DE2416585A1 - Pharmazeutische mittel auf der grundlage von piperazin-derivaten - Google Patents

Pharmazeutische mittel auf der grundlage von piperazin-derivaten

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Description

25
SYNTHELABO, PARIS / FRANKREICH
Pharmazeutische Mittel auf der Grundlage von Piperazin-Derivaten
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Mittel auf der Grundlage von Piperazin-Derivaten.
Die Anmelderin hat in der deutschen Patentanmeldung P 2J 22 070.4 vom 2. Mai 1973 Produkte beschrieben, die folgender Formel entsprechen
- 2 409843/1127
- (CH2)n - OH
und die als Zwischenprodukte für die Synthese von Heilmitteln dienen.
Weiterhin hat die Anmelderin gefunden, dass diese Produkte selbst besonders wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, wenn sie mit pharmakologisch annehmbaren sauren Verbindungen, wie der Chlorwasserstoffsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Acetöxfcßbenzoesäure, Phenylbutazon, Oxiphenbutazon etc., assoziiert oder in Salze übergeführt sind.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich also auf pharmazeutische Mittel auf der Grundlage von Piperazin-Derivaten, die folgende Formel besitzen
- CH2 - CH2 - OH (I)
worin R ein Halogenatom oder einen Rest CF,, OCF, oder SCF, darstellt und R! ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Additionssalze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, insbesondere mit Salzsäure, Benzoe-, Salicyl-
4G9S43/1127
und Acetoxi-2 benzoesäure , sowie Phenylbutazon, Oxiphenylbutazon etc. erhalten werden.
Die erfindungsgeraässen Produkte können dadurch hergestellt werden, dass man ein Produkt der Formel
(II)
mit einem halogenierten Alkohol X - CH? - CHpOH oder mit Ethylenoxid umsetzt.
Die Umsetzung mit halogenierten Alkoholen wird vorzugsweise bei Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels, insbesondere eines Alkoholes oder eines Ketons, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors durchgeführt. Die Umsetzung mit Ethylenoxid wird vorzugsweise in einem Alkohol bei einer Temperatur von 4o bis 100° .durchgeführt.
Die auf diese Weise erhältlichen Aminoalkohole (i) können in ihre Additionssalze durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen Säure in einem organischen Lösungsmittel umgewandelt werden. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft.
Das organische Lösungsmittel kann z.B. Dichlormethan oder Methanol sein.
3/1177
Durch die Beispiele 1 bis 5 wird die Herstellung der Aminoalkohole (I) und die Beispiele 6 bis 8 die Herstellung ihrer Additionssalze erläutert.
Beispiel 1
(m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol /Ti), R = CF3, R' = H_7
Man erwärmt unter kräftigem Rühren eine Suspension von 200 g (0,869 Mol) von m-Trifluormethylphenyl-l piperazin, I50 g (1,20 Mol) Brom-2 äthanol, 127,2 g (1,2 Mol) Natriumcarbonat in 700 ml Äthanol zum Rückfluss. Nach 6-stündigem Erwärmen werden die Mineralsalze durch Filtration des Reaktionsgemisches in der Hitze entfernt. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert, verjagt das Lösungsmittel des Filtrats und destilliert das zurückbleibende öl unter vermindertem Druck unter Gewinnung von 190 g (Ausbeute = 79 %) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol; KpQ Q1 = 143 -
Analyse; C13H17F^N2O (274,287)
Berechnet #1 C 56^93 H 6,25 N 10,21 Gefunden %% 56,85 6,29 10,17
409843/112 7
Beispiel 2
(m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol R = CF3, Rf = H_7
In ein Druckgefäss werden 23 g (0,1 Mol) m-Trifluormethylphenyl-1 piperazin eingefüllt. Man kühlt mittels eines Eissalzbades ab und fügt danach 4,85 g (0,11 Mol) Äthylenoxid, das zuvor abgekühlt wurde, zu. Anschliessend trägt man 15 ml 98 $iges Methanol ein. Man schliesst das Gefäss und erwärmt das Gemisch während 8 Stunden auf 6o°. Man kühlt wieder ab und treibt das überschüssige Äthylenoxid und anschliessend das Methanol ab. Das zurückbleibende Produkt wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 22,8 g (Ausbeute = 83,6 %) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, entsprechend dem Produkt aus Beispiel Ij KpQ Q1 = 142 - 143°C.
Beispiel 3
(m-Trifluormethyliniophetiyl-4'piper azino)-2 äthanol R = SCF,, R! = H 7
In einen Reaktionskolben mit Rührer werden 2β,3 g (0,10 Mol) m-Trifluormethylthiophenyl-1 piperazin, 12,2 g (0,15 Mol) Chlor-2 äthanol, 15,9 g (0,15 Mol) Natriumcarbonat und 300 ml Äthanol eingefüllt. Nach 6-stündigem Erwärmen dieser Suspension auf Ruckflusstemeperatur, trennt man durch Filtrieren die feste Masse aus der siedenden Reaktionslösung ab. Das Äthanol wird aus dem Filtrat durch
409843/112 7
Verdampfen entfernt. Den Eindampfrückstand nimmt man in Äther auf. Von einem unlöslichen Rückstand wird abfiltriert. Man wäscht die ätherische Lösung mit Wasser und trocknet diese über Magnesiumsulfat. Nach Verjagen des Alkohols wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 26,85 g (Ausbeute = 87,6 %) (m-Trifluormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanolj Kpn nl 182°C.
Analyse; C15H17P5N2OS (306,351)
Berechnet #: C 50,97 H 5,59 N 9,14 Gefunden %x 50,82 5,67 9,08
Beispiel 4
(m-Trifluormethoxyphenyl-4 piperazino)-2 äthanol /JX) s R = OCF3, R' = HJ
Man mische 28,6 g (0,ll6 Mol) m-Trifluormethoxyphenyl-1 piperazin, 16,8 g (0,135 Mol) Brom-2 äthanol, 14,3 g (0,135 Mol) Natriumcarbonat und 300 ml Methyl-4 pentanon-2. Es wird 5 Stunden unter Rühren auf Rückflusstemperatur erwärmt. Die siedende Reaktionsflüssigkeit wird zur Abtrennung der Mineralsalze filtriert. Man verjagt das Lösungsmittel a us dem Piltrat und destilliert das Reaktionsprodukt unter vermindertem Druck. Man fängt die Fraktion auf, die bei I55 - I580 bei einem Druck von 0,01 mm überdestilliert. Man gewinnt auf diese Weise 22,1 g (Ausbeute = 65 %)(m-Trifluormethoxyphenyl-4 piperazino)-2 äthanol.
- 7 409843/112 7
Analyse: ci3Hi7F3N2°2 (290,287)
Berechnet %>. C 53,79 H 5,90 N 9,65 Gefunden %: 53,68 5,97 9,58
Beispiel 5
lor-3 methyl-2 phenyl)-4 piperazino_7-2 äthanol R = Cl, R1 = CH, 7
Zu einer Lösung von 22 g (0,104 Mol) (Chlor-3 methyl-2 phenyl)-l piperazin und 18,7 g (0,150 Mol) Brom-2 äthanol in 100 ml Äthanol fügt man 15,9 S (0,15 Mol) Natriumcar-bonat hinzu und man erwärmt die Mischung 7 Stunden lang auf Rückflusstemperatur. Die mineralischen Produkte werden abfiltriert und das Äthanol aus dem Filtrat verdampft. Den sirupösen Rückstand nimmt man mit Äther auf. Nach dem Filtrieren wird der Äther verjagt. Das zurückbleibende öl wird unter verringertem Druck destilliert. Man erhält 19,6 g (Ausbeute = 73 %) ^ChI or-3 methyl-2 phenyl)-4 piperazino_7-2 äthanol; Kp0 Q1 = 166 - 1680C.
Analyse t C15H19ClN2O (254,761)
Berechnet %: C 61,29 H 7,52 N 11,00 Gefunden %\ 61,15 7,58 10,89
Beispiel 6
Monohydrochlorid von (m-Trifluormethylphehyl-4 piperazino)-2 äthanol.{Code-Nr. SLB 092)
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Man löst 13,7 g (0,05 Mol) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das man nach Beispiel 1 oder 2 erhalten hat, in 100 ml Diohloräthan. Anschliessend set2fc man langsam unter Rühren 12,5 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthanol zu. Man verdampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in siedendem Propanol-2 aufgelöst, mit Eis gekühlt und das gebildete Hydrochlorid getrocknet.
Man erhält so 13,2 (Ausbeute = 85,2 %) des MonohydroChlorids von (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das bei 224° schmilzt.
Analyse: C15H18ClF5N2O; MG = 310,748
Berechnet %x C 50,25 H 5,84 N 9,01 Cl 11,48 Gefunden fc 50,32 5,93 9,o8 11,21
50,18 6,10 8,94 11,32
Beispiel 7
Monohydrochlorid von (m-Trifluormethyl-thiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol (Code-Nr. SLB 151)
Zu einer Lösung von 9*2 g (0,03 Mol) (m-Trifluormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol, welches nach Beispiel 3 erhalten wurde,in 70 ml Dichloxnsthan werden 7*5 ml einer 4n Lösung von Chlorwasserstoffgas in Äthanol zugesetzt. Man verdampft die Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Propanol-2 um.
- 9 409843/112 7
Man erhält so 9,25 g Monohydrochlorid von (m-Trifluormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das bei 152° schmilzt.
Analyse; C1JI18ClP3N2OS; MG = 342,812
Berechnet fc. C 45,54 H 5,29 N 8,17 Cl 10,34
Gefunden %: 45,67 5,26 8,15 10,57
45,64 5,37 8,14 10,59
Beispiel 8
Monoacetoxy-2 benzoat von (m-Trlfluormethylphenyl-4 pipe^ äthanol (Code-Nr. SLB 261)
Zu einer Lösung von I5,08 g (0,055 Mol) (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol in 100 ml Äthanol werden unter Rühren 9,55 g (0,053 Mol) Acetoxy-2 benzoesäure zugeführt. Man verdampft die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck. Man nimmt den öligen Rückstand in siedendem Propanol-2 auf und kühlt mit Eis ab. Der Niederschlag wird filtriert, mit Propanol-2 und sodann mit Petroläther gewaschen. Dieser wird im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Man erhält so 22,2 g (Ausbeute = 92,2 %) Monoacetoxy-2 benzoat von (m-Trifluormethylphenyl-4 piperazino)-2 äthanol, das bei 95° schmilzt.
Analyse; C22H25F5N2O5; MG = 454,449
- 10 4098Λ3/1127
Berechnet %: C 58, 14 H 5, 54 N β, 28
Gefunden %'. 57, 92 5, 57 β, 14
58, 10 5, 59 6, 07
Die Salze der verschiedenen Substanzen dieser Serie erhält man alle nach einem ähnlichen bzw. gleichen Verfahren, gemäss der vorhergehenden Beschreibung.
Die Reaktionsprodukte wurden einer Anzahl pharmakologischer Prüfungen unterzogen, die eine Übersicht über ihre interessanten Eigenschaften und hierunter insbesondere die analgetischen Eigenschaften ergeben haben. In der Tabelle I sind die Ver* gleichsergebnisse der Substanzen SLB 092, SLB 151 und SLB zusammengestellt, die für die Serie im Vergleich zu den entsprechenden Angaben, die man mit Aminopyrin, das als Bezugssubstanz ausgewählt wurde, sehr repräsentativ sind.
Akute Toxizitat
Die Untersuchungen wurden mit Swiss-Mäusen des Stammes CDI beider Geschlechter durchgeführt, wobei die LÜ^-Werte grafisch berechnet wurden.
Analgetische Wirkung
Diese Wirkung wurde nach zwei klassischen Experimental-Verfahren untersucht.
a) Wirkung gegen einen hervorgerufenen Schmerz, bei den Mäusen CDI durch intraperitoniale Injektion von Essigsäure, entsprechend der Methode, die von Koster et al
-U-
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- li -
(Fed. ProG. 1959, 18* 2^), modifiziert durch Peterfalvi, Branceni et al (Med. Pharmacol, exp. I966, Vj, 254) beschrieben wurde.
b) Heizplattentest mit Acetondämpfen, durchgeführt an Mäusen CDI nach der von Eddy und Leimbach (J. Pharm. exp. Therap. 1954, 107, 386) angegebenen Methode.
Die aus dem Koster-Test erhaltenen Ergebnisse,die die Wirkung peripherer Art beweisen, zeigen dass die Aktivität der Vielzahl der untersuchten Derivate der der Vergleichspräparate überlegen war. Bei dem Heizplattentest besitzen alle erfindungsgemässen Verbindungen wesentlich stärkere Aktivitäten als die Vergleichssubstanz,
Antiinflammatorische Wirkung
Es wurde die Prüfung der Oedeme herangezogen, die durch Einwirkung von Carragenin bei Ratten S.J. nach dem Verfahren von Winter et al (Proc. Soc. exp. Biol. Med. I962, 111, 544) hervorgerufen werden.
Die erfindungsgemässen Präparate besitzen eine geringere Aktivität als die des Vergleichsproduktes.
Tabelle I
Verbin
dung		 akute Toxi-
zität LD^0
P.O.-mg/Kg		 Analgetische Wirkung mg/kg
P.O.		 Eddy-Test
MAD (b)		 Antiinflammatori
sche Wirkung
mg/kg P.O.
AD 40 (c) "
SLB 092
SLB 151
SLB 26I		 325
8OO
650		 Koster-Test
AD 50 (a)		 15
30
10		 IOO-I5O
75
100-150
1-3
75
4
409843/117 7
241B585
Fortsetzung Tabelle I
Aminopyrin 800 40 175 50
a) AD 50 = aktive Dosis 50 % (Dosis, die die Zahl der durch Essigsäure hervorgerufenen Verwindungen um 50 % vermindert) .
b) MAD = mittlere aktive Dosis (Dosis, die die Reaktionszeit um 100 fo verbessert).
c) AD 4o = aktive Dosis 4o % (Dosis, die das Volumen der durch Carr agenin hervorgerufenen Oedeme bei den Vergleichstieren auf 2J-O fo reduziert.
Diese experimentellen Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen mit sehr ausgeprägten analgetischen Eigenschaften ausgestattet sind, die denen des Aminopyrins überlegen sind. Sie sind gleichermassen durch eine deutliche Aufspaltung in die analgetischen und antiinflammatorischen Eigenschaften zugunsten der zuerst genannten gekennzeichnet. Diese Aufspaltung besitzt für die spezifische Behandlung von Schmerzen grosses Interesse.
Die Assoziate und die Salze der Formel (il) können somit in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung verschiedener schmerzhafter Syndrome angewendet werden. Sie stellen damit die Wirkstoffe pharmazeutischer Präparate dar,
3/11?'/
die man mit jeglichen geeigneten Bindemitteln zwecks oraler, endorektaler oder parenteraler Verabreichung versieht. Diese pharmazeutischen Präparate können gleichzeitig andere Heilmittel enthalten, mit denen die Substanzen (II) pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Bei der oralen Verabreichung wendet man alle pharmazeutischen Anwendungsformen an, die für diesen Applikationsweg geeignet sind, d.h. Pastillen, Dragees, Tabletten, Kapseln bzw. trinkbare Lösungen oder Suspensionen. Die Einzeldosis der Substanz (ll) kann zwischen 20 und 500 mg und die tägliche Dosis zwischen 100 und I.500 mg/Tag variieren.
Für die rektale Verabreichung wendet man Zäpfchen an, die 50 bis 1.000 mg der Substanz (II) enthalten und man gibt dem Patienten 1-3 Stück in 2Ά- Stunden.
Für die parenterale Anwendung gebraucht man injizierbare Lösung, die man auf Tampons im physiologischen pH-Wert-Bereich bringt, die zuvor oder auf der Stelle hergestellt sind bzw. werden. Die Einzeldosis beträgt zwischen 25 und 5u0 mg und die max.tägliche Dosis liegt bei 1.000 mg.
- 14 409843/112 7

Claims (3)

Patentansprüche
1. PharmazeutischesMittel, das als Wirkstoff wenigstens ein Piperazin-Derivat der Formel
(D
N - CH^ - CH~ - OH
einschliessen, worin R ein Halogenatom oder einen Rest CF-,, OCF-,, SCF darstellt und R' ein Viasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1 bis Z> Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihre Additionssalze oder Assoziate, die man mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren erhält.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (m-Trifluormethylphenyl—4 piperazino)-2 Ethanol, sein Monohydrochlorid oder sein Monoacetoxy-2 benzoat enthalten ist.
3. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass (m-Trifluormethylthiophenyl-4 piperazino)-2 äthanol oder sein Monohydrochlorid enthalten ist.
409843/1127
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