQBUAPQHNYYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUDCKLVMBAXBIF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxythiophene Chemical compound COC1=CSC=C1OC ZUDCKLVMBAXBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPSFYJDZKSRMKZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylthiophene Chemical compound CC1=CSC=C1C GPSFYJDZKSRMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECHDFHDDVELCV-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=CN=CC(C2=NNN=N2)=C1 SECHDFHDDVELCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxythiophene Chemical compound COC=1C=CSC=1 RFSKGCVUDQRZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FNHVVMJBCILJGA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=NNC=1C(O)=O FNHVVMJBCILJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRLRNRJJLZHPP-UHFFFAOYSA-N 5-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)-2h-tetrazole Chemical compound N=1N=NNC=1CSC1=CC=CS1 VSRLRNRJJLZHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLYUHYPACRNVHH-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dimethoxythiophen-2-yl)sulfanylmethyl]-2h-tetrazole Chemical compound COC1=CSC(SCC=2NN=NN=2)=C1OC JLYUHYPACRNVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGFZHVKXKHAP-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-chlorothiophen-2-yl)sulfanylmethyl]-2h-tetrazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1SCC1=NN=NN1 CQPGFZHVKXKHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQSDVUJKBIUMU-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(5-methoxythiophen-2-yl)sulfanylethyl]-2h-tetrazole Chemical compound S1C(OC)=CC=C1SC(C)C1=NN=NN1 TZQSDVUJKBIUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRGMUWRPCPLNH-UHFFFAOYSA-N butyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CCl YJRGMUWRPCPLNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPOKPXVWCPYDPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-2-ylsulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)SC1=CC=CS1 BPOKPXVWCPYDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CRXKOALCSUKHBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-ethylthiophen-2-yl)sulfanylacetate Chemical compound COC(CSC=1SC(=CC1)CC)=O CRXKOALCSUKHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMWEAZOQNRCJA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-thiophen-3-ylsulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC=1C=CSC=1 ABMWEAZOQNRCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- QVOBHZDXDMJIMR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(5-methoxythiophen-2-yl)sulfanylacetamide Chemical compound COC1=CC=C(SCC(=O)NO)S1 QVOBHZDXDMJIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVOKPWCLLWLCX-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-thiophen-2-ylsulfanylpentanamide Chemical compound CCCC(C(=O)NO)SC1=CC=CS1 XSVOKPWCLLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVVVBWIVLBJGLP-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-thiophen-3-ylsulfanylacetamide Chemical compound ONC(=O)CSC=1C=CSC=1 LVVVBWIVLBJGLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000135 prohibitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002129 tachyphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av nye thiofenderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av nye, antilipolytisk virksomme thiofenderivater.
Patologisk forhøyede blodserumkonsentrasjoner av triglycerider holdes ansvarlig bl.a. for dannelsen og fremadskridelsen av arteriosklerotiske karveggsforandringer. Foruten fra ernæringen stammer de i serumet inneholdte triglycerider fra leveren, hvor de delvis syntetiseres under anvendelse av frie fettsyrer (FFS) fra blodet. En senkning av FFS-innholdet i serumet resulterer i en nedsettelse av triglyceridkonsentrasjonen i leveren og i blodet (BIZZI, VENERONI og GÅRATT IN I, J. Pharm. Pharmac, 1_8_, 6ll, (196$; PAOLETTI og PUGLISI, Naunyn-Schmiedebergs Arch, Pharmak., 269, 317, (1971)).
De FFS-konsentrasjonen i serumet i første rekke avhenger av graden av triglyceridspaltning (lipolyse) i fettvevet, utgjør en farmakologisk hemning av denne reaksjon et virksomt middel til å senke triglyceridspeilet i serumet og å forhindre arteriosklerotiske forandringer av blodkarene. Dette ble bevist ved dyreforsøk (BIZZI, VENERONI og GÅRATT INI, J. Pharm. Pharmac, 1£, 6ll (I966); BIZZI, GÅRATT INI, VENERONI, HOWARD, GRESHAM og JENNINGS, Athero-sclerosis, under trykning, (1974))'Også hos mennesker ble der målt en nedsettelse av triglyceridkonsentrasjonen i serumet efter behandling med lipolysehemmende stoffer (BERINGER, BANDER, GLANINGER, MAYRHOFER og SCHNACK, Horm. Metab. Rs . , 2, 81, (1970)).
En senkning av FFS-konsentrasjonen i serum ved lipolysehem-ning i fettvevet er dessuten også et hensiktsmessig terapiprinsipp ved behandling av Diabetes mellitus. Ifølge undersøkelser av RANDLE og medarbeidere (RANDLE, P. J. i: B. S. LEIBEL og G. A. WRENS-HALL, Editors: On the Nature and Treatment of Diabetes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam - New York - London - Milan - Tokyo - Buenos Aires, s. 361 (1965)) griperFFS forstyrrende inn i utnyttelsen av glucose i energiproduksjonen i legemsperiferien (muslcula- turen). Glucoseopptagelsen i muskelcellene er en insulinavhengig prosess. Da insulin også hemmer lipolysen og dermed avgivelsen av FFS fra fettvevet, blir ved diabetes mellitus, som kjennetegnes
ved en innskrenket insulinsekresjon og -produksjons glucoseutnytt-eisen i legemsperiferien ødelagt av to grunner. '
Primært fører insulinmangelen til en opptagelsesforstyrring for glucose i muskelcellene. Den forsterkes ved den samtidig be-stående økning av FFS-konsentrasjonen i blodet og det dermed sammen-hengende økede FFS-tilbud i legémsperiferien. Ved en farmakologisk hemning av lipolysen i fettvevet faller denne faktor bort, glucose-' utnyttelsen forbedres, og den forhøyede blodglucosekonsentrasjon avtar. Dette ble først vist i dyreforsøk på rotter med en insuiin-raangel (FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB og LABHART, Mol. Pharma-cology, 3., 442 (I967)) og kunne bekreftes på diabetikeren ved en entydig forbedring av glucosetoleransen, senkning av det forhøyede blodglucosespe.il og nedsettelse av uringlucoseutskillelsen. Herved viste det seg at lipolysehemmende stoffer enten var virksomme ved en monoterapi, eller var i stand til ved sekundærsvikt av en terapi med (3-cytotrope sulf onylureaef , hhv. sulfonylureaer og biguanider, i kombinasjon med disse medikamenter igjen å normalisere det av-sporede carbonhydratstoffskifte (BERINGER, BANDER, GLANINGER, MAYRHOFER og SCHNACK, Horm. Metab. Res., 2, 81, (1970); GEYER og SOKOPP, Wien. klin. Wschr. gl, 701 (I969); GEYER og SOKOPP , Med. u. ErnHhr. ,'• 10, 115 (I969); NEUMANN, MICHAEL IS , BIBERGEIL og WULFERTDtsch. Ges. Wesen, 2J_, 972,(1972)).
Tidligere ved slike undersøkelser som lipolysehemmende stoff anvendte forbindelser som nicotinsyre, 3-pyridinmethanol, 5-(3-pyridyl)-tetrazol, 3,5-dimethylp'yrazol, 3 , 5-dimethylisoxazol , de fra begge de sistnevnte forbindelser i organismen dannede aktive metaboliter 5-metbylpyrazol-3-carboxylsyre og 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre, forskjellige andre pyrazol- og isoxazolderivater såvel som en rekke andre adenosinderivater, bevirker nok alle til å begynne med en senkning av FFS-innholdet i serumet, men kommer av forskjellige grunner ikke på tale for langtidsterapi av stoff-skift eanoma lier . Med unntagelse av adenosinderivatene fører alle de nevnte stoffer, fremfor alt nicotinsyre og de derav avledede forbindelser, efter utløpet av deres FFS-senkende virkning til en overskytende økning av de frie fettsyrer i serumet over utgangs-nivået (rebound-fenomen). og opphever derved igjen de positive følger av deres begynnelseseffekt (BIZZI og GÅRATT IN I, i: Metabolic Effects of Nicotinic Acid and Its Derivatives, Hans Huber-Verlag,
Bern, s. 207, (1971))- Pyrazol- og isoxazolderivater såvel som pyridyltetrazol mister dessuten ved flere gangers applikasjon på
på hverandre følgende dager efter kortere eller lengre tid sin virksomhet til å hemme lipolysen og derved å senke FFS-konsentrasjonen i serumet. Dette forhold som betegnes som tachyphylaxia, ble iakttatt i dyreforsøk (BIZZI og GÅRATT INI, i: Metabolic Effeets of Nicotinic Acid and its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, 1971, s. 207; FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB og LABHART, Mol. Pharmacol. 3_, 442 (I967); SCHILLINGER og LOGE, Biochem. Pharmacol., under trykning, 1974) og ble bekreftet ved klinisk anvendelse av 5-v methylpyrazol-3-carboxylsyre og 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre (NEUMANN, MICHAEL IS, BIBERGEIL og WULFERT , Dtsch. Ges. Wesen 2J7, 972 (1972); GEYER og SOKOPP, Acta endocr. (Kbh.) Suppl. 173, 127
(1973))• Tachyphylaxia-fenomenet må ikke ifølge de tidligere angitte funn ubetinget henge sammen med rebound-fenomenet, likesom dette er det imidlertid prohibitivt for en vedvarende terapi.
Ant ilipolytisk virksomme adenosinderivater resulterer imidlertid hverken i en overskytende stigning av FFS i serumet over ut-gangsnivået efter begynnelsessenkningen eller et virkningstap efter flere gangers applikasjon (SCH ILLINGER og LOGE, Biochem. Pharmacol., under trykning, 1974).
De har imidlertid bare en ytterst liten terapeutisk bredde,
da de allerede i lipolytisk virksomme eller bare litt større doser påvirker hjertevirksomheten og fører til en nedsettelse av slagfrekvensen (MANNESMANN, publikasjon under forberedelse, 1974). På grunn av denne farlige virkning på hjertekretsløpssystemet kommer adenosinderivater ikke på tale for langtidsterapi hos mennesker.
Ved søkningen efter lipolysehemmende stoffer som er egnet
for en langvarig anvendelse på mennesker, har man overraskende funnet at de nye thiofenderivater som fremstilles ifølge oppfinnelsen, hverken oppviser tachyphylaxia-fenomenet eller over-skyt ingen av de frie fettsyrer efter begynnelsessenkningen (rebound-fenomenet). Dessuten ble der ikke påvist noen innflytelse på hjertefrekvensen; den terapeutiske bredde er i denne henseende meget stor.
-r
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles thiofenderivater med den generelle formel: hvor en av substituentene R1, R-2 , R^ og R^ er R^, 0, 1 eller 2 av substituentene har betydningen R^ , og de resterende substituenter . er hydrogen, idet R er
hvor Rrer hydrogen eller lavere alkyl, og R er lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen,
og når R^er alkyl,. deres enantiomerer og salter med farmakologisk godtagbare anorganiske og organiske baser. -
Lavere alkyIgruppene kan være rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet; eksempelvis kan nevnes isopropyl, n-butyl,. isobutyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl. Foretrukket er slike alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer som f.eks. methyl, et hyl og n-propyl.
AlkyIgruppene i alkoxygruppen tilsvarer de ovennevnte alkyl-grupper. Som alkoxygrupper kan således eksempelvis n-propoxy,
isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy komme på tale, men fortrinnsvis methoxy og ethoxy.
Med halogenatomer menes fluor og jod og fortrinnsvis brom og
klor .
De farmakologisk godtagbare salter avledes av anorganiske og organiske baser, som vanligvis anvendes til saltdannelse. Eksempelvis anvendes natriumhydroxyd, calciumhydroxyd, magnesiumhydroxyd, glucamin, N-methylglucamin, N,N-dimethylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-proparidicl og raorfolin.
Fremgangsroåteforbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at på i og for seg kjent vis en forbindelse med den generelle formel:
hvor en av substituentene « ? R ' og R^• er en mercapto-gruppe, 0, 1 eller 2 har den ovenfor angitte betydning av R y , og de øvrige substituenter er hydrogen, eller et alkalimetallsalt av denne thiol, a) for fremstilling av forbindelser med den. generelle formel I hvor X er omsettes med en halogenester med den generelle formel:
hvor R^er som ovenfor angitt, X er halogen, og R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og at den erholdte ester omsettes med hydroxylamin eller et salt derav til hydroxamsyrederivatet, eller
b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er
x
omsettes med et halogennitril med den generelle formel:
hvor X og R^er som ovenfor angitt, og at det erholdte nitril omsettes med alkaliazid til tetrazolderivatet ,
og at eventuelt derpå den ifølge a) eller b) erholdte forbindelse
o
underkastes en racematspaltning og/eller med en base overføres til sitt farmakologisk godtagbare salt.
Med alkalisalter av thiolen med den generelle formel II
menes natrium- og kaliumsalter, og fortrinnsvis lithiumsaltet.
Som halogenatomer i halogenesterne og halogennitrilene kommer fortrinnsvis klor og brom på tale.
Omsetningen av thiolen eller dens alkalisalt med halogenesteren ifølge reaksjon a) utføres i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel , fortrinnsvis under anvendelse av en ether-, som f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel. Herunder skjer tilsetningen av halogenesteren ved temperaturer mellom -50°C og 0°C, fortrinnsvis ved ca. -20°C. Efter utført tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i flere timer ved temperaturer mellom værelsetemperatur og kokepunktet for det anvendte oppløs - . ningsmiddel.
Omsetningen av esteren, med hydroxylamin, som fortrinnsvis anvendes som hydroxylamin-hydroklorid, ifølge reaksjon a) skjer enten i vandig alkalilut eller vannfritt i alkohol, fortrinnsvis methanol eller ethanol, under tilsetning av alkalialkoholat, fortrinnsvis
natriummethylat, nat riumethy lat, kaliummethylat eller kalium-ethylat ved temperaturer mellom 0° og 40°C, fortrinnsvis ved ca., værelsetemperatur.
Omsetningen av thiolen eller dens alkalisalt med et halogennitril ifølge reaksjon b) skjer i det vesentlige som omsetningen med halogenesteren; imidlertid bør temperaturen under reaksjonen ikke overstige 40°C. Omsetningen av nitrilet med et alkaliazid skjer enten i et oppløsningsmiddel som f. eks . toluen ved temperaturer over lOO°C eller i ethanol, propanol eller butanol ved koke-temperatur, og fortrinnsvis i dimethylformamid ved temperaturer over lOO°C, fortrinnsvis mellom 120° og 140°C, under tilsetning av lithiumklorid og/eller ammoniumklorid, men fortrinnsvis i oppløs-ningsmidler, som f.eks. dimethylformamid eller hexamethylfosforsyretriamid, i nærvær av en svak organisk carboxylsyre som eddiksyre eller maursyre.
Når der ved reaksjonen dannes fremgangsmåteprodukter som har et asymmetrisk carbonatora, kan om ønskes, de primært erholdte racemiske fremgangsmåteforbindelser skilles i sine optisk aktive former ved i og for seg kjente metoder. Da fremgangsmåteproduktene reagerer tilstrekkelig surt, overfører man det racemiske primær- produkt hensiktsmessig med en optisk aktiv base til dens salt og skiller de optisk aktive former ved fraksjonert krystallisasjon. Efter utført adskillelse frigjøres den optisk aktive fremgangs-måteforbindelse fra saltet på vanlig vis. Særlig egnede optisk aktive baser er eksempelvis brucin, strychnin, a-fenylethylamin, a-nafthylethylamin o.a.
De som utgangsmaterialer anvendte thioler eller deres alkalisalter er enten kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.
Som særlig fordelaktig har det vist seg å lithiere et til-svarende substituert thiofenderivat med butyllithium og derpå over-føre det til thiolen med svovel. Denne fremgangsmåte har den for-del at den som lithiumsalt erholdte thiol ikke behøver å isoleres, men kan viderebearbeides direkte.
De nye fremgangsmåteforbindelser egner seg til permanent senkning av de frie fettsyrer i blodplasmaet hos dyr og mennesker, uten at der efter begynnelsessenkningen kommer en overskytende gjenstig-ning, eller der må regnes med uønsket eller skadelig innflytelse på hjertekretsløpssystemet. Forbindelsene åpner en prinsipielt fullstendig ny behandlingsmulighet av stoffskiftesykdommer, som f.eks. diabetes mellitus, hyperiipaemia og arteriosklerose. Ved behandling av diabetes mellitus er denne behandlingsmulighet en jevnbyrdig fjerde mulighet til de tre vanlige og medisinske tera-pier (insulin, sulfonylaminoforbindelser og biguanid).
Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene særlig betydning i kombinasjonsterapien med de ved behandling av diabetes mellitus vanlige medikamenter.
I de følgende tabeller er noen av fremgangsmåteforbindelsene sammenlignet med de som standard kjente sammenligningsforbindelser 5-methylisoxazol-3-carboxylsyre eller 5-methylpyrazol-3-carboxylsyre i deres "dagsprofil" for FFS-senkningen (ved en gangs-applika--sjon) og i deres profil for FFS-senkningen ved daglig applikasjon i flere dager - "tachyphylaxiaprofil".
Fremgangsmåteforbindelsene senker efter en gangs oral applikasjon de frie fettsyrer (FFS) i serumet signifikant hos fastende rotter, som det fremgår av tabell A, B og C ved eksempel på frem-gangsmåt eforbindelsene (2-thienylthio)-acetohydroxamsyre og (2-tbienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid sammenlignet med den kjente 5-methy1py r a 2 o1~ 3 -c a rboxy1s y r e. Ved f rero.ga n g sro åt efo rb in d e1s ene kommer det. ikke efter en begynnelsessenkning til den uønskede gjen- stigning av FFS, som det iakttaes ved behandlingen med 5-methyl-pyrazol-3~carboxylsyre. Dette doseuavhengige "rebound"-fenomen, som også iakttaes ved andre tradisjonelle lipolysehemmende stoffer, opphever de positive følger av begynnelsessenkningen, og gjør den terapeutiske verdi av en slik forbindelse tvilsom.
I tabell D er angitt den antilipolytiske virkning av (2-thienylthio)-acetohydroxamsyre efter flere dagers behandling. Forbindelsen viser efter 5 dager, på et tidspunkt da referanseforbind-elsen 5-methylisoxazol-3-ca.rboxylsyre allerede ikke lenger' bevirker noen senkning av FFS, uforandret antilipolytisk virkning. D.enne for fremgangsmåteforbindelsene karakteristiske mangel på tachyphyl-aktisk virkning er en ubetinget forutsetning for den kroniske anvendelse av et lipolysehemmende stoff.
Tabell A Dagsprofil for de frie fettsyrer (FFS) i serumet hos
24 timers fastende rotter efter oral behandling med (2^
thienylthio)-acetohydroxamsyre (I) og 5-methylpyrazol-3~carboxylsyre (II) sammenlignet med den ubehandlede kontrollgruppe (III)'.
Sentralverdi for' 10 dyr:
Tabell B Dagsprofil for de frie fettsyrer (FFS) i serumet hos 24 timers fastende rotter efter oral behandling med (2-thienylthio)-acetohydroxamsyre (I) og 5-methylpyrazol~3-carboxylsyre (II) sammenlignet med den xabehandlede kontrollgruppe (III).
Sent raIverdi for 10 dyr:
De nye Virkestoffer kan administreres oralt eller parenteralt. Opparbeidelsen til preparater kan skje uten tilsetning ellar med de i den galeniske farmasi vanlige tilsetninger, bærere, smaks-korrigenser o.a., og eksempelvis skje i pulverform, tabletter, dragéer, kapsler, piller, eller i form av suspensjoner t eller opp-løsninger.
Dosemengden av virkestoffet kan svinge mellom 1 og 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom 1 og 30 mg/kg legemsvekt pr. dag. Doseenheten kan inneholde fra 10 mg til 1 g virkestoff, fortrinnsvis 50 -
550 mg virkestoff.
Eksempel 1
( 2- thienyl)-( 5 - te t ra zolyImethyl )- sulf id
En blanding av 7,76 g (50 mmol) thiofen-2-thioacetonit ril, 4,30 g (66 mmol) natriumazid, 3,55 g (66 mmol) ammoniumklorid og 0,389(9 mmol) lithiurnklorid holdes i 50 ml tørt dimethylf ormamid i 5 timer ved 120°C. Dimethylformamidet trekkes av i vakuum, residuet tilsettes 500 ml kold 0,2 N natronlut og ekstraheres med ether. Vannfasen innstilles på pH 3 og ekstraheres med 3 x 150 ml ether. Etherfasen gir efter tørring over nat riumsulfat og inndamp-ning den rå, faste tetrazol, som omkrystalliseres en gang fra acetonitril:vann og en gang fra ethanol:vann.
Smeltepunkt: I30°C.
Utbytte: 14% av det teoretiske.
Fremstilling av thiofen-2-thioacetonitril:
Til 22,7 g (270 mmol) thiofen i 50 ml tørr ether tildryppes ved -40°C under omrøring hurtig 100 ml ca. 22%-ig (ca. 230 mmol) butyllithiumoppløsning (i hexan). Apparaturen spyles herunder med tørt nitrogen. Efter 2 timer ved værelsetemperatur avkjøles til -70°C, og i løpet av 15 minutter tilsettes 7,5 g ("234 mmol) svovel gjennom en faststoff-doseringstrakt. Efter avsluttet tilsetning får blandingen anta 0°C, holdes i 30 minutter ved denne temperatur, avkjøles til mellom -10° og -20°C, og tilsettes dråpevis 17,4 g (230 mmol) kloraceton.itril i 50 ml ether.Blandingen omrøres i 1,5 timer ved værelsetemperatur og 15 minutter under tilbakeløp og helles så i 500 ml 1 N kold saltsyre. Den organiske fase fra-skilles, vannfasen ekstraheres med ether, og de forenede organiske faser ut rystes med 100 ml konsentrert natriumbicarbonatoppløsning og derpå med 3 x 2O0 ml vann. Efter tørring over natriuæsulfat fordampes etheren og hexanet, og residuet fraksjoneres.
KpQ5<:>85-88°c
■Utbytte: 46% av det teoretiske (beregnet på kloracetonitril).
Eksempel 2
( 5- methyl- 2- thienyl)-( 5 - tet ra20lyImethy1)- sulf id
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 5-methyl-2-thienylthio-acetonitril (k.pQ 1: 78 - 82°C) og natriumazid.
Smeltepunkt: l46°C (propanol)
Utbytte: 22% av det teoretiske
5-methyl-2-thienylthioacetonitrilet fremstilles analogt'med eksempel 1 fra 2-methylthiofen, butyllithium, svovel og kloracetonitril. Metalliseringen foretaes i dette tilfelle i tetrahydrofuran.
k-p-o,ooi<:>78 -82°c-
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 3
( 5- met hoxy- 2- t hieny1)-( 5- tet ra zolyImethyl)- sulfid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 5-methoxy-2-thienylthio-acetonitril (k.p.^ ^: 105 - 109°C) og natriumazid.
Smeltepunkt: 132 - 133°C (propanol).
Utbytte: 36% av det teoretiske.
5-methoxy-2-thienylthio-acetonitrilet fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og kloraceto-nit r il .
K.p.0?o5: 105 - 109°C.
Utbytte: 27% av det teoretiske.
Eksempel 4
( 5- methoxy- 2- thienyl)-[ 1-( 5- tet razoly1)- ethyl]-sulfid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2-(5-methoxy-2-thienylthio)-propionitril (k.p.Q : 92 - 94°C) og nat riuma zid.
Smeltepunkt: 116 - 117°C (n-propanol:hexan)
Utbytte: 23% av det teoretiske. 2 -(5-methoxy-2-t hi enylth io)-propionit r i1et f rems tilles a na1ogt med eksempel 1 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og a-brom-propionitril.
k-p<->o,ooi<:>92 - 94°c-
Utbytte: 68% av det teoretiske.
Eksem pel 5
[( 5- brom- 4~ roethyl)-2-thien yl] -( 5-tet razolyImethyl)-sulfid
15,79(63 mmol) [(5-brom-4-methyl)-2-thienylthio]-acetonitril, 16,35 g (252 mmol) natriumazid og 23,2 g (504 mmol) maursyre omrøres i 200 ml tørt hexamethylfosforsyretriamid i 40 timer ved 6o°C.
Blandingen helles på 200 g is og tilsettes 1000 ml 0,5 N nat riumhydroxyd. Man ekstraherer hexamethylfosforsyretriamidet med 3 x 250 ml kloroform, syrer til pH 3 og ekstraherer tetrazolen med 3 x 500 ml ether. Etherfasen tørres over natriumsulfat, be-handles med aktivkull og inndampes. Det gjenværende faste residuum omkrystalliseres en gang fra benzen.
Smeltepunkt: l48°C (benzen).
Utbytte: 93% av det teoretiske.
[(5-brom-4-methyl)-2-thienylthio]-acetonit ril f remst illes analogt med eksempel 1 fra 2,5-dibrom-3-methylthiofen, butyllithium, svovel og kloraceton.itril.
K-P'o,o6: 117°c-
Utbytte: 68% av det teoretiske.
2,5-dibrom-3~methylthiofen fåes ved bromering av 3-methylthiofen i iseddik ved 0°C.
K.p.]2: 102°C.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Eksempel 6
Methylglucaminsalt av [(5-brom-4-methyl)-2-thienyl ]-(5-tetra-zolylmetbyl) - sulfid .
Saltet krystalliserer fra en blanding av 291 mg (1 mmol) av sulfidet og 195 mg (1 mmol) N-methylglucamin i 5 ml carbontetra-klorid efter tilsetning av ether.
Smeltepunkt: 131°C.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Eksempel 7
( 3, 4- dimethyl- 2- thien yl)- f5- tetrazolylmethyl)-sulfid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra [(3,4-dimethyl)-2-thienylthio]-acetonitril, natriumazid, maursyre og hexamethylfosforsyretriamid. Forbindelsen fåes som en brun olje som ikke kan bringes til. krystallisasjon. Massespektrum stemmer med den angitte st 3:ukt ur .
Utbytte: 7% av det teoretiske.
[( 3 ,4-dimethyl) -2 -thienylthio] -aceton it ril fremstilles analogt med eksempel I fra 3,4-dimethylthiofen (k.p.Q Q^: 150°C; kulerørsdestillasjon), butyllithium, svovel og bromacetonitril. Det tynnskiktskromatografisk rene, oljeaktige råprodukt anvendes uten destillasjon i ringslutningen med natriumazid.
E ksempel 8
( 3- thienyl)- fS- tetrazolylmeth yl)- sulfid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra (3'-thienylthio)-acetonitril , natriumazid og maursyre i hexamethylfosforsyret riamid .
Smeltepunkt: 102 - 104°C (acetonitril).
Utbytte: 8% av det teoretiske.
( 3-thien.ylthio)-acetonit ril fremstilles analogt med eksempel .1 fra 3-bromthiofen, butyllithium, svovel og kloracetonitril.
K-p'o,o4:105"ll5°c-
Utbytte: 58% av det teoretiske.
E ksempel 9
( 5- klor- 2- thieny1)-( 5- tetrazolylmethyl)- sulf id
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 1 fra (5-klor-2-thienylthio)-acetonitril og natriumazid.
Smeltepunkt: 135 - 13°°C (fra eddiksyreester-bensin) .
Utbytte: 51% av det teoretiske.
(5-klor-2-thienyl)-acetonitril fremstilles analogt med eksempel 1 fra 2,5-diklorthiofen, butyllithium, svovel og bromacetonitril .
K.<p.>01: 95 - 99°C.
Utbytte: 30% av det teoretiske.
Eksempel 10
( 3, 4- dimethoxy- 2- thienyl)-( 5- tetrazolylmethyl)- sulfid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 5 fra (3,4-dimethoxy-2-thienylthio)-acetonitril, maursyre og natriumazid i hexamethylfosforsyret riamid.
Smeltepunkt: 129°C (vann),.
Utbytte:' 67% av det teoretiske.
(3 ,4-dimethoxy-2-thienylt.hio) -acetonitril fremstilles analogt med eksempel 1 fra 3,4-dimethoxythiofen, butyllithium, svovel og
kloracetonitril. Forbindelsen anvendes uten destillasjon som råprodukt i ringslutningsreaksjonen.
Eksempel 11
( 2 - thienylthio)- acetohydroxamsyre
En blanding av 13,89(60 mmol) thiofen-2-thioeddiksyrebuty1-ester, 5,25 g (75 mmol) hydroxylamin-hydroklorid, 6,0 g (150 mmol) natriumhydroxyd og 120 ml vann sentrifugeres i 20 timer. Den vandig-alkaliske fase ekstraheres med ether for å fjerne uomsatt ester og tilsettes så fast ammoniumklorid inntil pH 8- Efter 2 timer avsuges, den rå hydroxamsyre omfelles en gang med eddiksyre fra 10%-ig sodaoppløsning, og omkrystalliseres fra aceton:carbon-tetraklorid.
Smeltepunkt: 108 - 109°C (aceton:carbontetraklorid).
Utbytte: 17% av det teoretiske.
Thiofen- 2- thioeddiksyrebutylester
Jdet man går ut ifra 22,7 g (270 mmol) thiofen går man frem
inntil svoveltilsetningen som ved fremstillingen av thiofen-2-thio-acetonitril i eksempel 1. Efter svoveltilsetningen holdes temperaturen i 30 minutter ved 0°C, der avkjøles så til -20°C, og ved denne temperatur tilsettes dråpevis 40,6 g (270 mmol) kloreddiksyre-butylester. Reaksjonsblandingen holdes i 1,5 timer ved værelsetemperatur og kokes så i 1 time under tilbakeløp. Blandingen helles i 500 ml iskold saltsyre, ekstraheres med 3 x 200 ml ether, etherfasen vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, etheren av-destilleres, og den gjenværende olje destilleres i vakuum.
K.p.Q y 115 - 116°C.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Eksempel 12
( 4- methy1- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (4-methyl-2-thienylthio)-eddiksyre-methylester, hydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut.
Smeltepunkt: 99,5°C (eddiksyreester).
Utbytte: 21% av det teoretiske.
(4-methyl-2-thienylthio)-eddiksyre-methylester fremstilles analogt med eksempel 11 fra 3-methylthiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester.
k-p<->o,oi<:>92"99°c-
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 13
2 - ( 2- thienylthio)- propiobydroxamsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra 2-(2-thienylthio)-propionsyreethylesterhydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut .
Smeltepunkt: 121'- 122°C (eddiksyreester).
Utbytte: 21% av det teoretiske.
2-( 2- thienylthio)- propionsyre- ethylester
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra thiofen, butyllithium, svovel og a-brompropionsyreethylester.
K'P-o,03<;>86°c-
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 14
( 5- ethy1- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (5-ethy1-2-thienylthio)-eddiksyre-methylester, hydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut, idet. satsen (40 mmol ester) tilsettes 40 ml di.oxan som oppløsningsformidler. For opparbeidelse inndampes først til tørrhet, derpå opptaes residuet i 80 ml vann, ekstraheres med ether og tilsettes så fast ammoniumklorid, og opparbeides som be-skrevet i eksempel 11. Den i. råproduktet fremdeles tilstedeværende (5-ethyl-2-thienylthio)-eddiksyrc fjernes ved digerering med konsentrert natriumbicarbonatoppløsning, og det faste, tørrede residuum omkrystalliseres fra acetonitril.
Smeltepunkt: 89 - 90°C (acetonitril).
Utbytte: 11% av det teoretiske.
( 5- ethyl- 2- thienylthio)- eddiksyre- methylester
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra 2-e;thyl-thiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester. K.p.Q ^: 107 - 109°C.
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Eksempel 15
2-( 2- thienylthio)- valerohydroxamsyre
En blanding av 19,5 g (80 mmol) 2-(2-thienylthio)-valerian-syreethylester, 7,0 g '(100 mmol) hydroxylamin-hydroklorid, 8,0 g (200 mmol) natriumhydroxyd, l6o ml vann og 100 ml ethanol omrøres i 30 timer ved værelsetemperatur. Der inndampes til 80 ml, rystes med 2 x lOO ml ether og den vandig-alkaliske fase tilsettes fast ammoniumklorid inntil pH 8- Den utskilte olje blir fast i- isbad. Efter digerering med konsentrert natriumbicarbonatoppløsning avsuges det faste residuum, vaskes med vann og omkrystalliseres fra acetonit ril .
Smeltepunkt: 134 - 135 C (acetonitril).
Utbytte: ; 27% av det teoretiske.
2-(2-thienylthio)-valeriansyreethylester fremstilies analogt med eksempel 11 fra thiofen, butyllithium, svovel og a-bromvaleri-ansyreethylester. K.p.^ no: 105 - 107°C.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
E ksempel 16
2-( 3, 5- dibrom- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra 2-(3,5.-dibrom-2-thienylthio)-eddiksyremethylester, hydroxylamin-hydroklorid og natronlut.
Smeltepunkt: 121 - 122°C (acetonitril:vann).
Utbytte: 9% av det teoretiske.
2-(3,5-dibrom-2-thienylthio)-eddiksyremethylester f remstilles analogt med eksempel 11 fra 2,3,5-tribromthiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester. Efter at reaksjonsblandingen er helt i fortynnet saltsyre utrystes tre ganger med ether, og de organiske faser utrystes med 3 x 50 ml mettet natriumbicarbonatopp-løsning og med 3 x 50 ml mettet koksaltoppløsning. Efter tørring over nat riumsulfat avdampes etheren, og den tynnskiktskromatografisk enhetlige ester anvendes uten destillasjon direkte i omsetningen til hydroxamsyre.
Eksempel 17
( 3- metboxy- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (3-methoxy-2-ethienylthio)-eddiksyremethylester, hydroxylamin-hydroklorid og natronlut.
Smeltepunkt: 134 - 135°C (eddiksyreester).
Utbytte: 19% av det teoretiske.
(3-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyrearethylester fremstilles analogt med eksempel 11 fra 3-methoxythiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyre.
K-P-o,03:120'130°c-
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eks empel 18
( 3- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 fra (3~thienylthio)-eddiksyremethylester, hydroxylamin-hydroklorid og nat ronlut.
Smeltepunkt: 10.8 - 109°C (eddiksy reest er ) , Utbytte: 18% av det teoretiske.
(3-thienylthio)-eddiksyremethylester fremstilles analogt med eksempel 11 fra 3-bromthiofen, butyllithium, svovel og bromeddik-syremethylester.
K.p.^„: 102 - 104°C
0,3
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 19
( 5- methoxy- 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Til en nat riumethylatoppløsning av 0,4l g (18 mmol) natrium i 15 ral ethanol tilsettes 2,62 g (12 mmol) (5-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyremethylester og 1,26 g (18 mmol) hydroxylamin-hydroklorid i 15 ml ethanol.Blandingen omrøres i 24 timer ved værelsetemperatur og inndampes så til tørrhet. Residuet taes opp i 200 ml 5%-ig sodaoppløsning, ekstraheres med 3 x 150 ml ether, og den vandig-alkaliske fase tilsettes først 1 N saltsyre, og derpå fast ammoniumklorid inntil pH 8,5. Den utfelte hydroxamsyre befries for spor av utfelt (5-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyre ved digerering med konsentrert nat riumbicarbonatoppløsning, og omkrystalliseres så fra eddiksyreester:bensin.
Smeltepunkt: 90 - 91°C (eddiksyreester:bensin).
Utbytte: 11% av det teoretiske-.
(5-methoxy-2-thienylthio)-eddiksyremethylester f remstilles analogt med eksempel 11 fra 2-methoxythiofen, butyllithium, svovel og kloreddiksyremethylester.
K.p. 3: 114"119°C.
Utbytte: 4l% av det teoretiske.
E ksempel 20
Methylglucaminsalt av ( 2- thienylthio)- acetohydroxamsyre
Saltet krystalliserer fra en blanding av 250 mg (1,32 mmol) hydroxamsyre og 251 mg (1,32 mmol) N-methylglucamin i 5 ml ethanol. Smeltepunkt: 127 - 128°C (ethanol).
Utbytte: 47% av det teoretiske.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av thiofenderivater med den. generelle formel:hvor en av subst ituentene R^ , R^, R^ og R^ har betydningen R^., 0, 1 eller 2 av substituentene har betydningen R , og de gjenværende substituenter er hydrogen, idet R erhvor Rj, er hydrogen eller lavere alkyl, og R^ er lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og når R^ er alkyl, deres enantiomerer og deres salter med farmakologisk godtagbare anorganiske og organiske baser, karakterisert ved at på i og for seg kjent vis en forbindelse med den generelle formel:hvor en av substituentene R1 ', , R^ ' og R^ ' er en mercapto-gruppe, 0, 1 eller 2 av substituentene har den ovenfor angitte betydning for R , og de gjenværende substituenter er hydrogen, eller et alka limet allsalt av thiolen, a) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er xomsettes med en halogenester med den generelle formel:hvor R^ er som ovenfor angitt, X er halogen, og R^ er alkyl med 1-4 carbonatomer, og at den erholdte ester omsettes med hydroxylamin eller med et salt derav til hydroxamsyrederivatet, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R er xomsettes med et halogennitril med den generelle formel:hvor X og R^ er som ovenfor angitt, og at det erholdte nitril omsettes med alkaliazid til tetrazolderivatet, og at eventuelt derpå den ifølge a) eller b) erholdte forbindelse underkastes en racematspaltning og/eller overføres til et farmako-. logisk godtagbart salt med en base.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2424742A DE2424742C3 (de) | 1974-05-21 | 1974-05-21 | Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO751779L true NO751779L (no) | 1975-11-24 |
Family
ID=5916183
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO751779A NO751779L (no) | 1974-05-21 | 1975-05-20 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4031236A (no) |
JP (1) | JPS50160267A (no) |
AT (1) | ATA385775A (no) |
AU (1) | AU8138475A (no) |
BE (1) | BE829307A (no) |
DD (1) | DD121111A5 (no) |
DE (1) | DE2424742C3 (no) |
DK (1) | DK136366C (no) |
ES (1) | ES437803A1 (no) |
FI (1) | FI751474A (no) |
FR (1) | FR2271816A1 (no) |
GB (1) | GB1512236A (no) |
IL (1) | IL47291A0 (no) |
NL (1) | NL7505571A (no) |
NO (1) | NO751779L (no) |
SE (1) | SE7505711L (no) |
ZA (1) | ZA753296B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2464953A1 (fr) * | 1979-09-06 | 1981-03-20 | Sanofi Sa | Derives d'a-(thienyl-2 thio) phenylacetamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
GR78697B (no) * | 1982-10-21 | 1984-09-27 | Lilly Industries Ltd | |
US4885355A (en) * | 1982-12-09 | 1989-12-05 | The Dow Chemical Company | Water-insoluble polymers from cyclic sulfonium compounds |
GB8725260D0 (en) * | 1987-10-28 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Organic compounds |
KR20000075809A (ko) * | 1997-02-27 | 2000-12-26 | 윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그 | 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 n-하이드록시-2-(알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 설파닐, 설피닐 또는 설포닐)-3-치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴아미드 |
US6172057B1 (en) | 1997-02-27 | 2001-01-09 | American Cyanamid Company | N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2581626A (en) * | 1948-10-06 | 1952-01-08 | Socony Vacuum Oil Co Inc | Thienylthio carboxylic acids and thienylthio carboxylic acid esters in lubricating compositions |
US3560525A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-02 | Parke Davis & Co | 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives |
-
1974
- 1974-05-21 DE DE2424742A patent/DE2424742C3/de not_active Expired
-
1975
- 1975-05-13 NL NL7505571A patent/NL7505571A/xx unknown
- 1975-05-14 IL IL47291A patent/IL47291A0/xx unknown
- 1975-05-20 DD DD186142A patent/DD121111A5/xx unknown
- 1975-05-20 SE SE7505711A patent/SE7505711L/xx unknown
- 1975-05-20 NO NO751779A patent/NO751779L/no unknown
- 1975-05-20 FI FI751474A patent/FI751474A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-05-20 US US05/579,258 patent/US4031236A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-05-20 ES ES437803A patent/ES437803A1/es not_active Expired
- 1975-05-21 AT AT753857A patent/ATA385775A/de not_active IP Right Cessation
- 1975-05-21 GB GB21972/75A patent/GB1512236A/en not_active Expired
- 1975-05-21 JP JP50060837A patent/JPS50160267A/ja active Pending
- 1975-05-21 FR FR7515772A patent/FR2271816A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-05-21 DK DK224175A patent/DK136366C/da active
- 1975-05-21 ZA ZA00753296A patent/ZA753296B/xx unknown
- 1975-05-21 BE BE156549A patent/BE829307A/xx unknown
- 1975-05-21 AU AU81384/75A patent/AU8138475A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA385775A (de) | 1978-03-15 |
SE7505711L (sv) | 1975-11-24 |
BE829307A (fr) | 1975-11-21 |
DE2424742A1 (de) | 1975-12-04 |
DE2424742B2 (de) | 1981-02-19 |
JPS50160267A (no) | 1975-12-25 |
US4031236A (en) | 1977-06-21 |
DD121111A5 (no) | 1976-07-12 |
ES437803A1 (es) | 1977-01-01 |
AU8138475A (en) | 1976-11-25 |
ZA753296B (en) | 1976-04-28 |
NL7505571A (nl) | 1975-11-25 |
DE2424742C3 (de) | 1982-04-22 |
DK136366B (da) | 1977-10-03 |
FR2271816A1 (no) | 1975-12-19 |
FI751474A (no) | 1975-11-22 |
GB1512236A (en) | 1978-05-24 |
IL47291A0 (en) | 1975-07-28 |
DK224175A (da) | 1975-11-22 |
DK136366C (da) | 1978-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6200411B2 (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素(hdac)阻害剤としてのチオフェン及びチアゾール置換トリフルオロエタノン誘導体 | |
AU673040B2 (en) | Substituted arylalkynyl- and heteroarylalkynyl-n-hydroxyureainhibitors of leukotriene biosynthesis | |
CN101595102B (zh) | 二芳基醚脲化合物 | |
AU2004238521B2 (en) | Isoquinoline derivatives and their use as GFAT inhibitors | |
AU633767B2 (en) | Thiophene carboxylic acid intermediates | |
AU781141B2 (en) | Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives | |
CZ367599A3 (cs) | Sulfonamidy k léčení poruch vyvolaných endotelinem | |
US11306102B2 (en) | 1,3-di-substituted ketene compound and application thereof | |
JP2000516252A (ja) | 1,4―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤 | |
EP0073663A2 (en) | Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them | |
TW200901978A (en) | Amino-5-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-5-phenyl-imidazolone compounds for the inhibition of β-secretase | |
BRPI0716482A2 (pt) | composto, composiÇço farmacÊutica que o compreende e seu uso | |
TW201625601A (zh) | 噻吩-2-基-吡啶-2-基-1h-吡唑-4-羧酸衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途 | |
WO2017180457A1 (en) | Gpr40 agonists in anti-diabetic drug combinations | |
NO811680L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyridoksin-derivater | |
JP2009514816A (ja) | 新規ベータ−アゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用 | |
NO751779L (no) | ||
NO148926B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, nye merkaptoimidazolderivater | |
NO782357L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av bicykliske thia-diaza-forbindelser | |
UA62923C2 (en) | Thiol derivatives having an inhibiting activity relative to metal-peptidases, a pharmaceutical composition and a method for the treatment of cardiovascular diseases | |
NO832314L (no) | Ditioforbindelser, farmasoeytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse | |
NO161177B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive tioetere. | |
NO751780L (no) | ||
NZ539902A (en) | Large conductance calcium-activated K channel opener | |
US4187303A (en) | Thiazine derivatives |