DE2402908A1 - 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2402908A1
DE2402908A1 DE2402908A DE2402908A DE2402908A1 DE 2402908 A1 DE2402908 A1 DE 2402908A1 DE 2402908 A DE2402908 A DE 2402908A DE 2402908 A DE2402908 A DE 2402908A DE 2402908 A1 DE2402908 A1 DE 2402908A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

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Description

404 Neuss am Rhein, Stresemannallee 6
11 7~(0xoalkyl)~1,3~dialkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
In der DT-AS 1 233 405 wird die Darstellung von 7-(0xoalkyl)-1,3-dimethylxanthinen beschrieben. Diese Verbindungen werden als ausgeprägte gefässerweiternde Substanzen mit geringer Toxizität beschrieben. Ausserdem ist aus der DT-AS 1 235 320 die Darstellung von 1-(0xoalkyl)-3,7-dimethylxanthinen bekannt. Auch diese Verbindungen zeigen eine signifikante gefässerweiternde Wirkung.
Es wurde nunmehr gefunden, dass bestimmte, bisher nicht bekannte 7-(0xoalkyl)-1,3-dialkylxanthine eine ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungssteigernde Wirkung bei geringer Toxizität haben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäss
509830/0934
2A02908
7-(Oxoalkyl)-1,3-dialky!xanthine der allgemeinen Formel I
■Ν
-N-A-C-CH,
I " O
(D
in der R^ und Rp gleiche und/oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis 6 C-Atomen, Cyclohexyl-, Alkoxyalkyl- und Hydroxyalkyl-Reste sind und A einen Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.
Die beanspruchten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, dass man bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder
a) entsprechend substituierte 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel II
(H)
509830/0934
in der R1 und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur im alkalischen Medium mit cX,ß-ungesattigten Methylketonen der allgemeinen Formel III
H2C = C - C - CH3
(III) RO
in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt, oder
b) Alkalimetallsalze der 1,3-Dialkylxanthin-Derivate der allgemeinen Formel II, in der R^ und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Oxoalky!halogeniden der allgemeinen Formel IV
CH3 - C - A - Hai
in der A die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, umsetzt.
Die beschriebenen Umsetzungen werden vorzugsweise bei Temperaturen von 40 bis 8O0C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck, durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsverbindungen können in stöchiometrischen Mengen oder im Überschuss angewendet werden. Die Alkalisalze im Verfahren b) können entweder vorher oder in der Reaktion selbst dargestellt werden.
5 0 9830/0934
Als Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, vorzugsweise niedere Alkohole, wie Methanol, Propanol, Isopropanol und die verschiedenen Butanole, ferner Aceton, Pyridin, Triäthylamin, mehrwertige Alkohole, wie Äthy.lenglykol, sowie Äthylenglykolmonomethyl/(äthyl)-äther.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch ausgeprägte skelettmuskeldurchblutungssteigernde Wirkung bei geringer Toxizität aus. Die ausgeprägteste Wirkung zeigt 7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin.
Die Erfindung betrifft demgemäss auch Arzneimittel, welche eine Verbindung gemäss Formel I als Wirkstoff enthalten.
Die nachstehenden Versuche erläutern diese Wirkung. Sie wurden an männlichen und weiblichen Katzen (unter Urethan-Chloralose-Narkose) durchgeführt. Die Substanzen wurden in Methylcellulose-Suspension intraduodenal appliziert. Blutdruck, Herzfrequenz und Durchblutung wurden in der üblichen Weise mit Statham-Transducer bzw. Wärmeleitsonden bestimmt. Die ermittelten Daten (vgl. Tabelle I) zeigen den starken skelettmuskeldurchblutungsfordernden Effekt, der insbesondere den von Vergleichssubstanzen, z.B. Pentoxyphyllin, klar übertrifft (vgl. Tabelle ΪΙ). Das Verhältnis der Steigerung der Durchblutung der Skelettmuskulatur und der Herzfrequenzsteigerung ist günstig. Die erhaltenen Resultate sind in den Fig. 1 und 2 graphisch wiedergegeben.
509830/0534
Tabelle I 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-buty!xanthin
Blutdruck (BP) l.d.Katze
Änderung in % 		Dauer in Minuten
5 mg/kg
12,6 mg/kg
31,5 mg/kg
63,0 mg/kg		 + 10,5
+ 9,7
+ 9,7
- 7,7		 38,8
57,3
40,0
25,0
Herzfrequenz (HR) Änderung in % Dauer in Minuten
7 mg/kg
12,6 mg/kg
31,5 mg/kg
63,O mg/kg		 + 12,7
+ 13,8
+ 7,1
. - 0,9		 >49,0
55,9
61,0 " .·
40,0
Skelettmuskulatur
Wärmetransportzahl		 Änderung in % Dauer in Minuten
5 mg/kg
12,6 mg/kg
31,5 mg/kg
63,0 mg/kg		 ■+ 28,8
+ 29,3
+ 24,5
+ 12,0		 72,0
77,0
75,0
26,0
N = 6 bei allen Dosierungen
509830/0934
2A029Q8
Tabelle II Pentoxyphyllin i.d. Katze
Blutdruck (BP) Änderung in % Dauer in Minuten
5 mg/kg + ° -
10 mg/kg + 3 10
30 mg/kg + 3 19
50 mg/kg - 3 >28
Herzfrequenz (HR) Änderung in % Dauer in Minuten
+ 9 7 27
5 mg/kg ,+ 10 >30
10 mg/kg + 20 • > 21 -
30 mg/kg + 10 ?2β
50 mg/kg Änderung in % Dauer in Minuten
Skelettmuskulatur
Wärmetransportzahl		 + 10 20
+ 4 12
5 mg/kg + 2 17
10 mg/kg + 0 -
30 mg/kg
50 mg/kg
509830/0934
An Bastardhunden (unter Urethan-Chloralose-Narkose) wurde der Einfluss auf den pC^» pC02 und PH des arteriellen und venösen Blutes untersucht. Dazu wurde in Abständen von 5 Minuten Blut aus der A. aorta und der V. femoralis entnommen.
Die Testsubstanzen, nämlich 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di~n-butylxanthin und zum Vergleich Pentoxyphyllin, wurden intravenös gegeben.
Die Ergebnisse gehen aus beigefügten Kurven hervor (Fig. 3 und 4). -
Die einmalige Gabe von 30 mg 7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin pro kg i.v. zeigt, dass diese Substanz bis zu mindestens 70 Minuten den pO2 sowohl im arteriellen wie auch im venösen Schenkel des Kreislaufes deutlich erhöht. Diese pO«- Steigerung ist länger anhaltend als die von Pentoxyphyllin.
Die LD 50 der Verbindung liegt bei der Maus bei über 1000 mg/kg per os und bei 134 mg/kg i.v.
Bei Untersuchungen an Rattenhirn in vivo zeigte sich nach einmaliger Gabe von 100 mg/kg 7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin p.o. im Vergleich zu einer Kontrolle mit Methylcellulose-Suspension ein erhöhter Sauerstoffverbrauch (vgl. Tabelle III und Fig. 5).
Bei der Untersuchung von Parametern aus Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel zeigt die Verbindung nicht die üblichen Eigen· ■ schäften der Xanthin-Derivate, wie Steigerung der Lipolyse und Erhöhung des Glucose- und Lactatspiegels im Blut von Norm,al-
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ratten sowie die Potenzierung des Adrenalineffektes. Es werden im Gegenteil durch Gabe von 7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin die genannten Parameter zum Teil in signifikanter Weise reduziert bzw. die durch Adrenalin bewirkten Veränderungen nicht noch weiter potenziert (s. Tabellen IV bis VI).
Die anderen erfindungsgemässen Verbindungen zeigen ähnlich starke pharmakologische Wirkung.
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cn ο co
Tabelle III !1
Seite 9 -		 Gewicht,
g		 * 10 Min. 20 Min. 30 Min. 40 Min . . -921,7 50 Min. 60 Min.
Frischgewicht Rattenhirn in vivo (in Methylcellulose-Suspension) 172 -250,7 -458,3 -654,5 -831,8 -754,5 -970,1 -1132,0
/Ul Og - Veirbrauch/g ] + 100 ing/kg 7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n-buty!xanthin p.o. 2n vor Töten 186 -207,5 -407,6 -596,5 i -763,8 -752,9 -920,1 -1105,3
177 -275,0 -520,3 · -728,4 -699,8 -1100,1 -1189,3
Tier Nr.
? 		176 -183,0 -426,8 -602,0 -763,1 -914,5 -1059,3
1 187 -197,9 -395,6 -586,4 -698,7 -915,6 -1064,4 **
2 176 -197,1 -370,3 -546,9 -805,7 -862,9 -995,3
3 205 -220,1 -429,7 -606,8 -861,6 -940,9 -1083,6
4 200 -209,7 · -349,6 -535,0 -850,7 -1014,9
5 198 -233,3 -438,2 -646,7 -785,4 -978,8 -1109,6
6 196 -224,6 -436,9 -649,2 4,2 -1012,6 -1269,9
7 · - N)
• 8 187 -219,9 -423,3 -614,3 -946,6 -1102,4 ο
9 3,6 4,3 3,8- 4,4 10 2 ^
10 - - - - ρ < 0,01 §
0
%
Signifikanz
Tabelle III (Fortsetzung)
o> ta ο
Gewicht,
g		 10 Min. K ο η trolle 30 Min. .0. ) 50 Min. 60 Min. • N)
<£>
O
CP
184 -217,7 (Methylcellulose-Suspension ρ -598,6 40 Min. -945,8 -1024,8
Tier Nr. 162 -220,5 -580,0 -757,8 -918,4 -1004,9
1 175 -235,7 -683,8 -750,7 -1026,9 -1106,8 ·
2 165 -213,5 -575,8 -908,2 -899,2 -989,8
3 166 -194,3 -556,2 ' -737,5 -817,5 -931,5
4 185 -192,5 -544,2 -690,2 -829,6 -929,2
5 202 -207,2 -594,0 -703,5 -918,6 -1015,3
6 181 -184,4 -520,6 -759,7 -834,3 -973,4
7 179 -245,0 -638,7 -698,4 -942,7 -1030,4
8 192 -211,1 -626,3 -787,5 -930,9 -997,7
9 -746,9
10 179 -212,2 -591,8 -906,4 -1000,4
-754,0
0
20 Min.
-428,7
-404,6
-484,6'
-388,2
-388,7
-358,4
-393,7
-371,9
-424,9
-415,3
-405,9
Tabelle IV
η- (5-Oxobutyl )-1,3-di-n-butylxanthin
Ratten, 5 nüchtern, Äthernarkose, Herzpunktion Methode: Boehringer-Testbesteck
2A02908
- Seite Glucosespiegel
Ti I. Normal ar Nr. Ge
wicht
g		 E1 E2 E2 - E1 mg %
(Methylcellulose-
Suspension ρ.ο.)
2h vor Töten		 1 181 0,055 0,186 0,131 113,18
0 117,07
II. 7-73-Oxobutyl)-		 2
4
5
6
1		 176
183
168 .
172
170
178		 0,062
0,061
0,064
0,057
0,062
0,057		 0,200
0,213
0,182
0,207
0,186
0,189		 0,138
0,152
0,118
0,150
0,124
0,132		 119,23
131,33
101,95
129,60
107,14
114,05* .
1♦3-di-n-butyl-
xanthin		 2
3		 188
193		 0,059
0,062		 0,184
0,187		 0,125
0,125		 108,00
108,00
100 mg/kg p.o. 4 189 0,062 0,182 0,120 103,68
2 vor Töten 5
6		 163
198		 0,058
0,064		 0,183
0,192		 0,125
0,128		 108,00
110,59
0 108,72 1 177- 0,049 0,328 0,279 241,06
III. Adrenalin 2 170 0,062 0,292 0,230 198,72
1 mg/kg i.p. 3
4
5
6
7
8
9
10
11
12		 174
189
159
173
152
163
168
168
160
163		 0,058
0,057
0,065
0,074
0,073
0,077
0,078 .
0,074
0,073
0,075		 0,370
0,203
0,339
0,242
0,319
0,274
0,364
0,296
0,271
0,286		 0,312
0,146
0,274
0,168-
0,246
0,197
0,286
0,222.
0,198
0,211		 269,57
126,14
236,74
145,15
212,54
170,21
247,10
191,81
171,07
182,30
30» vor Töten 1 191 0,056 0,285 0,229 197,86
0 199,36 2
3		 165
185		 0,053
0,055		 0,180
0,251		 0,127 '
0,196		 109,73
169,34
IV. 7-(3-0xobutyl)- 4 176 0,063 0,268 0,205 177,12
1,3-di-n-butyl-
xanthin		 5
6		 199
181		 0,070
0,069		 0,199
0,330		 0,129
0,261		 111,46
225,50
100 mg/kg KG 7
8
9
10
11		 152
163
161
169
162		 0,068
0,073
0,064
0,069
0,073		 0,193
0,193
0,261
0,262
0,296		 0,125
0,12Q
0,197
0,193
0,223		 108,00
103,68
170,21
166,75
192,67
h oral
2 vor Töten		 12 178 0,083 0,288 0,205 177,12
+
Adrenalin
1 mg/kg i.p.
30* vor Töten
R< 0,05
0 159,12
509830/0934
Tabelle V -I,3~di-n-butylxanthin L a k t a t spiegel
Vt
Ratten, 5 nüchtern, Ätherrausch, Herzpunktion Methode: Boehringer Test-Besteck
Tier Nr. Gewicht
g		 EP EL EP-EL mg %
I. Normal 1 . 181 0,312 0,079 0,233 21,9
(Methylcellu- 2 176 0,277 0,079 0,198 18,6
lose-Suspen- 3 183 0,345 0,079 0,266 25,0
sion)
4 ml/kg KG p.o.		 4 168 0,302 0,105 0,197 18,5
5 172 0,325 0,105 0,220 20,7
2 vor Töten 6 170 0,358 0,105 0,253 23,8 ft
7 160 0,328 0,095 •0,233 21,9
• 8 164 0,275 0,095 0,180 16,9
9 170 0,333 0,095 0,238 22,4
10 160 0,415 0,095 0,320 30,1
11 167 0,405 0,095 0,310 29,2
Bsasma:3S3snssss:sass3Sssssrras= SS3BS!3SS~~S 0 22,6
Tabelle V (Fortsetzung)
Tier Nr. Gewicht
g		 EP EL EP-EL mg %
II. 7-(3-OxObUtVl)-
1,3-di-n-butvl-
xanthin		 1
2
3		 178
188
193		 0,321
0,230
0,286		 0,079
0,079
0,079		 0,242
0,151
0,207		 22,8
14,2
19,5
100 mg/kg KG p.o.
2h vor Töten		 4
5
6		 189
163 ■
198		 0,27't
0,234
0,224		 0,105
0,105
0,105		 0,169
0,129
0,119		 15,9
12,1
11,2
7 152 0,242 0,095 0,147
8 ■157 ■ 0,252 0,095 0,157 14,8
9 153 0,355 0,095 0,260 24,5
10 • 149 0,274 0,095 0,179 16,8
11 172 0,235 0,095 0,140 13,2
P < 0,01 0 16,2
NJ 40 O CO
Tabelle V (Fortsetzung)
Tier Nr. Gewicht
g		 EP EL. .%-EL mg %
III. Adrenalin 1 189 0,730 0,079 0,651 61,3
1 mg/kg KG i.p.
30» v. Töten		 2
3
4
5
6		 194
159
173
148
.156		 0,345
0,76ε.
0,631
0,763
0,495		 0,105
0,105
0,105
0,105
0,105		 0,240
0,663
0,526
0,658
0,390		 22,6
62,4
49,5
61,9
36,7
0 49,0
IV. 7-(3-0xobutvl)-1.3-di-
n-butylxanthin
100 mg/kg KG p.o.'
2h v. Töten
Adrenalin		 1
2
3
4
5
6		 191
.165
185
176
199
181		 0,638
0,506
0,622
0,850
0,552
0,705		 0,079
0,079
0,079
0,105
0,105
0,105		 0,559
0,427
0,543
0,745
0,447
0,600		 52,6
40,2
51,1
70,1
42,1
56,5
1 mg/kg KG i.p.
30' v. Töten		 0 52,1
SS SStSSSS! S3 SS SS SS SSSSSS S3 : = = = ====:==:=: T m Πη — ""Τ —~ ■«· "W ΪΒ"1ϊη STTtF" — — — —« — ——. — — — —-|j.
BaansassssBssssssssassssaas!=
Tabelle VI
Serum-Fettsäuren FFS inh
7-(3-Oxobutvl}-1^3-di-n-butvlxanthin _1.6O_mg/kg
Methode: Acta Biol. B J. · \ ei λ O · i)2 0 (1964) /U val/ml
Tier Nr. Gewicht,
S.		 1,12
1 151 0,99
Kontrollre ihe 2 155 0,87 '
3 160 Π fV7
(Methylcellulose-Suspension) Λ 1*7R U,O/
0,81
4 mg/kg KG p.o. «+
5		 I 10
168		 0,73
2 vor Töten 6 160 0,72
7 213 ' 0,76
8 200 1,10
9 160 0,99
10 150 ' 0,90
0 169 0,68
1 151 0,76
2 152 0,75
7-(3-0xobutvl)-1,3-di-n- 3 152 0,57
butylxanthin 4 188 0,81
160 mg/kg KG p.o. . 5 165 0,96
6 170 1,07
2n vor Töten 7 190 1,02
8 190 0,95
9 190 0,90
10 184 1,02
11 203 1,14
12 152 0,89
0 174
._ _
___.__. „-.———..-.-.——..«—j--..... ——-
509830/0934
Tabelle VI (Fortsetzung)
Tier Nr. 0 Gewicht, :
g		 /U val/ml
1 161 1,23
2 152 1,36
Adrenalin 3
Λ		 177 1,09
1 17
1 mg/kg KG i.p. 5 172 ι , ι /
1,17
30' vor Töten .6 167 1,10
7 139 1,52
8 133 1,60
9 149 1,73
10 0 147 1,49
11 140 1,45
12 142 1,31
"154 1,35
7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n- 1 160 0,84
butylxanthin 2 152 0,99
160 mg/kg KG ρ.ο. 3 150 0,96
2h vor Töten 4
ρ;		 168
160		 1,28
1 ^6
+ J
6		 181 1,39
Adrenalin 7 166 1,72
1 mg/kg KG i.p. 8 146 1,46
30f vor Töten 9
10		 142
143		 1,67
1,65
157 1,33
509830/0934
2Ä02908
- 17 Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin
In einem 3 Liter Dreihalskolben \ferden 264,8 g (1 Mol)
1,3-Di-ri-butylxanthin, 84 g (1,2 Mol) Methylvinylketon, 1060 rnl
Methanol und 39,7 ml Triäthylamin zusammengegeben und das Gemisch unter Rühren langsam auf 40 bis 45 C erwärmt. Die Reaktionslösung wird solange bei dieser Temperatur gehalten, bis sich dünnschichtchrornatographisch praktisch kein 1,3-Di-nbutylxanthin mehr nächweisen lässt. Reaktionsdauer ca. 2 bis 2,5 Stunden. . ' ·
Nach beendeter Reaktion wird zu dieser Lösung soviel Wasser in kleinen Portionen zugegeben, dass eine ca. 75 bis 80prozentige wässrige methanolische Lösung entsteht; diese lässt man mehrere Stunden im Kühlschrank stehen und saugt die entstandenen Kristalle ab. Durch nochmaliges Umkristallisieren aus Methanol Wasser erhält man 276 g = 80 Prozent der Theorie 7-(3-0xobutyl)-1,3-d.i-n-butylxanthin vom Schmelzpunkt 86 bis 87°C.
Durch Einengen der methanolischen Mutterlaugen erhält man zusätzlich noch 24 g 7-(3~0xobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin. Gesamtausbeute: 300 g £ 87 Prozent der Theorie.
Analyse: C H N 0
berechnet: 61,06 7,84 16,75 14,35 %
gefunden: 60,92 7,81 16,96 ■ 14,34 %
509830/0934
2A02908
In entsprechender Weise werden nach der Variante a) des beanspruchten Verfahrens die in der nachstehenden Tabelle VII aufgeführten Verbindungen hergestellt.
509830/0934
Tabelle VII
Bei
spie]
Nr.		 R1 R2 ■ R A Schmelzpunkt C
Lösungsmittel
für Umkristal-
lisation		 Aus
beute
d.Th.		 Verbrennungsanalyse :
C H N O
(ber.: +) (gef.: ++)
1 Xi-C4H9- H-C4H9- -H -CH2-CH2- 86 - 87
Methanol/Wasser		 87 + 61,06 7,84 16,75 14,35
++ 60,92 7,81 16,96 14,34
2 n-c4H 9- H-C4H9- -CH,
3		 -CH-CH0-
CH3 		46
Benzin/Äthanol		 79 + 62,05 8,10 16,08 13,78
++ 62,20 8,13 16,02 13,52
3 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 -CH-.
3		 -CH-CH0-
t *-
CH3 		91
Benzin		 77 + 59,98 7,55 17,49 14,98
++ 60,15 7,39 17,24 15,40
4 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 -H -CH2-CH2- 73
Äthanol		 80 + 58,81 7,24 18,29 15,67
++ 59,13 7,28 18,09 15,52
Beispiel 5 7-(5'-Oxohexyl)-1,3-dibutyIxanthin
In einem 500 ml Kolben werden 21,5 g (0,12 Mol) frisch destilliertes 1-Bromhexanon-(5) in 200 ml abs. Äthanol gelöst und in der Siedehitze 34,7 g (0,12 Mol) 1,3-Dibutylxanthin-natrium, gelöst in 200 ml abs. Äthanol, allmählich zugetropft. Die Lösung wird unter Rückfluss erhitzt. Nach ca. 24 Stunden ist die. Reaktion beendet. Nach Abdestillieren des Alkohols am Rotationsverdampfer verbleibt ein fester weisser Rückstand. Dieser wird in eine Extraktionshülse gegeben und mit Benzin 40/80 im Soxhlet-Apparat so lange extrahiert, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist. Das Benzin wird am Rotationsverdampfer abdestilliert. Es werden 25 g (0,069 Mol) 7-(5'-Oxohexyl)-1,3-dibutylxanthin = 75 Prozent der Theorie erhalten (bezogen auf umgesetztes 1,3-Dibutylxanthin-natrium).
Der Schmelzpunkt des Rohproduktes beträgt 80 bis 82°C.
Durch mehrfaches Umkristallisieren aus Isopropanol wird reines 7-(5*-Oxohexyl)-1,3-dibutyIxanthin vom Fp. 88°C erhalten.
C19H30N4O3 (362,74)
CHNO
berechnet: 62,96 8,34 15,48 13,24 %
gefunden: 62,99 8,14 15,34 13,40 %
Der Rückstand der Extraktion wird in Äthanol gelöst und vom Natriumbromid abgetrennt. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt
509830/0934
und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; dabei werden 7,5 g (0-,0284 Mol) 1,3-Dibutylxanthin zurückgewonnen.
In entsprechender YJeise werden nach Variante b) des beanspruchten Verfahrens die in der nachstehenden Tabelle VIII aufgeführten Verbindungen hergestellt.
509830/0934
Tabelle VIII
CO Ca» O
Bei
spiel
Nr.		 R1 1
R2 		R A Schmelzpunkt C
Lösungsmittel
für Umkristal-
lisation		 Aus
beute
%
d.Th.		 Verbrennungsanalyse
CHNO
(ber.: +) (gef.: ++)
5 n-c4H9~ n-C4Hg- -H -(CH2)3-CH2- 88
Isopropanol		 75 + 62,96 8,34 15,48 13,24
++ 62,99 8,14 15,34 13,40
6 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 -H -(CH2)3-CH2- 103..
Benzin/Äthanol		 71 + 61,06 7,84 16,75 14,35
++ 61,06 7,99 16,94 14,56
7 H-C4H9- n"c4H 9- -H -CH2- • 1o6..
Benzin/Äthanol		 68 + 59,98 7,55 17,49 14,98
++ 60,00 7,53 17,01 15,51
.8 -CH-(CH3),, -CH-(CH3)2 -H -CH2- 149..
Benzin/Äthanol		 64 + 57,52 6,90 19,16 16,42 L.
++ 57,81 6,75 18,97 16,54 V
9 n-C4Hg- H-C4H9- -H -(CH2)2-CH2- Benzin/Äthanol 30 + 62,05 8,10 16,08 13,78
++ 61,98 7,86 16,21 14,16
; 10 -CH-(CH3J2 -CH-(CH3)2 -H -(CH2)2-CH2- 72t<
Benzin/Äthanol		 35 + 59,98 7,55 17,49 14,98
-H- 60,16 7,40 17,44 14,88
11 n-C4Hg- 11-C4H9- -CH3 -CH-
I
CH3 		96..
Benzin/Äthanol		 90 + 61,06 7,84 16,75 14,35
++ 61,17 7,85 16,98 14,10
12 -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2 -CH-,
3		 -CH- ·
t
CH3 		Benzin/Äthanol 53 + 58,81 7,24 18,29 15,67 K
++ 58,90 7,17 18,27 15,92 O
N)
W

Claims (6)

  1. Patentansprüche :
    in der R,. und Rp gleich und/oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 2 bis 6 C-Atomen, Cyclohexyl-, Alkpxyalkyl- und Hydroxyalkyl-Reste sind und A einen Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, der noch durch eine Methylgfuppe substituiert sein kann. '
  2. 2. 7-(3-0xobutyl)-1,3-di-n-butylxanthin.
  3. 3. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, das,s man bei erhöhten Temperaturen und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels entweder
    a) entsprechend substituierte 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel II
    509830/0934
    2Ä02908
    -Zk-
    (II)
    in der FL, und R2 die oben genannte Bedeutung haben, bei erhöhter Temperatur im alkalischen Medium mit c< ,ß-ungesättigten Methylketonen der allgemeinen Formel III
    (III)
    H2C = C - C - CH3 R 0
    in der R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, umsetzt oder
    b) Alkalimetallsalze der 1,3-Dialkylxanthine der allgemeinen Formel II, in der R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, mit Oxoalkylhalogeniden der allgemeinen Formel IV
    CH3 - C - A - Hai
    0 (IV)
    in der A die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch J5> dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 800C durchführt.
    S0983Ö/0934
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel niedere Alkohole verwendet.
  6. 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel 1 als Wirkstoff.
    509830/0934
    Jt6
    Leerseite
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