DE2424742A1 - Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE2424742A1
DE2424742A1 DE2424742A DE2424742A DE2424742A1 DE 2424742 A1 DE2424742 A1 DE 2424742A1 DE 2424742 A DE2424742 A DE 2424742A DE 2424742 A DE2424742 A DE 2424742A DE 2424742 A1 DE2424742 A1 DE 2424742A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
berlin
account
bank
schering
thienylthio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2424742A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2424742C3 (de
DE2424742B2 (de
Inventor
Hanns Dr Ahrens
Helmut Dr Biere
Olaf Dr Loge
Wolfgang Dr Losert
Clemens Dr Rufer
Ekkehard Dr Schillinger
Ralph Dr Schmiechen
Eberhard Dr Schroeder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE2424742A priority Critical patent/DE2424742C3/de
Priority to NL7505571A priority patent/NL7505571A/xx
Priority to IL47291A priority patent/IL47291A0/xx
Priority to DD186142A priority patent/DD121111A5/xx
Priority to US05/579,258 priority patent/US4031236A/en
Priority to NO751779A priority patent/NO751779L/no
Priority to ES437803A priority patent/ES437803A1/es
Priority to FI751474A priority patent/FI751474A/fi
Priority to SE7505711A priority patent/SE7505711L/xx
Priority to AT753857A priority patent/ATA385775A/de
Priority to AU81384/75A priority patent/AU8138475A/en
Priority to FR7515772A priority patent/FR2271816A1/fr
Priority to BE156549A priority patent/BE829307A/xx
Priority to JP50060837A priority patent/JPS50160267A/ja
Priority to GB21972/75A priority patent/GB1512236A/en
Priority to DK224175A priority patent/DK136366C/da
Priority to ZA00753296A priority patent/ZA753296B/xx
Publication of DE2424742A1 publication Critical patent/DE2424742A1/de
Priority to DK255876A priority patent/DK255876A/da
Publication of DE2424742B2 publication Critical patent/DE2424742B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2424742C3 publication Critical patent/DE2424742C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue, antilipolytisch wirksame
Thiophenderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Pathologisch erhöhte Blutserumkonzentrationen an Triglyceriden werden u.a. für die Entstehung und das Fortschreiten arteriosklerotischer GefäßwandVeränderungen verantwortlich erklärt. Außer aus der Nahrung stammen die im Serum enthaltenen Triglyceride aus der Leber, wo sie z. T. unter Verwendung freier Fettsäuren (FFS) aus dem Blut synthetisiert werden. .Eine Senkung des FFS-Gehaltes im Serum hat eine
Erniedrigung der Triglyceridkonzentration in der Leber
und im Blut zur Folge (BIZZI, VENERONI und GARATTINI, J.
Pharm. Pharmac, 18, 611, 1966j PAOLETTI und PUGLISI, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak., 269, 317* 1971).
Da die FFS-Konzentration im Serum in erster Linie vom Ausmaß der Triglyceridspaltung (Lipolyse) im Fettgewebe abhängt, stellt eine pharmakologische Hemmung dieses Vorganges eine wirksame Maßnahme zur Senkung des Triglyceridspiegels im
HS CG IV 171«
- 2 - 509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann . Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
dr. Gerhard Rasp4 · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AG, Berlirli Korto-Nr. 108 700600. Bankleitzahl 100400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 700
SCHERING AG
Patentabteilung
Serum und zur Verhinderung arteriosklerotischa?Veränderungen von Blutgefäßen dar. Dies wurde tierexperimentell bewiesen (BIZZI, VENERONI und GARATTINI, J. Pharm. Pharmac, 18, 611, 1966; BIZZI, GARATTINI, VENERONI, HOWARD, GRESHAM und JENNINGS, Atherosclerosis, im Druck, 1972I-) · Auch beim Menschen wurde eine Abnahme der Triglyceridkonzentration im Serum nach Behandlung mit Lipolysehemmstoffen gemessen (BERINGER, BÄNDER, GLANINGER; MAYRHOFHUind SCHNACK, Horm. Metab. Res., 2, 8l, 1970).
Eine Senkung der FFS-Konzentration im Serum durch Lipolysehemmung im Fettgewebe ist darüber hinaus auch ein sinnvolles Therapieprinzip zur Behandlung des Diabetes mellitus. Nach Untersuchungen von RANDIE und Mitarbeitern (RÄNDLE, P.J. in: B.S. EEIBEL and G.A. WRENSHALL, Editors: On the Nature and Treatment of Diabetes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam - New York - London - Milan - Tokyo - Buenos Aires, S. ^61, 1965) interferieren FFS mit der Verwertung von Glucose zum Zwecke der Energiegewinnung in der Körperperipherie (Muskulatur). Die Glueoseaufnähme in die Muskel-"zellen ist ein insulinabhängiger Vorgang. Da Insulin zugleich auch die Lipolyse und damit Abgabe von FFS aus dem Fettgewebe an das Blut hemmt, ist beim Diabetes mellitus, der durch eine eingeschränkte Insulinsekretion und -produktion gekennzeichnet ist, die Glueöseverwertung in der
.509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl OBo Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 8erlin 65 · Postfach 65 0311 Stellt I^C?Ä*ÄdÄz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzähl 10010010
u. AG Kamen HRB0061
SCHERING AG
Patentabteilung
Körperperipherie aus zweifachem Grunde gestört.
Primär führt der Insulinmangel zu einer Aufnahmestörung für Glucose in die Muskelzellen. Sie wird verstärkt durch die zugleich bestehende Erhöhung der PFS-Konzentration im Blut und dem damit einhergehenden gesteigerten FFS-Angebot an die Körperperipherie. Bei einer pharmakologischen Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe fällt dieser Faktor weg, die GlueoseutiIisation wird verbessert und die erhöhte Blutglucosekonzentration nimmt ab. Dies wurde zunächst in tierexperimentellen Untersuchungen an Ratten mit einem Insulinmangel gezeigt (FROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB und LABHART, Mol. Pharmacology, J5, 442, 1967) und konnte am Diabetiker durch eine eindeutige Verbesserung der Glucosetoleranz, Senkung der erhöhten Blutglucosespiegel und Reduktion der Harnglucoseausscheidung bestätigt werden. Hierbei erwiesen sich Lipolysehemmstoffe entweder bei einer Monotherapie als wirksam oder waren in der Lage, bei Sekundärversagern einer Therapie mit ß-cytotropen Sulfonylharnstoffen bzw. Sulfonylharnstoffen und Biguaniden in Kombination mit diesen Medikamenten den entgleisten Kohlenhydratstoffwechsel wieder zu normalisieren (BERINGER, BÄNDER, GIANINGER, MAYRHOFER und SCHNACK, Horm. Metab. Res., 2, 8l, 197Oj GEYER',und SOKOPP, Wien, klin. Wschr. 8l, 701, 1969; GEYER und SOKOPP, Med. u. Ernähr., 10, 115, 1969; NEUMANN, MICHAELIS, BIBERGEIL und VTOLFERT, Dtsch. Ges. Wesen, 2£, 972, 1972).
509849/0949 _ 4 _
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postlach 65 0311
Stell": OEÄfan Bruhn^DMteinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsit7Pnrfpr rips Anfsirhtsrat·!· Dr FHiiarrt ν «r4i«nri7i>nnn Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7005 00 Bankleitzahl 100 d00
Vorsitzender des Aufsichtsrats. Dr Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Dlsconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr 241/5008. Bankle.tzahl 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg S3 HRB 203 u. AG Kamen HRB 0051 Konto5!ir"i4-3M!"Ba1fwÄi IW£02μ"
SCHERING AG
Patentabteilung
Bisher bei derartigen Untersuchungen als Lipolysehemmstoffe verwendete Verbindungen wie Nicotinsäure, 3-Pyridi.nmethanol, 5-(3-Pyridyl -)tetrazol, 3,5-Dimethylpyrazol, 3,5~Dimethylisoxazol, die aus den beiden zuletzt genannten Substanzen im Organismus entstehenden aktiven Metaboliten 5-Methylpyrazol-\3-carbonsäure und S-Methylisoxazol-J-carbonsäure, verschiedene andere Pyrazol- und Isoxazolderivate sowie eine Reihe von Adenosinderivaten bewirken zwar alle eine initiale Senkung des FFS-Gehaltes im Serum, kommen aber aus verschiedenen Gründen für eine Dauertherapie von Stoffwechselanomalien nicht in Frage. Mit Ausnahme der Adenosinabkömmlinge führen alle genannten Substanzen, vor allem Nicotinsäure und davon abgeleitete Verbindungen, nach Abklingen ihrer FFS-senkenden Wirkung zu einem überschießenden Anstieg der freien Fettsäuren im Serum über das Ausgangsniveau (Rebound-Phänomen) und heben damit die positiven Folgen ihres anfänglichen Effektes wieder auf (BIZZI und GARATTINI, in: Metabolie Effects of Nicotinic Acid and Its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, S. 207, I97I). Pyrazol- und Isoxazolderivate sowie auch Pyridyltetrazol verlieren darüber hinaus bei mehrmaliger Applikation an aufeinanderfolgenden Tagen nach kürzerer oder längerer Zeit ihre Fähigkeit, die Lipolyse zu hemmen und damit die FFS-Konzentration im Serum zu senken. Dieses als Tachyphylaxie bezeichnete Verhalten wurde im Tierexperiment beobachtet (BIZZI und GARATTINI,- in: Metabolie Effects of
- 5 -509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AQ · 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
Dr. Gerhard Rasp6 - Dr. Horst Witze! Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Ste.lv : Dr. Chnst.anBruhn · Dr. Heinz Hannse Ber|jner Commer2ban, AG, Ber|in, Kont„.Nr m 7006 Μ Bankleitzan1100 400
Vorsitzender des Aufs.chtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
SiU der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen neriinor HanHoic rosoiicr+mfi Crann„rio,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 KoniS^lr li-al^^i
SCHERING AG
Patentabteilung
Nicotinic Acid and its Derivatives, Hans Huber-Verlag, Bern, 1971, S. 207; PROESCH, WALDVOGEL, MEYER, JAKOB und LABHART, Mol. Pharmacol. 2, 442, I967 SCHILLINGER und LOGE, Biochem. Pharmacol., im Druck, 1974) und fand
bei der klinischen Anwendung von 5-Mefchylpyrazol~3-carbonsäure und 5-Methylisoxazol-3-carbonsä'ure seine Bestätigung
am Menschen (NEUMANN, MICHAELIS, BIBERGEIL und WULFERT,
Dtsch. Ges. Wesen 2£, 972, 1972; GEYER und SOKOPP, Acta endocr.
(Kbh.), Suppl 173, 127* 1973)· Das Phänomen der Tachyphylaxie muß nach den zuvor angegebenen Befunden nicht unbedingt mit dem Rebound-Phänomen zusammenhängen, genau
wie dieses ist es jedoch für eine dauernde Therapie prohibitj v.
Antilipolytisch wirksame Adenosinderivate haben zwar weder nach der initialen Senkung ein überschießendes Ansteigen des FPS im Serum über das Ausgangsniveau noch einen Wirkungsverlust nach mehrmaliger -Applikation zur Folge (SCHILLINGER und LOGE, Biochem. Pharmacol, im Druck 1974).
Sie besitzen jedoch nur eine äußerst geringe therapeutische Breite, da sie bereits in lipolytisch wirksamen oder nur geringfügig darüber liegenden Dosen die Herztätigkeit beeinflussen und zu einer Abnahr.e der Schlagfrequenz führen (MANNESMANN, Publikation in Vorbereitung, 1974). Wegen dieser gefährlichen Auswirkung auf das Herzkreislaufsystem kommen Adenosinderivate für eine Dauertherapie beim Menschen
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl OHo Mlttelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Gerhard Raspo - Dr. Horst Witzel . Postscheck-Kontp: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Chnst.an Brunn · Dr. Heinz Hannse Beniner Commerzbank AG. Berlin. KoMo-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100400
.Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconlo-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Patentabteilung
nicht in Frage.
Auf der Suche nach Lipolysehemmstoffen, die für eine langfristige Anwendung am Menschen geeignet sind, haben wir überraschenderweise gefunden, daß die erfindung gemäßen neuen Thiophenderivate weder das Phänomen der Tachyphylaxie noch des Überschießens der freien Fettsäuren nach initialer Senkung (Rebound-Phänomen) zeigen. Außerdem wurde kein Einfluß auf die Herzfrequenz festgestellt; die therapeutische Breite ist in dieser Hinsicht sehr groß.
Gegenstand der Erfindung sind Thiophenderivate der allgemeinen Formel I
XK
H R1
worin einer der Substituenten R.., Rp, R, und R, die Bedeutung R hat, 0, 1 oder 2 Substituenten die Bedeutung R haben und die verbleibenden Substituenten Wasserstoff
rf
bedeuten, wobei
R die Gruppe ' X ?5 0
- S - CH - C oder
X NH
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Bruhn - Dr. He.nz Hannse Ber|jner Commerzbank AG BerIi„ Konto.Nr. 10g 7006 00. Bankleitzahl 100 «0
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
SCHERING AG
Patentabteilung
die Gruppe I
CH		 N
■ Il		 N
- Il
- C^		 N
- S - I
H
mit Rj. in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und
R eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom be~ deuten^
sowie, wenn Rp- eine Alkylgruppe darstellt, ihre Enantiomeren und ihre Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Basen.
Unter Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen sind beispielsweise Isopropyl, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppen, vorzugsweise Methyl-, Äthyl- und n-Propylgruppen, 2U verstehen.
Als Alkoxygruppen kommen beispielsweise n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, n-Hexyloxygruppen, vorzugsweise aber Methoxy- und Äthoxygruppen, in Frage.
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG - D-1 Berlin65 · Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel · Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleittahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse „ ,. _ ■!,»,»„..., ·.· .~„™·^™ η ■.■ . i.n
,, ., . . .... r, r-j ^ r.^. , Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahi 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. K-302, Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Patentabteilung
Unter Halogenatomen sind Fluor- und Jodatome, vorzugsweise aber Brom- und Chloratomey zu verstehen.
Als pharmakologisch verträgliche Basen kommen beispielsweise in Betracht: Natriumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Glucamin, N-Methylglueamin, N, N-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diathanolamin, 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-*propandiol, Morpholin usw.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
V V
worin einer der Substituenten R1', Rg1, R ' und R2,1 eine - S - H - Gruppe bedeutet, 0, 1 oder 2 Substituenten die obengenannte Bedeutung von R haben und die verbleiben den Substituenten Wasserstoff bedeuten, oder ein Alkalimetallsalz des Thiols
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung einer
- S - CH - C ' ~ Gruppe
S CH ^ £09849/0949
OH
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheid Postanschritt: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03
Dr Gerhard Raspe Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Ste.lv.: Dr Chr.st.an Bruhn · Dr. He.nz Hannse w Commer2bank AG Berlin Konlo.Nr 108 7006 00. Banklei.zahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr 241/5008. BankieiUahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berün und Bergkamon Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10Q2U2 00
SCHERINGAG
Patentabteilung
mit einem Halogenester der allgemeinen Formel
X-CH- COORg
worin R^- die obengenannte Bedeutung hat, X ein Halogenatom und
Rg eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, umsetzt und" den erhaltenen Ester mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zum HydroxarnB äureder i vat umsetzt oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I "mit R in der Bedeutung einer
R5 N N
s CH [j 'jj Gruppe mit einem
Halogennitril der allgemeinen Formel IV
X-CH-CN (IV)
worin X und R^ die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Nitril mit Alkaliazid zum Tetrazolderivat umsetzt
und die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft und sie gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt. 509849/0949 -10-
Dr^erifaVd fTaVol^Dr Höret Wt Kf '' °"° Mittelst£mscheid Postanschrift: SCHERING AG -D-1 Berlin 65 . Postfach 65 0311
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr.Vieinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard ν SchwartzkODoen SerÜner pommerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100400
Sitz der GesellKh.lt: Ber.in und Bergkamen SCtWartZk0PPen Ber 'ner D.soomo-Bank AG. Beriin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 U. AG Kamen HRB0061 ^Ü^^i S"1" **"* ΒβΓ'ίη
SCHERING AG
Patentabteilung
Unter Alkalisalzen des Thiols der allgemeinen Formel II sind Natrium- und Kaliumsalze, vorzugsweise aber das Lithiumsalz, zu verstehen..
Als Halogenatome in den Halogenestern und Halogennitrilen kommen vorzugsweise Chlor- und Bromatome in Frage.
Die Umsetzung des Thiols oder eines Alkalisalzes davon mit dem Halogenester analog Reaktion a) erfolgt unter Verwendung eines Äthers, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. Dabei erfolgt die Zugabe des Halogenesters bei Temperaturen zwischen -5O0 C und 0° C, vorzugsweise bei -20° C. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch mehrere Stunden bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels gerührt.
Die Umsetzung des Esters mit Hydroxylamin, das vorzugsweise als Hydroxylaminhydrochlorid eingesetzt wird, analog Reaktion a) erfolgt entweder in wässriger Alkalilauge oder wasserfrei in Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol unter Zusatz von Alkalialkoholat, vorzugsweise Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
- il 509849/0949
g f"1!? r<aS!^ 1' "0" Wiel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann· Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfacfi.65 0311 Steif"1!? r<ChaS!t^ 1B' "η0" DWiHel H Vorsitzender des AufsicLrats: Dr. Eduard v. SchwarUfcoppen ^ΙίΑ Ä
. A3 Kamen HRB0061
SCHERINGAG
Patentabteilung
.- Ii -
Die Umsetzung des Thiols oder eines Alkalisalzes davon mit einem Halogennitril analog Reaktion b) erfolgt im wesentlichen wie die Umsetzung mit dem Halogenester; nur sollte die Temperatur im Verlauf der Reaktion k-O0 C nicht überschreiten. Die Umsetzung des Nitrils mit einem Alkaliazid erfolgt entweder in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol bei Temperaturen über 100° C oder in Äthanol Propanol und Butanol bei Siedetemperatur, vorzugsweise aber in Dimethylformamid bei Temperaturen über 100° C, vorzugsweise zwischen' 120° C und l40° C,unter Zusatz von Lithiumchlorid und/oder Ammoniumchlorid oder bevorzugt in Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid,in Gegenwart einer schwachen organischen Carbonsäure, wie Essigsäure oder Ameisensäure.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Thiole oder deren Alkalisalze sind entweder literaturbekannt oder können nach . literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, ein entsprechend substituiertes Thiophenderivat mit Butyllithium zu lithüerenund anschließend mit Schwefel in das Thiol zu überführen. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß das als Lithiumsalz anfallende Thiol nicht isoliert zu werden braucht, sondern direkt weiterverarbeitet werden kann.
- 12 509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann· Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
siellv8; Dr^hrfs^fan^ruhn^D^Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
«i,.i»,.«i.,j«.i.i.;j,i.,.i n, izj j ou .. Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/500B Bankleitzahl 100 700
Handelsregister. Ad Ohdrlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-3i2, Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Patentabteilung
Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur permanenten Senkung der freien Fettsäuren im Blutplasma von Tier und Mensch, ohne daß es nach initialer Senkung zu einem überschießenden Wiederanstieg kommt oder mit unerwünschten bzw. schädlichen Einflüssen auf das Herzkreislaufsystem zu rechnen ist. Die Verbindungen eröffnen eine vom Prinzip her völlig neuartige Behandlungsmöglichkeit von Stoffwechselkrankheiten, wie z.B. Diabetes mellitus,. Hyperlipämie und Arteriosklerose. Bei der Behandlung des Diabetes mellitus ist diese Behandlungsmöglichkeit den drei- gebräuchlichen medikamentösen Therapien (Insulin, Sulfonylaminoverbxndungen und Biguanide) als ebenbürtige vierte Möglichkeit an die Seite zu stellen.
Dabei haben die erfindungsgemäßen Verbindungen besondere Bedeutung in der Kombinationstherapie mit den in der Behandlung des Diabetes mellitus gebräuchlichen Medikamenten,
In den folgenden Tabellen sind einige der erfindungsgemäßen Verbindungen der als Standard bezeichneten Vergleichssubstanzen 5-Methylisoxazol-j5-carbonsäure oder 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure in ihrem "Tagesprofil" der FFS-Senkung (bei einmaliger Applikation) und in ihrem Profil der FFS-Senkung bei täglicher Applikation mehrere Tage "Taahyphylaxieprofil" - gegenübergestellt.
Wie aus Abb. I - III und den dazugehörigen Tabellen I - III hervorgeht, senken die als Beispiele ausgewählten Verbindungen (2-Thienylthio)-acetohydroxamsäure und (2-Thienyl)-
509849/0949 -15-
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl OHo Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 · Postfach 65 03 11
?"hÄ^fDrHrStf:HZee,'nz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-Wes, 11 75-101. Bankle.Uah, ioo 10010
S,e.?vDÄ^fanBruhnDf:He,nz Hannse
VorsitzenderdesAufsich.sra^Dr.Eduardv.Schwartzkoppen gÄ&i&ÄÄ
Ha'nd'eTsreaister^AG'chYr'lottenbura'oi HHBM3 „ Aß Kamen HRRnnsi Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin,
nanaelsregister. AQ Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HBB 0061 Konto-Nr. 14-3c2, Bankleitzahl 100 20200
. SCHERING AG
Patentabteilung
(5-tetrazoly!methyl)-sulfid nach einmaliger oraler Applikation die freien Fettsäuren (FPS) im Serum nüchterner Ratten signifikant. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen kommt es nach initialer Senkung nicht zum unerwünschten Wiederanstieg der FFS, wie es nach der Behandlung mit 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure beobachtet wird. Dieses auch bei anderen herkömmlichen Lipolysehemmstoffen beobachtete, dosisunabhängige "Rebound"-Phänomen hebt die positiven Folgen der anfänglichen Senkung auf und macht den therapeutischen Wert einer solchen Verbindung zweifelhaft.
In Abb. IV ist die antilipolytische Wirkung von (2-Thienylthio)-acetohydroxamsäure nach mehrtägiger Behandlung dargestellt. Die Verbindung zeigt nach fünf Tagen, zu einem Zeitpunkt, an dem die Referenzsubstanz 5~Methylpyrazol-j5-carbonsäure bereits keine Senkung der FFS mehr bewirkt, unveränderte antilipolytische Wirkung. Dieses für die erfindungsgemäßen Verbindungen charakteristische Fehlen tachyphylaktischer Wirkungen ist unbedingte Voraussetzung für die chronische Anwendung eines Lipolysehemmstoffes.
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Gerhard Rasp6 ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AQ. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100 700 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
- Kf -
Tabelle I ' Tagesprofil e'er /red er Fettsäuren (FFS) im Serum
24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit (2-Thienylthio)-acetohydrox'amsäure (I) und
t c 4 / η 4 S-Methylpyrazol-jJ-carbonsäure (II) im Vergleich
zur unbehandelten Kontrollgruppe (III).
Zentralwerte von 10-Tieren :
FFS nach
Stunden		 Γ, 50 FFS in mVal/1 nach
mg/kg II, 5 mg/kg		 III
0,5 0,845 0,350 1,150
1 0,715 0,330 1,055
2 0,620 0,355 0,945
3 0,855 0,395 1,115
4 1,055 0,730 1,640
5 0,730 0,605 0,875
6 1,130 1,560 1,450
7 0,605 1,025 0,775
9 0,610 1,150 0,940
11 0,785 Iv 315 1,045
13 0,640 1,170 1,140
16
19		 0,990
0,835		 1,315
0,985		 1,370
0,850
24 0,745 0,825 • 0,910
signifikant verschieden von der Kontrollgruppe.
- 15 -
509849/0949
Abb. I Tapjesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im oerum ?A Std.nüchterner Ratten
nach oraler Behandlung; mit (2-Thienylthio)-acetohy<iroxamsäure (I) und
5-Iiethylpyfäzöi -. ^-Carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrolip;ruppe (III"'
FFS in % des Kontrollwertes +
D"le FFS-Konzentration der Kontroll^ tiere wurde zu jedem Meßzeitpunkt f 100 % gesetzt.
-ΤΟ
If-,
1 <\
Tabelle II Tagesprofil dor freien Fettskuren (FPS) in Serum
24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit (2-Thienylthio)-acetohydroxamsäure (I) und 5-Methylpyrazol- 3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III).
Zentralwerte von 10 Tieren :
FFS nach
Stunden		 FFS in
I, 10 mg/kg		 mVal/1 nach
II, 5 mg/kg		 III
1 0,775 0,215 0,945
3 0,705 0,350 0,870
VJl 0,955 0,940 1,335
7 0,915 1,320 0,910
9 0,645 1,460 0,980
16
19
24		 1,195
1,100
0,875		 1,270
1,205
1,070		 1,300
1,160
1,095
signifikant verschieden von der Eontrollgruppe.
- 17 -
5098 A 9/.Q 9 43
Abb. IT
Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 3td. nüchterner liatten nach oraler Behandlung mit (2-Thienylthio)-acetohydroxamaäure (I) und
(II) im Vergleich zur unbehandelten Kontroll^ruppe (IIJ).
FPS In % des Kontrollwertes
- -
-
100
90 ■ 80 70 60
50 * 40 - 30 on -
■'■ L
II 5
III Kcnt.r.
Die FFS-Konzentration der Kontrolltiere wurde zu jedem Meßzeitpunkt 100 fo
gesetzt.
τ r
—f-11
Tabelle III
Tagesprofil der Freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten nach oraler Behandlung mit (2-Thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid (I) und 5-Methylpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III).
FFS nach Stunden
FFS in mVal/1■nach I1 50 mg/kg II, 5 mg/kg
III
0 1 2 4 7 9 14 19 24
1,168
0,547		 1,188
,0,304
0,551 0,260
0,598 0,497
0,632 1,167
0,660 1,344
1,082
0,853
0,692		 1,206
0,951
0,8o5
1,296 1,054 0,977 1,004 0,994-1,019 1,001 0,94-3 0,862
: signifikant verschieden von der Kontrollgruppe.
- 19 -
509849/0949
Abb. III
FFS in
Tagesprofil der freien Fettsäuren (FFS) im Serum 24 Std. nüchterner Ratten
nach oralpr Behandlung mit (2-Thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid (I) und
5-Methy,lpyrazol-3-carbonsäure (II) im Vergleich zur unbehnndelten Kontrol!gruppe (III)
mVal/1
III Κοη-',-Γ. IT 3 üif./V.pr
50 mg/kg
ΙΌ
Abb. IV FFS-senkende Wirkung von .(2-Thienylthio) -acetohydroxänsäure (I) und 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure (II) im Verbleich zur unbehandelten Kontrollgruppe (III) an Tag 1 und 5 der oralen Behandlung von 24· Std. nüchternen Ratten. (Tachyphylaxie-Test)
FFS in mVal/1 Serum
hu ω ω bO (H
\ S iH
hC
H 		H O
II rH O
O •P
f-i ·
-P in O
faO ti I
O . II
S
a'
O
in
III
Ill
I
to
+ : signifikant verschieben von der Kontpol!gruppe
ro
Tag 1
Top- 5
Patentabteilung
- 21 - 2A24742
Die neuen Wirkstoffe können oral oder parental verabreicht werden. Die Konfektionierung kann ohne Zusätze oder mit dem in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, TrägersubGtanzen, Geschmackskorrigenzien u.a. erfolgen und zwar beispielsweise-in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen.
Die zu verabreichende Wirkstoffmenge kann zwischen 1 und 100 mg/kg, vorzugsweise zwischen 1 und J>0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, schwanken. Dosiseinheiten können 10 mg bis 1 g Wirkstoff, vorzugsweise ' 50 - 550 mg Wirkstoff, enthalten,
- 22 -
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mitts.sgjinscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
eiil^^cWMftu^DAni Hannsa ' Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bank.eitzahnoojO010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. &.τ>««-stoppen
K^n HRBM5, S^ÄSSÄr Bank -B9rlin·
SCHERING AG
Patintabteilung - 212 -
Beispiel 1
(2-Thienyl)-(5-rtetrazoly !methyl)-sulfid
Eine Mischung von 7,76 g (50 rnMol) Thiophen-2-thioacetonitril,
/Ammoniumchlorid
4,30 g (66 mMol) Natriumazid, 3,55 g (66 mMoirund 0,38 g (9 mMol) Lithiumohlorid wird in 50 ml trockenem Dimethylformamid 5 Stunden bei 120° gehalten. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 500 ml kalter 0,2 N Natronlauge versetzt und ausgeäthert. Die Wasserphase wird auf pH 3 eingestellt und dreimal mit je I50 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase ergibt nach Trocknung (Na2SO^) und Einengen das rohe, feste Tetrazol, das einmal aus Acetonitril/ Wasser und einmal aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: I3O0 C Ausbeute: 14 % der Theorie
Darstellung von Thiophen-2-thioacetonitril:
Zu 22,7 g (27O mMol) Thiophen in 50 ml trockenem Äther werden bei - 40° C unter Rühren schnell 100 ml ca. 22 ^iger (^2^0 mMol) Butyllithiumlösung (in Hexan) getropft. Die Apparatur wird dabei mit trockenem Stickstoff gespült. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird auf - 7O0 C gekühlt und im Verlauf von 15 Minuten 7,5 g (234 mMol) Schwefel über einen Feststoff-Dosiertrichter zugegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man
- 23-509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-I Berlin 65 ■ Postfach 65 03
Dr. Gerhard Raspe ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv : Dr.Chrisfan Bruhn -Dr.Heinz Hannse Commerzbank AG. Ber.in. Konto-Nr. 108700600. Banklei.zahl 10040000
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 OQ
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
SCHERING AG
Patentabteilung
die Mischung auf 0° C kommen, hält sie 30 Minuten bei dieser Temperatur, kühlt auf - 10 bis - 20° C und gibt tropfenweise 17,4 g (2^0 mMol) Chloracßtonitril in 5O ml Äther zu. Die Mischung wird 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur und 15 Minuten unter Rückfluß nachgerührt und dann in 500 ml 1 N kalte Salzsäure gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt,, die wässrige ausgeäthert und die vereinigten organischen Phasaimit 100 ml konzentrierter Natriumbicarbonatlösung und danach dreimal mit je 200 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Natriumsulfat werden Äther und Hexan abgezogen und der Rückstand fraktioniert.
Kpn P-: 85 - 88° C
Ausbeute: 46 % der Theorie (bezogen auf Chloracetonitril).
B e i s ρ i e 1 2
(5-Methyl-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 5-Methyl-2-thienylthio-acetonitril (KpQ ^x 78 - 82° C) und Natriumazid hergestellt.
Schmelzpunkt: 146° C (Propanol) Ausbeute: 22 % der Theorie.
Das 5-Methyl-2-thienylthio-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2-Methylthiophen, Butyl lithium,. Schwefel
509849/0949 - 24 -
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postlach 65 0311
Dr. Gerhard Raspe · Or. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Brunn - Dr. Heinz Hannse Ber|iner Commerzbank AG Ber|in, K0Mo-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkarnen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin,
Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB 283u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 20200
SCHERING AG
Patentabteilung - 24--
und Chloracetonitril hergestellt. Die Metallierung wird in diesem Falle in Tetrahydrofuran vorgenommen.
Kp^ .: 78-820C.
*o.ool
Ausbeute: 58 % der Theorie.
Beispiel 3
(5-Methoxy-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 5~Methoxy-2-
thienylthio-acetonitril (Kp ·. IO5 - IO90 C) und
0*05
Natriumazid hergestellt.
Schmelzpunkt: 132 - 133° C (Propanol) Ausbeute: 36 % der Theorie.
Das 5-Methoxy-2-thienylthio-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloracetonitril hergestellt.
Kp : 105 - 109° C
Ausbeute: 27 % der Theorie.
B ei spiel K
§-Methoxy-2-thienyl)-/l-(5-tetrazolyl)-äthyl7-sulfid
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus 2-(5-Methoxy-2-
509849/0949 - 25 -
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Stellv!: Di.Chrfsnan B^uh^DrH^mz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats Dr Eduard ν SchwartzkoDDen Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 00
Sitz der Gesellschaft Berlin und Ber kamen" PP Berliner Disccnto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 70000
Handelsregister: AG CharfoUenburgiö HRB283 U. AG Kamen HRB0061 KontS^riiil^BmkletoSif iöo
SCHERING AG
Patentabteilung
- 25 -
thienylthio)-propionitril (Kp^ · 92 - 940C) und
O · OuX
Natriumazid hergestellt.
Schmelzpunkt: II6 - II70 C (n-Propanol/Hexan) Ausbeute: 23 % der Theorie.
Das 2-(5-Methoxy-2-thienylthio)-propionitril wird analog Beispiel 1 aus 2-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und a-Brompropionitril dargestellt.
KPo.ool: 92 - 94° C.
Ausbeute: 68 % der Theorie.
B e i s- ρ i e 1 5
Zl5-Brom-4-methyl)-2-thienylthio/-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid
15*7 g (63 mMol) ZT5-Brom-4-methyl)-2-thienylthio7acetonitril, 16,35 g (252 mMol) Natriumazid und 23,2 g (504 mMol) Ameisensäure werden in 200 ml trocknem Hexamethylphosphorsäuretriamid 40 Stunden bei 60° C gerührt.
Die Mischung wird auf 200 g Eis gegossen und mit 1000 ml 0,5 N NaOH versetzt. Man extrahiert das Hexamethylphosphorsäuretriamid mit Chlorform (dreimal je 25O ml), säuert auf pH 3 an und extrahiert das Tetrazol mit Äther (dreimal je 5OO ml). Die Ätherphasen werden über Na3SO^ getrocknet, mit
- 26 -
503849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstensctieid Postanschrift: SCHERING AG --D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Dr. Gerhard Raspo ■ Dr. Horst Witzel ■ Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101 BankleMzahl 10010010 SMIy.: Dr. Chr.st.an Bruhn ■ Dr. Hemz Hannse Ber|jner Co(nmerzbank AG> Berlin, Konto.Nr. 108700600. Bankleitzahl 10040000 Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008, Bankle.tzahl 100 700 00 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Rcriiner Uanripiq-rieeolicrhaf) — Frankfurter Rank — Berlin Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 u. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr 14-3I2! £^l"ittahl lOOaeS '
SCHERING AG
Patentabteilung
Aktivkohle behandelt und eingeengt. Der verbleibende feste Rückstand wird einmal aus Benzol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 148° C (Benzol) Ausbeute: 93 % der Theorie.
/(5~Brom~^-methyl)-2-thienylthi_£7-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2,5r-Dibrom-j5-methyl-thiophen, Butyl lithium, Schwefel und Chloracetonitril hergestellt.
Ausbeute: 68 % der Theorie.
2.5-Dibrom-j5-methyl-thiophen wird durch Bromierung von 5-Methylthiophen in Eisessig bei 0° C erhalten.
2: 102° C
Ausbeute: 82 % der Theorie.
Beispiel
"Methylglucaminsalz des J/T5-Brom-4-methyl)-2-thienylthio7-(5-tetrazoly!methyl)-sulfids
Das Salz kristallisiert aus einer Mischung von 291 mg (1 mMol) des Sulfids und 195 mg (1 mMol) N-Methylglucamin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff nach Zugabe von Äther.
Schmelzpunkt: 1^1 0 C f
1 		der Theorie.
Ausbeute:' 81 9 84 9/0949
5 O
- 27 -
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschritt: SCHERING AG"·. D-I Berlin 65 · Postfach K 03
Dr Gerhard Raspe · Dr. Horst WiKeI Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzah! 10010010
Stellv.: Dr. Chr.st.an Brunn - Dr. Hemz Hannse Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 103 7005 00. Bank-e^aht 100 400 oo
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen · Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Κοηίο-Nr. 24V50C3. Bannle.tzatti 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB283 u. AG Kamen HRB0051 Konto-Nr. 14-352, Bankleitzahl 100 20200
. SCHERING AG
Patentabteilung Beispiel
.4-Dimethyl-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl) -sulfid
Die Verbindung wird analog Beispiel .5 aus 2-thienylthio/-acetonitril, Natriumazid, Ameisensäure und Hexamethylphosphorsäuretriamid hergestellt. Die Verbindung fällt als braunes öl an, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte. Das Massenspektrum stimmte mit der angegebenen Struktur überein.
Ausbeute: 7 % der Theorie.
Z(3Λ-Dimethyl) -2-thienyIthio7-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 3.4-Dimethylthiophen (Kp ,_: I500; Kugelrohrdestillation), Butyllithium, Schwefel und Bromacetonitril hergestellt. Das dünnschichtchromatographisch reine, ölige Rohprodukt wird ohne Destillation in den Ringschluß mit Natriumazid eingesetzt.
Beispiel 8
(5-Thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid
Die Verbindung wird analog Beispiel 5 aus (3-Thienylthio)-acetonitril, Natriumazid und Ameisensäure in Hexamethylphosphorsäuretriamid hergestellt.
Schmelzpunkt: 102 - 104° C (Acetonitril)
Ausbeute: 8 % der Theorie
- 28 -
S09849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311
Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Stellv.: Dr. Christian Brunn . Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aulsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 U. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
SCHERING AG
Patentabteilung
(j5-Thienylthio) -acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 5-Bromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chlor acetonitril hergestellt.
O.o4 105 *
• Ausbeute: 58 % der Theorie.
Beispiel 9
(5-Chlor-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 aus (5-Chlor-2-thienylthio)-acetonitril und Natriumazid erhalten. Schmelzpunkt: I55 - 1^6° C (aus Essigester - Benzin). Ausbeute: 5I % der Theorie.
(5-Chlor-2-thienyl)-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 2,5-Dichlorthiophen, Butyllithium, Schwefel und Bromacetonitril erhalten.
KpOjl: 95 - 99° C
Ausbeute: J50 % der Theorie.
Beispiel 10
(3.4-Dimethoxy-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid
Die Verbindung wird analog Beispiel 5 aus (3Λ-Dimethoxy-2-thienylthio)-acetonitril, Ameisensäure und Natriumazid
509849/0.9 49 -29-
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03
Dr. Gerhard Raspi ■ Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
Stallv.: Dr. Chr.sl.an Bruhn · Dr. Hemz Hannse Ber|iner Commer2bank AG Ber„n Kon(o.Nr ,„ 7M6„ Bank,eit2ahl 100400
Vorsitzender des Aufslchtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 70000
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Roriinor Hanripi« Rosoii-rhaii cranUn
Handelsregis.er: AG Char.ottenburg §3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0051 toÄr"^^ IBankÄnÄSS
SCHERINGAG
Patentabteilung - 29 -
in Hexamethylphosphorsäuretriamid erhalten.
Schmelzpunkt:. 129° C (Wasser) Ausbeute: 67 % der Theorie
(3.4-Dimethoxy-2-thienylthio)-acetonitril wird analog Beispiel 1 aus 3.4-Dimethoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloracetonitril hergestellt. Die Verbindung wird ohne Destillation als Rohprodukt in die Ringschlußreaktion eingesetzt.
Beispiel 11
(2-Thienylthio ) -acetohydroxamsäure.
Eine Mischung von Γ5.8 g (60 mMol) Thiophen-2-thioessigsäurebutylester, 5,25 g (75 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 6.0 g (150 mMol) NaOH und 120 ml H2O wird 20 Stunden turbiniert. Die wässrig-alkalische Phase wird ausgeäthert, um unumgesetzten Ester zu entfernen und dann mit festem lAmmonchlorid bis zum pH 8 versetzt. Nach 2 Stunden wird abgesaugt, die rohe Hydroxamsäure einmal mit Essigsäure aus 10 $iger Sodalösung umgefällt und aus Aceton/Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert.
Schmelzpunkt: IO8 - 109° C (Aceton/Tetrachlorkohlenstoff) Ausbeute: 17 % der Theorie.
509849/0949
_.. „„.,Vrd RaVpö^D? HoTwitzS?'' °"° MiUelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
Stellv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse ' Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sf r!iner Commerzbank AG. Berlin. Kon!o-Nr. 108 7006 00, Bankleitzahl 100 400 00
Site der Gesellschaft- Berlin und Bergkamen UK0PPen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 700 00
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 2^'η!ι5,Η?Γί!?*πΛ5ίΐ-11??Λ'^Zf^%.urteT Bank "·'
SCHERING AG
Patentabteilung Thiophen-2-thioessiKsäurebutylester
Ausgehend von 22.7 g (270 mMol) Thiophen verfährt man bis zur Schwefelzugabe ebenso wie bei der Darstellung von Thiophen-2-thioacetonitril (Beispiel l) beschrieben. ■Nach der Schwefelzugabe hält man 3° Minuten bei 0° C, kühlt auf - 20° C und gibt bei dieser Temperatur tropfenweise 40,6 g (270 mMol) Chloressigsäurebutylester zu. Man hält 1 l/2 Stunden bei Raumtemperatur und kocht dann 1 Stunde unter Rückfluß. Man gießt in 500 ml eiskalte Salzsäure, extrahiert 3x mit je 200 ml Äther, wäscht die Ätherphasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, destilliert den Äther ab und destilliert das verbleibende öl im Vakuum.
Kp0^: 115 - 116°
Ausbeute: 8l % der Theorie.
Beispiel 12
(4-Methyl-2-thienylthio)-acetohydroxamsäure
Die Verbindung wird ananlog Beispiel 11 aus (4-Methyl-2-thienylthio)-essigsaure-methyIester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt. Schmelzpunkt: 99,5° C (Essigester) Ausbeute: 21 % der Theorie.
- 31 509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 - Postfach 65 03 TI
Handelsregister: AG ChariottenburVwHRB2S3 u. AG Kamen HRB0061 KoniS-IÜr"?^!"
4 2 4 7 A 2 SCHERING AG
- 31 " Patentabteilung
(4-Methyl-2-thienylthio)-essigsäure-methy!ester wird analog Beispiel 11 aus 3-Methylthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt.
92 - "° C· Ausbeute: 65 % der Theorie.
Beispiel 13 2-(2-Thienylthio)-propiohydroxamsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel' 11 aus 2-(2-Thienylthio) propionsäureäthylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt.
Schmelzpunkt: 121 - 122° C (Essigester). Ausbeute: 21 % der Theorie.
2-(2-Thienylthio)-propionsäure-äthylester:
Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus Thiophen, Butyllithium, Schwefel und α-Brompropionsäureäthylester hergestellt.
' 86° c> Ausbeute: 64 % der Theorie.
Beispiel 14 (5-Ä'thyl-2-thienylthio) -acetohydroxamsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus (5-A'thyl-2-thienylthioj-essigsäure-methylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt, wobei dem Ansatz (40 mMol Ester) 40 ml Dioxan als LösungsVermittler zugesetzt werden. Zur Aufarbeitung wird erst zur Trockne eingeengt, dann in 80 ml Wasser aufgenommen, ausgeäthert und dann mit festem Ammonium-
5098 U 9/0.9 4 9 - 32 - %
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelsienscheld Postanschrift: SCHERING AG ■ p-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
^^Ä^^? Postscheck-Konto: BeMin-WeStIWS-IOI. BankleNzahl 10010010
ChÄ^uhn^iil?« Hannse
,,...,. . . , . . , _ _. . Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 70000
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362. Bankleitzahl 1002Ü200
SCHERING AG
Patentabteilung - 32 -
Chlorid versetzt und wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet. Die im Rohprodukt noch vorhandene (5" Äthyl-2-thienylthio)-essigaäure wird durch Digerieren mit konzentrierter NaHCO-,-Lösung entfernt und der feste, getrocknete Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 89 - 90° (Acetonitril). Ausbeute: 11 % der Theorie.
(2-Äthyl-2-thienylthio)-essigsäure-methylester:
Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 2-Äthylthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt.
107 - 109° C
Ausbeute: 79 % der Theorie
B ei s ρ i e 1 15
2-(2-Thienylthio)-valerohydroxamsäure
Eine Mischung von I9.5 g (80 mMol) 2-(2-Thienylthio)-valeriansäureäthylester, 7.0 g (100 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 8.0 g (200 mMol) NaOH, I60 ml Wasser und 100 ml Äthanol wird J>0 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt auf 80 ml ein, schüttelt zweimal mit 100 ml Äther aus und versetzt die wässrig-alkalische Phase mit festem Ammoniumchlorid bis zum pH-Wert 8. Das ausgeschiedene öl wird im Eisbad fest. Nach Digerieren mit
509849/0949 - 33 "
ϋΓΑΑρΙΧ. H~ izefrl °tt0 Mmelstenscheid Pctanschrift: SCHERING AG · 0-1 Berlin 65 . Postfach 65 03 11
Stellv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. BanKleitzahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard ν Schwartzkoppen Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 00
Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin. Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 00
Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 5βΓ'.'η(ϊΓ, Handels-Gesellschalt - Frankfurter Bank -, Berlin,
Konto-Nr. 14-302, Bankleitzahl 10020200
SGHERINGAG
Patentabteilung
konzentrierter NaHCCX-Lösung wird der feste Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 1?4 - 155° C (Acetonitril) Ausbeute: 27 % der Theorie.
2-(2-Thienylthio)-valeriansäureäthylester wird analog Beispiel 11 aus Thiophen, Butyllithium, Schwefel und α -Bromvaleriansäureäthylester hergestellt.
Ausbeute: 75 % der Theorie.
Beispiel 16
2-(3.5-Dibrom-2-thienylthio)acetohydroxamsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus 2-(J.5-Dibrom-2-thieny.lthio) -essigsäuremethylester, Hydroxyl aminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt. Schmelzpunkt: 121 - 122° C (Acetonitril/Wasser) Ausbeute: 9 % der Theorie.
2-(J.5-Dibrom-2-thienylthio)-essigsäuremethylester
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittetstenscheid Postanschrift: SCHERING AQ · 0-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11 Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel · Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, BanWeitzahM0010010
SCHERINGAG
Patentabteilung
wird analog Beispiel 11 aus 2.3.5-Tribromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt. Nach dem Eingießen i-n verdünnte Salzsäure wird dreimal mit Äther ausgeschüttelt und die organische Phase dreimal mit Je 50 ml gesättigter NaHCO,-Lösung und dreimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Na3SO2, wird der Äther abgezogen und der dünnschichtchromatographisch einheitliche Ester ohne Destillation direkt in die Umsetzung zur Hydroxamsäure eingesetzt.
Beispiel 17
(;5-Methoxy-2-thienylthio) -acetohydroxanjsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus (^-Methoxy-2-thienylthio)-essigsäuremethy!ester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt*
Schmelzpunkt: 134 - Γ55° C (Essigester) Ausbeute: 19 % der Theorie.
(j5-Methoxy-2-thienylthio)-essigsäuremethylester wird analog Beispiel 11 aus 3-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäure hergestellt.
Ausbeute: 64 % der Theorie.
- 35 509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 · Postfach 65 03 11
u. A3 Kamen HRB0061
SCHERING AG
Patentabteilung
- 35 -
Beispiel 18
(3-Thienylthio)-acetohydroxamsäure
Die Verbindung wird analog Beispiel 11 aus (3-Thienylthio)-essigsäuremethylester, Hydroxylaminhydrochlorid und Natronlauge hergestellt.
Schmelzpunkt: 108 - 109° C (Essigester) Ausbeute: . 18 % der Theorie.
(3-Thienylthio)-essigsäuremethylester wird analog Beispiel 11 aus 3-Bromthiophen, Butyllithium, Schwefel und Bromessigsäuremethylester hergestellt.
Kp Λ '. 102 - 104° C ο,3
Ausbeute: 65 % der Theorie.
Beispiel 19 (5-Methoxy-2-thienylthio)-acetohydroxamsäure
Zu einer Natriumäthylatlösung aus 0,41 g (l8 mMol) Natrium in 15 ml Äthanol werden 2,62 g (12 mMol) (5-Methoxy-2-thienylthio)-essigsäuremethylester und 1,26 g (l8 mMol) "Hydroxylaminhydrochlorid in I5 ml Äthanol gegeben. Die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach zur Trockne eingeengt. Man nimmt in 200 ml 5 ^iger· Sodalösung auf, äthert dreimal mit je 15Ο ml Äther aus und versetzt die wässrig-alkalische Phase zuerst mit 1 N HCl, dann mit festem Ammoniumchlorid bis zum pH-Wert 8,5.
O U 3 O 4 3 / U3*l3
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
SW?»!TdceBnΟΒΑθίΙ& Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleibahl 10010010
Vorsitzender des Aufsichtsrats: D, Eduard v. SchwartzKoppen SSÄ^ÄiÄ^SÄ
nanaeisregisier. Afc. Oharlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-3έ2. Bankleitzahl 100 20200
SCHERING AG
Patentabteilung
- 36 -
Die ausgefallene Hydroxamsäure wird von Spuren mit ausgefällter (5-Methoxy-2-thienylthio)-essigsäure durch Digerieren mit konzentrierter Natriumbicarbonatlösung befreit und aus Essigester/Benzin umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 90 - 91° (Essigester/Benzin). Ausbeute: 11 % der Theorie.
(5-Methoxy-2-thienylthio)-essigsäuremethylester wird analog Beispiel 11 aus 2-Methoxythiophen, Butyllithium, Schwefel und Chloressigsäuremethylester hergestellt.
Ausbeute: 41 % der Theorie.
Beispiel 20
Methylglucaminsalz der (2-Thienylthio)-acetohydroxamsäure
Das Salz kristallisiert aus einer Mischung von 25O mg (1,32 mMol) der Hydroxamsäure und 25I mg (1,32 mMol) N-Methylglueamin in 5 ml Äthanol.
Schmelzpunkt: 127 - 128° C (Äthanol). Ausbeute: 47 % der Theorie.
- 37 -
509849/0949
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AS · D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Dr. Gerhard Raspi - Dr. Horst Witzel Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101. Bankleitzahl 10010010 Stellv.: Dr. Chnst.an Brunn - Dr. Heinz Hannse Berliner Commerzbank AG. Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 OT Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin. Konto-Nr. 241/5003. Bankleitzahl 100 700 00 Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 100 202 00
■ SCHERING AG
Patentabteilung
Beispiel 21
5OO g (2-Thienylthio)-acetohydroxamsäureJ 3 g disperse
Kieselsäure (Aerosil^ und 47 g Maisstärke werden gesiebt, homogen gemischt und in Hartgelatinekapseln mit einer Nettofüllung von 55O mg/Kapsel eingefüllt.
Beispiel 22
500 g (2-Thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid, 3 g disperse Kieselsäure (Aerosil^), 45 g Maisstärke, 50 g Trockenbinderzellulose (Avicel PH 101 ^O und 2 g Magnesiumstearat werden homogen gemischt und in üblicher Weise auf einer Tablettenpresse zu Tabletten von 600 mg gepreßt. Die Tabletten werden anschließend mit einem Uberzugslack bestehend aus 8 Teilen Hydroxypropylcellulose (Klucel LP ^ ), einem Teil Ricinusöl und einem Teil Talkum versehen.
- 38"-
S09849/0949
Vorstand: Hans-Jörgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG --D-I Berlin 65 · Postfach 65 0311
siel?ver: DarrdCRh?^fanDBmHhOnrfDr 'S/« Hannse Postscheck-Konto: BerHn-West ή 75-101. Bank.eitzah. 10010010

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    l) Thiophenderivate der allgemeinen Formel I
    R-
    R,
    worin einer der Substituenten , Rp, R-, und
    die Bedeutung R hat, 0, 1 oder 2 Substituenten die Bedeutung R haben und die verbleibenden Substitu-
    «7
    enten Wasserstoff bedeuten, wobei
    R die Gruppe
    - S - CH - C
    NH
    OH oder
    die Gruppe
    -S-CH-
    •I c
    - 39 -
    mit Rf- in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder
    509849/0949
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid
    Dr. Gerhard Raspo · Dr. Horst Witzel
    SIeIIv.: Dr. Christian Brunn · Dr. Heinz Hannse
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen
    Handelsregister: AG Charlottenburg 93 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061 Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG. Berlin, Konto-Nr. 108 70O6 00. Bankleitzahl 100 400 Berliner Disconto-BankAG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700 Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -, Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    einer Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen und
    R eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-6 C-Atomen oder ein Halogenatom bedeutet
    sowie ; wenn R1- eine Alkylgruppe darstellt, ihre Enan-
    tiomeren und ihre Salze mit phärmakologisch verträglichen anorganischen und organischen Basen. 2) (2-Thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.
    5) (5-Methyl-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.
    4) (5-Methoxy-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.
    5) (5-Methoxy-2-thienyl)-/i-(5-tetrazolyl)-äthyl/-sulfid.
    6) Zi5-Brom-4-methyl)-2-thienylthio7-(5-tetrazoly!methyl)-sulfid.
    7) Methylglucaminsalz des ZC5-Brom-4-methyl)-2-thienylthioZ-(5-tetrazoly!methyl)-sulfids.
    8) (5.4-Dimethyl-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.
    9) (3-Thienyl)-(5-tetrazoly!methyl)-sulfid.
    10) (5-Chlor-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.
    - 40 -S09849/0949
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheld Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach 65 0311
    " ΙβΓΓυηηΓ^'θτ''Ηεί'ηζ Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-10!, Bankleitzahl ΊΟΟ ΊΟΟ Ί0
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. SchwartzKoppen
    8E u. AG Kamen HHBCKK,
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    11) (^.4-Dimethoxy-2-thienyl)-(5-tetrazolylmethyl)-sulfid.
    12) (2-Thienylthio )-acetohydroxamsäure.
    -Ifethyl-2-thienylthio)-acetohydroxanBäure
    2-(2-Thienylthio) -propiohydroxanEäure.
    15) (5-^thyl-2-thienylthio)-acetohydroxamsäure.
    16) 2-(2-Thienylthio)-valerohydroxamsäure.
    17) 2-(3.5-Dibrom-2-thienylthio)acetohydroxamsäure.
    18) (j5-Methoxy-2-thienylthio) -acetohydroxamsäure.
    19) (5-Thienylthio)-acetohydroxamsäure.
    20) (5-Methoxy-2-thienylthio)-acetohydroxamsäure.
    21) Methylglucaminsalz der (2-Thienylthio)-acetohydroxamsäure.
    22) Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    509849/0949 " kl "
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelslenscheld Postanschrift: SCHERING AG ■ O-1 Berlin 65 ■ Pgstfach 65 0311
    Stel^-'or.'chrfstfan'Br'u'nn^Dr^He/nz Hannse Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101. Bankleitzahl 10010010
    Vorsitzender des Aufsichtsrats - Dr Eriuarrl ν Srhu/artjknnnen Berliner Commerzbank AG, Berlin. Konto-Nr. 108 7006 00. Bankleitzahl 100 400 00
    vurenzenaer aes Auisicntsrats. ur. tauara v. bcnwartzKoppen Berliner Disconto-Bank AG. Berlin Kontn-Nr 7i1/snflfi HanklBil7ahl 100 700 00
    . Konto-Nr. 241/5008. Bankleitzahl 100 700 00
    Ar* yc uDDnnci Berliner Handels-Gesellschsft — Frankfu
    u. au warnen nub üoöi Konto-Nr. 14-362, BanKleitzahi 100 202 00
    SCHERING AG
    Patentabteilung
    worin einer der Substituenten R..1, Rp1* R,f und R2,1
    eine --S-- H - Gruppe bedeutet, O, 1 oder 2 Substituenten die obengenannte Bedeutung von R haben und die verblei-
    «y
    benden Substituenten Wasserstoff bedeuten, oder ein Alkalimetallsalz des Thiols
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung einer
    . ?5 .0
    - S - GH ·- C - Gruppe mit einem
    NH.
    I
    'OH
    Halogenester der allgemeinen Formel III
    X-GH- COOR6
    worin R1- die obengenannte Bedeutung hat,
    X ein Halogenatom und
    Rg eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,
    - 42 509849/0949
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann - Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · O-1 Berlin 65 · Postlach 65 03 11
    ÄÄÄan^uhrD^einzHannse " PostsCedc-Konto: Berlin-Wes« 11 TS-HII. Bank.eitzah, 10010010
    Vorsitzender des Au.sichtsra.s: D, Eduard v. SchwartzKoppen gSSISS? ÄMßfcÄ. ^„^^
    ^Är^-ÄÄÄ
    SCHERING AG
    Patentabteilung - 42 -
    umsetzt und den erhaltenen Ester mit Hydroxylamin oder einem Salz davon zum Hydroxamsäurederivat umsetzt oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R in der Bedeutung einer
    R N — N
    : I ■ Il " -
    -S-CH-C N - Gruppe mit einem \ /
    N -
    Halogennitril der allgemeinen Formel IV
    X-CH-CN (IV),
    worin X und R1- die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und das erhaltene Nitril mit Alkaliazid zum Tetrazolderivat umsetzt und die nach a) und b) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls einer Racematspaltung unterwirft und sie gegebenenfalls mit pharmakologisch verträglichen Basen in ihre Salze überführt.
    23) Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    509849/0949
    Vorstand: Hans-Jürgen Hamann · Karl Otto Mittelstenscheid Postanschrift: SCHERING AG · D-1 Berlin 65 · Postfach fS 0311
    Dr. Gerhard Raspe · Dr. Horst Witzel · . Postscheck-Konto: Berlin-West 11 75-101, Bankleitzahl 10010010
    8MIv.: Dr. Christian Bruhn · Dr. Heinz Hannse ^ Commerzbank AG, Ber)ini Konto-Nr. KB 70ti6 00. Bankleitzahl 100 400 00
    Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen Berliner Disconto-Bank AG, Berlin, Konto-Nr. 241/50C8. Bankleitzahl 100 700 00
    Sitz der Gesellschaft: Berlin und Bergkamen Berliner Handels-Gesellschaft - Frankfurter Bank -. Berlin.
    Handelsregister: AG Charlottenburg93 HRB283 U. AG Kamen HRB0061 Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
DE2424742A 1974-05-21 1974-05-21 Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2424742C3 (de)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2424742A DE2424742C3 (de) 1974-05-21 1974-05-21 Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
NL7505571A NL7505571A (nl) 1974-05-21 1975-05-13 Werkwijze voor de bereiding van een geneesmid- del met anti-lipolytische werking.
IL47291A IL47291A0 (en) 1974-05-21 1975-05-14 New thiophene derivatives and process for their manufacture
US05/579,258 US4031236A (en) 1974-05-21 1975-05-20 Novel thiophene derivatives and their preparation
NO751779A NO751779L (de) 1974-05-21 1975-05-20
ES437803A ES437803A1 (es) 1974-05-21 1975-05-20 Procedimiento para la preparacion de derivados de tiofeno.
FI751474A FI751474A (de) 1974-05-21 1975-05-20
SE7505711A SE7505711L (sv) 1974-05-21 1975-05-20 Nya tiofenderivat och sett att framstella desamma
DD186142A DD121111A5 (de) 1974-05-21 1975-05-20
ZA00753296A ZA753296B (en) 1974-05-21 1975-05-21 New thiophene derivatives and process for their manufacture
AT753857A ATA385775A (de) 1974-05-21 1975-05-21 Verfahren zur herstellung von neuen thiophenderivaten und ihren salzen
BE156549A BE829307A (fr) 1974-05-21 1975-05-21 Nouveaux derives du thiophene et leur procede de preparation
JP50060837A JPS50160267A (de) 1974-05-21 1975-05-21
GB21972/75A GB1512236A (en) 1974-05-21 1975-05-21 Thiophene derivatives and process for their manufacture
DK224175A DK136366C (da) 1974-05-21 1975-05-21 Analogifremgangsmade til fremstilling af 2-(2-tienyltio)-alkanohydroksamsyrer
AU81384/75A AU8138475A (en) 1974-05-21 1975-05-21 New thiophene derivatives and process for their manufacture
FR7515772A FR2271816A1 (de) 1974-05-21 1975-05-21
DK255876A DK255876A (da) 1974-05-21 1976-06-09 Analogifremgangsmade til fremstilling af tiofenderivater

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2424742A DE2424742C3 (de) 1974-05-21 1974-05-21 Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2424742A1 true DE2424742A1 (de) 1975-12-04
DE2424742B2 DE2424742B2 (de) 1981-02-19
DE2424742C3 DE2424742C3 (de) 1982-04-22

Family

ID=5916183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2424742A Expired DE2424742C3 (de) 1974-05-21 1974-05-21 Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4031236A (de)
JP (1) JPS50160267A (de)
AT (1) ATA385775A (de)
AU (1) AU8138475A (de)
BE (1) BE829307A (de)
DD (1) DD121111A5 (de)
DE (1) DE2424742C3 (de)
DK (1) DK136366C (de)
ES (1) ES437803A1 (de)
FI (1) FI751474A (de)
FR (1) FR2271816A1 (de)
GB (1) GB1512236A (de)
IL (1) IL47291A0 (de)
NL (1) NL7505571A (de)
NO (1) NO751779L (de)
SE (1) SE7505711L (de)
ZA (1) ZA753296B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038163A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 American Cyanamid Company N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2464953A1 (fr) * 1979-09-06 1981-03-20 Sanofi Sa Derives d'a-(thienyl-2 thio) phenylacetamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique
GR78697B (de) * 1982-10-21 1984-09-27 Lilly Industries Ltd
US4885355A (en) * 1982-12-09 1989-12-05 The Dow Chemical Company Water-insoluble polymers from cyclic sulfonium compounds
GB8725260D0 (en) * 1987-10-28 1987-12-02 Lilly Industries Ltd Organic compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2581626A (en) * 1948-10-06 1952-01-08 Socony Vacuum Oil Co Inc Thienylthio carboxylic acids and thienylthio carboxylic acid esters in lubricating compositions
US3560525A (en) * 1967-10-13 1971-02-02 Parke Davis & Co 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Med.Chem., 1969, 12, S. 550-1 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998038163A1 (en) * 1997-02-27 1998-09-03 American Cyanamid Company N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6172057B1 (en) 1997-02-27 2001-01-09 American Cyanamid Company N-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) 1997-02-27 2002-01-29 American Cyanamid Company N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6444704B1 (en) 1997-02-27 2002-09-03 American Home Products Corporation N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI751474A (de) 1975-11-22
DE2424742C3 (de) 1982-04-22
AU8138475A (en) 1976-11-25
ES437803A1 (es) 1977-01-01
JPS50160267A (de) 1975-12-25
DK136366B (da) 1977-10-03
IL47291A0 (en) 1975-07-28
NL7505571A (nl) 1975-11-25
BE829307A (fr) 1975-11-21
DD121111A5 (de) 1976-07-12
ZA753296B (en) 1976-04-28
FR2271816A1 (de) 1975-12-19
GB1512236A (en) 1978-05-24
US4031236A (en) 1977-06-21
SE7505711L (sv) 1975-11-24
DE2424742B2 (de) 1981-02-19
DK224175A (da) 1975-11-22
DK136366C (da) 1978-02-27
NO751779L (de) 1975-11-24
ATA385775A (de) 1978-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD215546A5 (de) Verfahren zur herstellung bicyclischer thromboxansynthetase-inhibitoren
DE1695093A1 (de) Neue Imidazolderivate
CH615668A5 (de)
DE2619381A1 (de) 1-aryl-2-(1-imidazolyl)-alkylaether und -thioaether, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2938302A1 (de) Neue derivate des 3-(aminoaethyl)- phenols und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DE2424742A1 (de) Neue thiophenderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE10004572A1 (de) Neue positive allosterische AMPA-Rezeptor Modulatoren (PAARM), Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CH618439A5 (de)
EP0103142B1 (de) Thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-Derivate
DD270902A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen sulfanamide-aethylverbindungen
DE2424740C3 (de) Thiophenderivate, Verfahren zu
DE2641129A1 (de) Derivate des 5-aminomethylthiazols, ihr herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1695515A1 (de) Aromatische Sulfoxide und Verfahren zu deren Herstellung
DE2626385A1 (de) Thenoylessigsaeurederivate
DE1966587A1 (de) Neue thioamide und verfahren zu ihrer herstellung
DE2855329A1 (de) Arzneimittel, darin enthaltende neue imidazolderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2141124A1 (en) Heterocyclic substituted pyrazole-4-acetic acids
DE3641907A1 (de) 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate
DE2335507C2 (de) Sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches Mittel
DE3413876A1 (de) Arzneimittel
US4058619A (en) Thiophene derivatives having antilipolytic activity
DE2424741A1 (de) Antilipolytisch wirksames mittel
AT311953B (de) Verfahren zur Herstellung der neuen 5-N-Pyrrylsalicylsäure und ihrer Salze
DE2734222A1 (de) Neue schwefelhaltige isochinolindione
AT352710B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1-(2-(beta- naphthyloxy)-aethyl)-3-methyl -pyrazolons-(5) und seiner salze

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee