DE2403511A1

DE2403511A1 - Neues verfahren zur herstellung von benzylaminen

Info

Publication number: DE2403511A1
Application number: DE2403511A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl Chem Dr Keck; Gerd Dipl Chem Dr Krueger; Klaus-Reinhold Dipl Chem Noll; Helmut Dipl Chem Dr Pieper
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1974-01-25
Filing date: 1974-01-25
Publication date: 1975-08-14
Also published as: RO68643A; DK217874A; HU169632B; SU520034A3; NO741416L; ATA906674A; NO139478C; NO139478B; FI63215C; CH609039A5; NL7500844A; PL93723B1; BG24227A4; SE7405323L; AT329537B; YU40110B; FI63215B; DD119412A6; SE418741B; DK153139C

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen /5. Zusatz zum DBP (Patentanmeldung P 22 51 891.8), 3. Zusatz zum DBP.......(Patentanmeldung P 23 20 967.8) und 1. Zusatz zum DB? (Patentanmeldung P 23 46 743.8)1 In den deutschen Patentschriften (Aktenzeichen: P 22 51 891.8, P 23 20 967.8 und P 23 46 743.8) werden Benzylamine der allgemeinen Formel 1, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 den orpholinocarbonylmethylrest, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel wobei R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe 3 mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe in der R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom, falls R3 kein Wasserstoffatom oder R2 einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und 1 die Zahl 1 oder 2 bedeuten, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretolytische oder hustenstillende Wirkung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sich in ausgezeichneten Ausbeuten auch nach folgendem Verfahren herstellen lassen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, Hal und 1 wie eingangs definiert sind und R6 eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann, einen Trialkylammonium- oder Pyridiniumrest bedeutet, mit-einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R2 und R4 wie eingangs definiert sind.
In der obigen allgemeinen Formel II kommt für R6 insbesondere die Bedeutung der Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Methyläthylamino-, Trimethylammonium-, Triäthylammonium-, Methyl-diäthylammonium- oder Pyridiniumgruppe in Betracht. Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung kann somit mit allen Resten R6 durchgeführt werden, die intermediär die Bildung eines Benzylkations aus einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel II ermöglichen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines Metallsalzes oder von Jod bei Temperaturen zwischen 0 und 1800C, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 1600C, durchgefAhrt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylamins mit einem Alkylierungsmittel wie Methyljodid oder durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit Pyridin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 3,5-dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin 10 g 3,5-Dibrom-N,N-dimethyl-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid werden mit 30 g trans-4-Amino-cyclohexanol 1 Stunde auf 160°C erhitzt. Danach läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt mit Wasser und saugt den Niederschlag ab. Die erhaltene Rohbase wird in Isopropanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert, wonach das 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cy hexyl)-benzylamin-hydrochlorid kristallisiert.
Schmelzpunkt: 212 - 2180C (Zers.).
Beispiel 2 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclhexyl)-benzylamin 4,5 g N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-trimethylammoniumjodid werden mit 8 g trans-4-Amino-cyclohexanol 15 Minuten auf 1600c erhitzt. Das abgekühlte Heaktionsprodukt wird mit wasser behan delt und der Niederschlag abgesaugt Durch Lösen in Isopropanol und Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure erhält man aus der Roh base das 3,5-Dibrom-2hydroxy-N ( ansn hydroxy-cyclohe2:yl3 benzylamin-hydrochlorir Schmelzunkt: 212 - 218°C (Zers.).
Beisiel 3 N-Äthyl-N-cyclonexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin Schmclzpunkt des Hydrochlorids : 193 - 194°C (Zers.).
Hergestellt aus 3 2, 5-Dibrom-N ,N-dimethyl-2-hydroxy-benzylaminhydrochlorid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1.
Beispiel 4 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schemlzpunkt des Hydrochlorids : 216 - 218°C (Zers.).
Hergestellt aus 3,5-Dibrom-N,N-dimethyl-4-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid und cis-3-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1.
Beispiel 5 3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212 - 21800 (Zers.).
Hergestellt aus N-(3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-pyridiniumbromid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
Beispiel 6 N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 193 - 194°C (Zers.).
Hergestellt aus N-(3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzyl)-pyridiniumbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 2.
Beispiel 7 3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,500 (Zers.).
Hergestellt aus N-(3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzyl)-pyridiniumbromid und cis-3-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 2.
Analog den Beispielen 1 bis 7 wurden folgende Verbindungen hergestellt: Il-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 180 - 18100 (Zers.).
3-Brom-2whydroxy-N-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin ochmelzpunkt des Hydrochlorids : 194 - 19600 (Zers.).
3-Brom-5-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin Schmelzpunkt: 136 - 13800.
3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert. butyl)-2-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 187 - 18900.
3,5-Dichlor-N-(dihydroxy-tert. butyl)-4-hydroxy-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 166 - 16900 (Zers.).
3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.pentyl-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 202 - 2060C (Zers.).
3,s-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-3-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 215 - 215,50C (Zers.).
Nach dem Verfahren der vorliegenden Anmeldung können selbstverständlich alle Verbindungen der Hauptanmeldungen dargestellt werden.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I, in der Hal ein Chlor- oder Bromatom R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, R2 den Morpholinocarbonylmethylrest, einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel wobei R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoffatome oder zusammen die Gruppe bedeuten, in der R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder auch ein Wasserstoffatom, falls R3 kein Wasserstoffatom oder R2 einen gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierten verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, und 1 die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R1, Hal und l wie eingangs definiert sind und R6 eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mono- oder disubstituiert sein kann, einen Trialkylammonium- oder Pyridiniumrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R2 und R4 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III durchgeführt wird,

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1800C, vorzugsweise jedoch zwischen 100 und 1600C, durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß X die Dimethylamino-, Trimethylammonium- oder Pyridiniumgruppe darstellt.