JPS5922695B2 - ベンジルアミン類の新規製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 特願昭４８−１１８８６９３号明細書（特許第１０４６
０６１号（特公昭５５−３５３７４号））には次式で示
されるベンジルアミン類およびそれらの生理学的に許容
されうる無機または有機酸の酸付加塩の製造方法が述べ
られている。

但し式中、Ｈａｌは塩素原子または臭素原子を表わし、
Ｒ１は水素原子、塩素原子または臭素原子を表わし、Ｒ
２はモルホリノカルボニルメチル基、ヒドロキシル基１
乃至３個により置換されていてもよい炭素原子３乃至５
個を有する分枝アルキル基、または式を表わし、Ｒ３は
水素原子、ヒドロキシ基または炭素原子１乃至４個を有
するアルキル基を表わし、ｎは０、１または２の数を表
わし、基ＡおよびＢは各々水素原子を表わすか、または
一緒になつて基を表わし、而してＲ５は水素原子または
炭素原子１乃至２個を有する低級アルキル基を表わし、
ｍは１または２の数を表わし、Ｒ４は炭素原子１乃至４
個を有する直鎖または分枝アルキル基、炭素原子３また
は４個を有するシクロアルキル基を表わすが、Ｒ３が水
素原子でないか或はＲ２が１乃至３個のヒドロキシル基
により置換されていてもよい３乃至５炭素原子の分枝ア
ルキル基を表わす場合には現は水素原子であつてもよく
、２は１または２の数を表わす。

上記１式の化合物およびそれらの生理学的に許容されう
る酸付加塩は医薬的に価値ある性質、特に分泌物分解お
よび鎚咳活性（ＳｅｃｒｅｔＯｌｙｔｉｃａｎｄａｎｔ
ｉｔｕｓ．ｓｉｖｅｅｆｆｅｃｔ）および肺胞の拡張不
全抗因子または表面活性物質の生成（ＰｒＯｄｕｃｔｉ
ＯｎＯｆｍｒｆａｃｔａｎｔＯｒａｎｔｉａｔｅｌｅｃ
ｔａｓｉｓｆａｃｔＯｒ）を刺激する活囲を有する。

″ところが驚くべきことに上記１式の化合物が次の方法
により非常に高い収率で製造されうることが今ここに判
明したのである。

すなわち、式ノ（但し式中、Ｒ１、Ｈａｌおよびｌは前
記定義のとおりであり、Ｒ，は１−または２一置換され
ていてもよいアミノ基、トリアルキルアンモニウムまた
はピリジニウム基を表わす）で示される化合物と式 （但し式中、Ｒ２およびＲ４は前記定義のとおりである
）で示されるアミンを反応させるのである。

上記式において、Ｒ６としては特にアミノ基、メチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロ
ピルアミノ基、メチルエチルアミノ基、トリメチルアン
モニウム基、トリエチルアンモニウム基、メチルジエチ
ルアンモニウム基またはピリジニウム基を挙げることが
できる。

このように本願発明の方法は上記の式の化合物からベン
ジル化の中間体形成を可能にするすべての基Ｒ６により
遂行されうる。この反応は使用されるｌ式のアミンの過
剰量中で、所望ならば塩酸または硫酸のような酸の触媒
量の存在下に、金属塩またはヨウ素の存在下００７７ｐ
至１８０℃（しかしながら好ましくは１０００乃至１６
０℃）の温度で行なわれる。

得られたＩ式の化合物は所望ならば次に無機または有機
酸により生理学的に許容されうる塩に変換されうる。

酸として塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、乳酸
、クエン酸、マレイン酸が当である。原料として使用さ
れる式の化合物は例えば対応するベンジルアミンをヨウ
化メチルのようなアルキル化剤と反応させるか、または
対応するベンジルハライドをピリジンと反応させること
により得られる。

次の各例は本発明を具体的に示すものであつて限定する
ものではない。

例１ ３，５−ジブロム−２−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス一
４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジノレアミン３，
５−ジブロム−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシベン
ジルアミン塩酸塩１０９とトランス４−アミノシクロヘ
キサノール３０９を１６０℃までの温度で１時間加熱す
る。

次に反応混合物を冷却し、水で稀釈し、次に沈澱物を吸
引淵別する。得られた粗製塩基をイソプロパノールに溶
解し、エタノール塩酸で酸件にすると、３，５−ジブロ
ム−２−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−４ヒドロキシシ
クロヘキシル）ベンジルアミン塩酸塩が晶出する。融点
２１２−２１８℃（分解）。例２３，５−ジブロム−２
−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス一４−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）ベンジルアミンＮ−（３，５−ジブロム−２
−ヒドロキシベンジル）トリメチルアンモニウムヨーダ
イド４．５ｇとトランス−４−アミノシクロヘキサノー
ル８９を１６０℃までの温度で１５分間加熱する。

冷却した反応生成物を水で処理し、沈澱を吸引済別する
。得られた粗製塩基をイソプロパノールに溶解し、エタ
ノール塩酸で酸件にすると、３，５−ジブロム−２−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（トランス−４ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ベンジルアミン塩酸塩が得られた。融点２１２−２
１８℃（分解）。例３Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル
−３，５−ジカム−２−ヒドロキシベンジルアミン例１
と同様の方法により、３，５−ジブロムＮ，Ｎ−ジメチ
ル−２−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩およびＮ−ヱ
チルシクロヘキシルアミンから製造する。

標題の化合物の塩酸塩の融点１９３１９４℃（分解）。
例４ ３，５−ジブロム−４−ヒドロキシ−Ｎ−（シヌ一３−
ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジルアミン例１と同様
の方法により、３，５−ジブロム−Ｎ，Ｎ−ジメ．チル
−４−ヒドロキシベンジルアミｊン塩酸塩およびシス一
３−アミノシクロヘキサノールから製造する。

標題の化合物の塩酸塩の融点２１６−２１８るＣ（分解
）。例５ ３，５−ジブロム−２−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス一
４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジノレアミン例２
と同様の方法により、Ｎ−（３，５−ジブロム−２−ヒ
ドロキシベンジル）ピリジニウムプロミドおよびトラン
ス−４−アミノシクロヘキサノールから製造する。

標題の化合物の塩酸塩の融点２１２−２１８℃（分解）
。例６ Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジブロム−
２−ヒドロキシベンジルアミン例２と同様の方法により
、Ｎ−（３，５−ジブロム−２−ヒドロキシベンジル）
ピリジニウムプロミドおよびＮ−エチル−シクロヘキシ
ルアミンから製造する。

標題の化合物の塩酸塩の融点１９３−１９４℃（分解）
。例７ ３，５−ジブロム−４−ヒドロキシ−Ｎ−（シス一３−
ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジルアミン例２と同様
の方法により、Ｎ−（３，５−ジブロム−４−ヒドロキ
シベンジル）ピリジニウムプロミドおよびシス一３−ア
ミノシクロヘキサノールから製造する。

標題の化合物の塩酸塩の融点２１６−２１８℃（分解）
。例１乃至７と同様の方法により次の各化合物が得られ
た。

Ｎ−エチル−Ｎ−シクロヘキシル−３，５−ジブロム−
４−ヒドロキシベンジルアミノ、この化合物の塩酸塩の
融点１８０−１８ＦＣ（分解）。

３−ブロム−２−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）ベンジルアミン、この化合物の
塩酸塩の融点１９４−１９６（分解）。

３−ブロム−５−クロル−Ｎ−シクロヘキシル４−ヒド
ロキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン、この化合物の塩酸
塩の融点１３６−１３８ンＣ（分解）。

３，５−ジブロム−Ｎ−（ジヒドロキシ−３級ブチル）
−２−ヒドロキシベンジルアミン、この化合物の塩酸塩
の融点１８７−１８９℃。

３，５−ジクロル−Ｎ−（ジヒドロキシ−３級ブチル）
−４−ヒドロキシベンジルアミン、この化合物の塩酸塩
の融点１６６−１６９℃（分解）。

３，５−ジブロム−２−ヒドロキシ−Ｎ−３級ペンチル
ベンジルアミン、この化合物の塩酸塩の融点２０２−２
０６ミＣ（分解）。

３，５−ジブロム−４−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス一
３−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンジルアミン、この
化合物の塩酸塩の融点２１５一２１５．５℃（分解）。

上記記載から明白なように、特願昭４８一１１８８６９
号に記載のすべての化合物は本願発明の方法により製造
されうる。

本発明の実施の態様を述べれば次の如くである。

（１）反応を使用されるｌ式のアミンの過剰量中で行な
う特許請求の範囲に記載の方法。（２）反応を００乃至
１８０℃、しかしながら好ましくは１０００乃至１６０
℃の温度で行なう特許請求の範囲および前記１項に記載
の方法。

：（３） Ｒ６がジメチルアミノ基、トリメチ
ルアンモニウム基またはピリジニウム基を表わす特許請
求の範囲、前記１項および同２項に記載の方法。追加の
関係原発明は（特許第１０４６０６１号（特公昭５５冫
３５３７４号））は一般式１／Ｒ．． ここに、Ｈａｌは塩素または臭素原子を表わし、Ｒ１は
水素、塩素または臭素原子を表わし、ｌは１または２の
数を表わし、Ｒ２はモルホリノカルボニルメチル基、３
ないし５炭素原子を有する１ないし３個の水酸基で任意
に置換された分枝アルキル基、あるいは式、 〔ただし、Ｒ３は水素原子、水酸基、または１ないし４
炭素原子を有するアルキル基を表わし、ｎは０，１また
は２の数を表わし、残基ＡおよびＢは水素原子を表わす
か、またはＡ．ｌ５Ｂとが一緒で基、（ただし、Ｒ５は
水素原子、または１または２炭素原子を有する低級アル
キル基を表わし、ｍは１または２の数である）を表わす
〕を有する基を表わし、Ｒ４は１ないし４炭素原子を有
する直鎖または分枝アルキル基、２ないし４炭素原子を
有するアルケニル基、３または４炭素原子を有するシク
ロアルキル基を表わすが、もしＲ３が水素原子を表わさ
ないか、またはＲ２が１ないし３個の水酸基によつて任
意に置換された３ないし５炭素原子を有する分枝アルキ
ル基を表わすならば、水素原子も表わす、で表わされる
新規ベンジルアミン類、ならびにその無機酸または有機
酸との生理学上相いれる酸付加塩の製造法を要旨とする
ものであり、本発明は特許請求の範囲に記載のとおりの
ベンジルアミン及びそれらの生理学的に許容されうる無
機または有機酸塩の製造方法を要旨とするものであるの
で、本発明は原発明の構成に不可欠の事項の主要部をそ
の構成に不可欠の事項の主要部とし、かつ原発明と同一
目的を達成するものであるので、特許法第３１条第１項
の規定する要件を具備するものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｈ
   ａｌは塩素原子または臭素原子を表わし、Ｒ＿１は水素
   原子、塩素原子または臭素原子を表わし、ｌは１または
   ２を表わし、Ｒ＿２は場合により１または２個のヒドロ
   キシル基により置換されていてもよい、３〜５個の炭素
   原子を有する分枝鎖状アルキル基または場合によりヒド
   ロキシル基により置換されていてもよいシクロヘキシル
   基を表わし、そしてＲ＿４は１〜４個の炭素原子を有す
   る直鎖状アルキル基を表わすか、またはＲ＿２が場合に
   より１または２個のヒドロキシル基により置換されてい
   てもよい３〜５個の炭素原子を有する分枝鎖状アルキル
   基またはヒドロキシ−シクロヘキシル基である場合に、
   また水素原子を表わす）で示されるベンジルアミン化合
   物または無機もしくは有機酸によるそれらの生理学的に
   許容されうる酸付加塩の製造方法であつて、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿１、Ｈａｌ
   およびｌは前記定義のとおりであり、そしてＲ＿６は、
   場合によりモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
   ；トリアルキルアンモニウム基またはピリジニウム基を
   表わす）で示される化合物を式▲数式、化学式、表等が
   あります▼（III）（式中Ｒ＿２およびＲ＿４は前記定
   義のとおりである）のアミンと反応させ、所望により、
   得られた式 I の化合物を無機または有機酸によりその
   生理学的に許容されうる酸付加塩に変換することを特徴
   とする方法。