FI59596C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-(3-oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)xantin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-(3-oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)xantin Download PDFInfo
- Publication number
- FI59596C FI59596C FI750122A FI750122A FI59596C FI 59596 C FI59596 C FI 59596C FI 750122 A FI750122 A FI 750122A FI 750122 A FI750122 A FI 750122A FI 59596 C FI59596 C FI 59596C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- butyl
- oxobutyl
- xanthine
- therapeutic
- effect
- Prior art date
Links
- -1 3-OXOBUTYL Chemical class 0.000 title description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- KTXQLVQIEDPKAS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7-(3-oxobutyl)purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1N(CCC(C)=O)C=N2 KTXQLVQIEDPKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- HDAPVDGMACVEKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 HDAPVDGMACVEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOO MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AVGSFNMHPGQZEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-(3-oxobutyl)-7H-purine-2,6-dione Chemical compound O=C(CCC1=NC=2N(C(N(C(C2N1)=O)CCCC)=O)CCCC)C AVGSFNMHPGQZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZXSTTUKANBFF-UHFFFAOYSA-N 8-butyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(CCCC)N2 TVZXSTTUKANBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- WDNTXUDSVHZABP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-(3-oxobutyl)purine-2,6-dione Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CCC(=O)C WDNTXUDSVHZABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYMZEXPKRSJSSO-UHFFFAOYSA-N 4-azido-n-[2-[2-(4-azido-2-nitroanilino)ethylsulfonylsulfanyl]ethyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1NCCSS(=O)(=O)CCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O BYMZEXPKRSJSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQLUIDKDICHSB-UHFFFAOYSA-N 8,8-dibutyl-3H-purine-2,6-dione Chemical compound C(CCC)C1(N=C2NC(NC(C2=N1)=O)=O)CCCC UCQLUIDKDICHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001834 epinephrinelike Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
—— -I ra, KUULUTUSJULKAISU _ ^ _ 4§ΗΑ W (11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT 5 95 9 6 • Μθ]β C (45) Pntentti ay3nrr?Uy 10 -9 9 931 >s * ^ (51) Kv.ik.3/Ii»t.ci.3 G 07 D 4-73/06 SUOMI—FINLAND pi) hMttkii^-piMNM^ni 750122 (22) Hak«ml»p*lv· Anaekningadag 20.01.75 v 7 (23) Alktipilvi—GlWghattdag 20.01.75 (41) Titllut JulkMnl — MMt offantllg 23.07.75 htnttl·]. r^mrlhallMy·
Patent- och reglsterstyrelsen ' 7 Arnökan uttagd odi uti^krtfMn pubUcand 29.05.8l (32)(33)(31) iirydettjr etuolkeui—Begird prtoritet 22.01. lh
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken !Cyskland(DE) P 2^02908.1 Toteennäytetty-Styrkt (71) Firma Johann A. Wiilfing, Stresemannallee 6, UOh Neuss, Saksan Liitto-tasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Gunther Brenner, Erkrath-Unterbach, Joachim Goring, Gronau/Leine, Eskendar Ali Khan, Gronau/Leine, Oskar Rohte, Gronau/Leine,
Manfred Tauscher, Gronau/Leine, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland(DE) (7¾) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 7~(3-oksobutyyli)-1,3_di-(n-butyy-li)ksantiinin valmistamiseksi - Forfarande för framställning av en tera-peutiskt användbar 7-(3-oxobutyl)-l,3-di-(n-butyl)xantin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä 7-(3-oksobutyyli)-1,3~di-(n-butyyli)-ksantiinin valmistamiseksi, jonka kaava on n“cUH9\ 0 1 a n“CuH9
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kohotetussa lämpötilassa ja käyttäen mahdollisesti liuotinta annetaan 1,3-di-(n-butyyli )- ksantiinin, jonka kaava on 2 59596 n-Ci,H9\ ,·», :j j ^ I__I (II)
(J^N N
n~KE9 reagoida alkalisessa väliaineessa metyylivinyyliketonin kanssa, jonka kaava on
H0C = CH - C - CH
2 » 3 (m) 0
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan etupäässä lämpötilavälillä U0-80°C, mahdollisesti kohotetussa tai alennetussa paineessa, tavallisesti kuitenkin noin yhden atmosfäärin paineessa. Yksityisiä lähtöaineita voidaan käyttää stökiömetrisissä määrissä tai ylimäärin.
Liuottimina tulevat kysymykseen veteen sekoittuvat yhdisteet, etupäässä alemmat alkoholit, kuten metanoli, propanoli, isopropanoli ja erilaiset butanolit, sekä asetoni, pyridiini, trietyyliamiini, useampiarvoiset älkoholit, kuten etyleeniglykoli, samoin kuin etyleeniglykoli-monometyyli- tai -monoetyylieetteri.
Saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 1 233 ^05 selostetaan 7-(oksoalkyyli)- 1,3-dimetyyli-ksantiinien valmistusta. Näitä yhdisteitä kuvataan aineiksi, joilla on selvästi verisuonia laajentava vaikutus ja hyvin pieni toksisuus. Tämän lisäksi tunnetaan saksalaisesta kuulutusjulkaisusta 1 235 320 1-(oksoalkyyli)-3,7-dimetyyli-ksantiinien valmistus. Nfyös näillä yhdisteillä on merkittävä verisuonia laajentava vaikutus.
Nyt on havaittu, että uudella, keksinnön mukaisesti valmistetulla 7-(3~ oksobutyyli )-1,3-di-(n-butyyli)ksantiinilla on selvä luurankolihaksiston verenkiertoa vilkastuttava vaikutus ja hyvin pieni toksisuus.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset A. Verenpaine, sydämen lyöntinopeus ja veren läpivirtaus määritettiin tavalliseen tapaan Statham-muuttimen avulla ja lämmönjohtosondeilla. Kokeet suoritettiin koiras- ja naaraskissoilla (6 koe-eläintä/koe), jotka olivat uretaani-kloraloosinarkoosissa. Tutkittavat aineet annettiin metyyliselluloosasuspensioina intraduonenaalisesti. Vertailuaineena käytettiin pentoksifylliini&(1-(5-oksoheksyyli)-3,7~dimetyyliksantiiniä). Saadut tulokset on esitetty taulukoissa I-III sekä graafisesti kuvioissa 1 ja 2.
3 59596
Taulukko I. Vaikutus verenpaineeseen
Yhdiste Annostus Verenpaineen Muutoksen _muutos {%) kestoaika (min) 7“(3~oksobutyyli)- 1,3-di(n-butyyli)- ksantiini 5 mg/kg + 10,5 38,8 " 12,6 mg/kg + 9,7 57,3 " 31,5 mg/kg + 9,7 1*0,0 " 63,0 mg/kg - 7,7 25,0 pentoksi fylliini 5 mg/kg +0 " 10 mg/kg +3 10 " 30 mg/kg +3 19 " 50 mg/kg - 3 >28
Taulukosta I ilmenee, että uudella yhdisteellä aikaansaatiin voimakasta verenkierron vilkastumista, joka ylittää selvästi vertailuaineen vaikutuksen.
Taulukko II. Vaikutus sydämen lyöntinopeuteen
Yhdiste Annostus Sydämen lyönti- Muutoksen kestoaika nopeuden muutos (min) _{%}_ 7~(3-oksobutyyli)-1,3~di(n-butyyli)- ksantiini 7 mg/kg + 12,7 >**9,0 " 12,6 mg/kg +13,8 55,9 " 31,5 mg/kg + 7,1 61,0 " 63,0 mg/kg - 0,9 1*0,0 pentoksi fylliini 5 mg/kg +9 ^27 " 10 mg/kg +10 >30 " 30 mg/kg +20 >21 " 50 mg/kg +10 >26
Taulukosta II ilmenee, että suurilla annoksilla uuden yhdisteen vaikutus sydämen lyöntinopeuteen on paljon pienempi kuin vertailuaineen.
Taulukko III. Vaikutus luurankolihaksiston lämmönsiirtolukuun
Yhdiste Annostus Lämmönsiirto- Muutoksen _luvun muutos (%) kestoaika (min) 7~(3~oksobutyyli)-1,3~di(n-butyyli)- ksantiini 5 mg/kg + 28,8 72,0 " 12,6 mg/kg + 29,3 77,0 " 31,5 mg/kg + 2U,5 75,0 " 63,0 mg/kg + 12,0 26,0 59596
Taulukko III jatkuu : Pentoksifylliini 5 mg/kg +10 20 " 10 mg/kg +1* 12 " 30 mg/kg + 2 17 " 50 mg/kg +0
Taulukosta III ilmenee, että uusi yhdiste aikaansaa voimakasta luuranko-lihaksiston verenkierron vilkastumista, joka ylittää selvästi vertailuaineen vaikutuksen.
B. Sekarotuisilla koirilla (jotka olivat uretaani-kloraloosi-narkoosissa) tutkittiin yhdisteiden vaikutusta valtimo- ja laskimoveren pOg-, pCO^- ja pH-ar-voihin. Tätä varten otettiin 5 minuutin välein verta a.aortasta ja v.femoralik-sesta.
Koeaineet, nimittäin 7-(3-oksobutyyli)-1,3-di(n-butyyli)ksantiini ja pentoksifylliini, sumettiin suoneen.
Tulokset käyvät ilmi kuvioissa 3 ja U olevista käyristä.
Suoneen annettu 30 mg:n kerta-annos 7“(3-oksobutyyli)-1,3~di(n-butyyli ) ksantiinia ruumiinpainon yhtä kiloa kohti osoittaa, että tämä aine nostaa vähintään 70 minuutiksi pO^-arvon sekä valtimo- että laskimoverenkierrossa. Tämä kohonnut pOg-arvo säilyy kauemmin kuin pentoksifylliinillä.
C. Yhdisteen LD^q on hiirellä yli 100 mg/kg annettaessa aine suun kautta ja 13^ mg/kg annettaessa aine suoneen.
D. Rotan aivoilla in vivo tehdyt kokeet osoittivat annettaessa kerta-annoksena 100 mg/kg 7“(3_oksobutyyli)-1,3~di(n-butyyli)ksantiinia suun kautta korkeamman hapenkulutuksen verrattaessa metyyliselluloosasuspensioon (vrt. taulukkoa IV ja kuvaa 5)· E. Tutkittaessa rasva- ja hiilihydraattiaineenvaihdunnan parametrejä ei yhdiste osoita tavallisia ksantiini-johdannaisten ominaisuuksia, kuten lipolyysin kohoamista ja glukoosi- ja laktaattipeilin kohoamista normaalirottien veressä ja adrenaliinivaikutuksen voimistumista. Päinvastoin, kun on annettu 7-(3~oksobu- tyyli)-1,3~di(n-butyyli)ksantiinia, nämä mainitut parametrit pienenevät osittain huomattavalla tavalla, eivätkä adrenaliinin aiheuttamat muutokset voimistu (kts. taulukkoja V-VI.
5 59596 <d ti co β co β 0 P •H -p co a» o m m m -a- md Oi md o> _=*· oj «-
¢5 λ*»** (Τ'! a n « r «v « O
CD β -H C\J IA O Oi J « CO 0\ CT\ OJ o ·>
(¾ ti B CO O CO IA VO IA CO t- O V£) Or- O
CO r— i 1 O O 0Λ O O ' OJ Αβά} O t-T-T-i-i-ONT-r-t-T- r-
CO p MD I I I I I I I I I I I
1 p VJ
ti 3 y co ti p.
O Ai O
H C
β 0 i- MD
H ti β 1-r- » IA Oi 0\ t- CO · MD P
f—j CQ ·Η Λ *» O Λ #1 #V Λ Λ £\J «A j
CD S OOOplAOJOOOO«- MD P
CQti SPJi-ri-COJlAt-O p •H ·Η O O\O\T-O\0\C0O\COO\r- 0\ h a ia i i i i i i i i i t i £ 3
-P P
CD u
S «J
^ co p
O Ή fi 0CDCOC--LA<DNCO»-t— [— MD P C\J
£> |—| ,—| MA I
•h ;>> a «- co -- p cvj cr\ ro oo LA>- i/n p
>£>J OOVOOJIAIACD\VOO\OVO CO
p O CO t— On f- [— MD t- CO ® CO f— a 0 p i i i i i i i i i i i £> *H jo ti β o o i X C ·Η X ·Η Ό β ti I IA LA p" OP <3\ CO o tr— oj CO 00 rH ΓΟ cd (h «i #V |
3 <L> « -p *H VO CO OJ VO VO VO LAVO On CO
tipr-w a iao\cmocopooopp «-
EH O I ·Η MDCAt— VOLACAMDLAMDMD MD
β ^ S O I I I I I I I I I I I
p ·η ti ro rH ti g £ g
t» P B
• H β co
ti P
β O β ti CO CD e COM)COOOMDOOC^MDOJO> 00(0
-p _ Vj g ft ι\ I
0 O ·Η e CO f- O VO UNO 0\ Ot CO M3 CO p Β i »ti caoojojcdvc— cvjpooro <\j oop o ρριαροογοροορρ ρ I I I I I I I I I I t
5 fi- G
“ SP §
to & S
HtjOti β t— lAOOONr-,-t— OOVO On VO
\Z g <r4 «f-j aaa*****»# mt «t | ί p s o r-iAoot^f-o On ro ρ σ\οο 3 O β lAOt—COO\0\<NOrO(M r-
Z, O 0 O OJOJOJ*— r— t— CVJOJOJOJ OJ
1 r- +3 T- I I I I I I I I I I | °CJ + ^ "m O OJ VO t— MD t- MD CA O 00 MD C—
Öt-COhl-ffll-OOOOi CO
3
FB
O
C CO
Of h B>-C?NjrOptAMDC— CO O O p •H r IS « 11
»ti CO
H P
W Ή
Ai
U
4) * s 6 59596 to ft ία on _d x- C » · » 03 ΙΛ W ·> -d ·> t— «
• H -d -d VO * * « LA »O * O
Scvjooos.-os.-onon^- o OOr-oOoOOJOt— O ft o 0- -i-'-0\ftft'-ft>-0\ T-
vo I I I I I I I I I I I
Os c co -d »cmu-nvovoooc— os x «H * a VO #**«**·«« *
EiAcocvjost— osco-dcvio vo -d-r-oovt-oj'-on^roo o OOsOs.-cDcOOOOscOOsOs o\
LA I I I I I I I I I I I
d +>
P Coot— ΝΙΛ(\ΙΙΛΝ4ΙΛΟι O
£3 *(H λλλλλλλλ#** # d gt— ooot— oooovoot— vo -d
X LALAOOnOsOlAOsOO-d LA
Ot— t— Ovf— VOt— t— vot— C— (ΤΟ X I I I I I I I I I I I
d d -—· tn d o d A! -P CVOOOOOOOJCVJOVOt— on oo
^ O »f-1 «I
d‘H g CO O (O 1A VO d 4 OOOVO T- •rj 0) Os 00 ao t— ΙΛ d ft W (O W Os
—-- C O LA LA VO LA LTV LA LOs l/V VO VO LON
d 00 I I I I I I I I I I I
Pi
·> W
h d (0
O I
jtj a) x to ct— vovoc\it--dt— σνσνοη os ^ Q · J—< #t
I—I O E ® -i to to OO OO .- .d LA LA
dH CVjOCOOOoOLAOst— cvi«- o dd o-d_d-dooonononon.d-d ,d
En H OJ I I I I I I I I I I I
r-1 <D (0 •H rH
>> h- ΙΛ h- tTNOOinOJ-sfOt- OJ
>) C AISAAAILAflflll A
-P *Ht— OlT\OO.^J*OJt'--3’ LTV r— OJ
a; gT-ojfnr-ONOsooo-^^- <- £ aiW(\i(vi<---oir-(\iivi cvi
— O I I I I I I I I I I I
5
-dOJlALAVOLACSJr-OsCLJ OS
OOOVOt— vovoaoocot— Os t—
•H
d
Pi » o 0 o +
^-Csion-diAVOt— cooso ~SL
G r-
•H
id
1— I
w 7 59596
Taulukko y 7-(3-oksobutyyli)-1,3-di-(n-butyyli)ksantiini, glukoosipeili Rotat, 5 tuntia syömättä, eetterinarkoosi, sydänpunktio; Boehringer-koevälineistö 1 Normaali Eläin n:o paino E^ E^ E^ - E^ mg/100 1 _δ_
Metyylisellu- 1 1Ö1 0,055 0,186 0,131 113,18 . . 2 176 0,062 0,200 0,138 119,23 loosa suspensio 3 183 0,061 0,213 0,152 131,33 ta suun kautta -f 1+ 168 0,06¾ 0,182 0,1l8 101,95 3 +>>η+.β 5 172 0,057 0^207 0,150 129,60 2 tuntia ennen g 170 0,062 0,186 0,12¾ 107,1¾ eläimen surmaamista keskiarvo 117,07 II. 7“(3-oksobutyy- 1 178 0,057 0,189 0,132 11U,05 li)-1,3-di-(n-butyy- 2 188 0,059 0,18¾ 0,125 108,00 li)ksantiinia 100 3 193 0,062 0,187 0,125 108,00 mg/kg suun kautta H 189 0,062 0,182 0,120 103,68 2 tuntia ennen 5 163 0,058 0,183 0,125 108,00 eläimen surmaamis- 6 198 0,06k 0,192 0,128 110,59 ta keskiarvo_108.72_ III. Adrenaliinia 1 177 0,0^9 0,328 0,279 2U1,06 1 mg/kg 30 min. en- 2 170 0,062 0,292 0,230 198,72 nen eläimen surmaa- 3 17¾ 0,058 0,370 0,312 269,57 mistä ¾ 189 0,057 0,203 0,1U6 126,1¾ 5 159 0,065 0,339 0,27¾ 236,7¾ 6 173 0,07¾ 0^2 0,168 ^5,15 7 152 0,073 0,319 0^6 212,5¾ 8 163 0,077 0,27¾ 0,197 170,21 9 168 0,078 0,36¾ 0,286 2¾7,10 10 168 0,07¾ 0,296 0,222 191,81 11 160 0,073 0,271 0,198 171,07 12 163 0,075 0,286 0,211 182,30 keskiarvo___ 199,36_ IV. 7-(3-oksobutyy- ϊ ΐζΠ 0,056 0,285 0,229 197,86 li)-1,3-di-(n-butyy- 2 165 0,053 0,180 0,127 109,73 li)ksantiinia 3 185 0,055 0,251 0,196 169,3¾ 100 mg/kg ruumiin- ¾ 176 0,063 0,268 0,205 177,12 painoa kohti oraa- 5 199 0,070 0,199 0,129 111 ^6 lisesti 2 tuntia 6 181 0,069 0,330 0,261 225,50 ennen eläimen sur- 7 152 0,068 0,193 0,125 108,00 maamista 8 163 0,073 0,193 0,120 103,68 + 9 161 0,06¾ 0,261 0,197 170,21 adrenaliinia 1 mg/ 10 169 0,069 0,262 0,193 166,75 kg vatsaonteloon 11 162 0,073 0,296 0,223 192,67 30 min ennen eläi- 12 178 0,083 0,288 0,205 177,12 men surmaamista keskiarvo 159,12 t 59596 δ ί·
C\VO O LA t- 00O\O\.-=J-T-c\J VO
*********** «I
g i-toiAcoooni-vowo^ cm
, CM*— CM*— CMCMCM*— CMOOCM CM
•O
P
Μ τθι
•H
Φ
C
•h iJ cnoovot—orocoocooo ι-j w ooo\voo\CMiaoooooocm*-
ιβ I CM*— CM*— CMCMCM*— CMOOCO
CL| ***********
Φ W OOOOOOOOOOO
0 3«i
1 OCCJcCTxeAlAl/'CU'iU'Nl/'iiriLA
p t-f-t—OOOCTcOcOCCTcOC
Φ 1-3 000*-*-*-00000 (/) pt) ***********
, C OOOOOOOOOOO
•Η ·Η H P
•H Ä οι φ
Pi O CM C— IA CM ΙΑ OO OO IA OO ΙΑ ΙΛ •h pq a, *- t-^· ocmiacmc·—c*")*—o p w cncMcnmcncnoocMcoj-^f I 1 ·#
SO OOOOOOOOOOO
•rt
-P P
. M ·*
Mo) β > r-1 β p, 60 O - fi Ä! ·ιΗ ICd
MO *0 O *-MDOOOOCMOO-S-OOt— β ·Η >-> β CO t-CO CO t- t“\OCD t-VO CD
p *rt CD ·Η *—*—*—*— *—*—*— t— r— i— i—
β -p aJ
β fi ** Pi Η β en co β Λί β
Η β O
£ -H ä P P *— CM CO IA CO e— co oc o *— β φ e *~ *- 33 -P -H I -P Ιβ e φ h —· φ w • H Λ 'Ö *ctf I *P OO +3 i * JCÖ T I§ "" >»
•H CO rH
£ -2 "S Ö 33 β O -P β
> CD O I
M IA | Ö ·Η O β ·η iaj IP en β β h (Ο β Ο Ρ| ρ a» p o ö ρ β
I o H ·Η β C P
t— CC β ·Η β ai M
H g 3«! O ·Η I ·Η H β ö 8 1 h φ β a ai a
Sen o Ρ Ρ ω ρ •H ·Η β β g > g .h en 60 tn -π ρ ρ S*J C Μ Ρ β β Ο >» 0) —. ·Η Ö « ·Η Ζ Ρ CH Η Ρ β 3*1 αι co a 33 ρ e ω • S β ο α> φ
M'—tnp-3<!CMa 3<J
9 59596
•%s.coojuACT\*-Ojaoaou"\aooj CM
AltnfiKflftftliA* «« wcm-3-onu-ncmi-(o-3--=i-mo(0 co gOJt-T-Y-^T-T-^W'-'- 1“ 1& CMi-E--0>ONO\t— t--00\0 P! _3 LO O CO CVJ 1--3- LOCO t~--3 W C\Ji— 'ΛΙι— i— i— i— i— CVIi— 1— I •'•'•'I'-'-·'·'»·'·'
PiOOOOOOOOOOO
w <7\0\0NLr\i/\iAu~\irNL/Nir\Lr\ t— t~- [-O O O Ov Oi (MM> ιΟΟΟΟι-ι-ι-ΟΟΟΟΟ 00000000000 i-OVO-3-3-3CVl<MLr\-3ir\
Ph CM COCO t- CO CM -3 ΙΟ lO t— CO W COCMCMCMCMCMCMCM (OCMCM
ft « #
OOOOOOOOOOO
a) o ---
M
•o O
^ £ GO CO CO On (O OO CM t— ΓΟ On CM
|_I 'Hf-COO\COM)CMAlALA3t- J> aJi— 1-1— 1-1— 1-1—1— 1-1— 1—
Ph o A! 3
rH
§ o * ä a H 1- W m3 IAVO t- CO ΛΟ 1- :C0 I-·-
rH
•H
Ö
•H
•H
-p td 1 c o ^ a* fi
•h w ·η I
rH ¢0 ·Η ^ a κβ
ί>» ·Η Pi Oj H
p Η ·Η +> O
3 h -d ti ~ 03 ι° λ S 3 s -p 0 -p 3 ej a) co ω 3 5 λ a -h ,o £ c s 01 c φ 3 i ö to ti ώ o (O m 3 s p ti -— | -Ί* M -H G Γ 1-
I ·Η M -P 3 S O
f— Ό S -h d m ."i «
1 -ti 3 - «O
• ro o x! -p c 73 v
l-t « O O O m V
M-r-AiCMa^Pl 10 59596 I—( s o o ro vo -3- ia ca t— o vo cvj ι- τ- i- ia » ^— et et et * et et rt et et et ft ft e,
M *- CU CVJ CA »- VO CA CU O *- O CU VO IA
0 VO CU VO -3 VO (O -3 LA-3 LA t—-3 IA
ta J >- o ro vo co o Oit-miAt-o
W IA-3 VO CU IA CA IA CM -3 -3 -3 O
1 vo c\j\o iavo on la^ ia vo _CL| Λ ft ft fl il Ä * * * #I * f» W oooooo oooooo CA LA IA IA IA tA CA CA CA la ia ia t—ooooo r-h h o o o
Oi-i-i-i-i- oooi-i-i- (_0 e e e n e e * et et et et et w OOOOOO oooooo a) o
X
P o IACO 1- οη IA CO VO C\i O CM IA
td ooj-vo tovo ov mo ccuaiao
Ή c— (O A- VO t~- -3 Ό lAVOOO 1AS
'o^·' (X| ft ft ft Λ ft ft *«**#«** •-I W oooooo oooooo i, 3 —
H
3 o ca .3 ca to co vo r- umavo o\<-
Cd fi® OvLAt-J- ΙΛ CA VO CO t— CA 00
Eh ·Η »- t— «— i— I— «— i— i— I— T— i— r- a)
Cl, o β
β i- CM 00J LAVO >- CM (0-3 CAVO
Ή :cd
i-H
w «, Λ§ Ο β *H tn et bp e β O r-H X ·Η d*T ·Η ·Η
H O I >3— -PI \ P 0 I
«1 H ·Η >»·Η X β M Xl h •HPiOiaj pH O 3 β 0003 ββρΗσ) O S -P OJ d»l (O tn ·Η·Ηβαΐρ fl 0 *- ·Η·ΗΟ M O P \ !d CM ·3 II O e H 0 cd β ή n 3 u o itd il o o o cd 3 en ai e >J,o0ea)Haj+-H3o0 β 3 P C 3 OI Ή p Cl) p β·ΗΗ·Η
a; β cd β cd oiBocdPritn ή cd <u «d O
H ><U0 > (O'— O ft 3 m -H Ή ft p H cd > 'ObO fi ^'-'I’-fieJgS Ηββορ fi « β 3 aJiH .HAI g 3 cö-hq tn cd
»h »h tn *h a— τ3 ή ·η o cd β ·η cd β *h ·η bp p 0 Ad I β 0 β 0 m g « V a X
h 0Ä β tn · to ·η 3 3 td fi β 3 P β 3 tn m o o a> ai > ·> ·η 3 3 ·η 3 Td 3 3 3 cd ai
Hi-ArfAig ΑίΗι-ρβΜΡΒ) 5 β > 0) 0 Ad 11 59596
Seerumi-rasvahapot (FFS)
Taulukko VII
Rotat, 17 tuntia syömättä, eetterinarkoosi, sydänpunktio Menetelmä: Acta Biol. nide 12, sivu 520 (196H) _Eläin n:o_Paino, g_^keky/ral_
Kontrollisarja 1 151 1,12 (metyyliselluloosa-sus- 2 155 0,99 pensio) U mg/kg ruumiin- 3 160 0,87 painoa kohti suun kautta 1+ 175 0,87 2 tuntia ennen eläimen 5 168 0,81 surmaamista 6 160 0,73 7 213 0,72 8 200 0,76 9 160 1,10 10 150 0,99 keskiarvo____0,90_ 7~(3-oksobutyyli)-1,3-di-(n- 1 151 0,68 butyyli)ksantiini 2 152 0,76 160 mg/kg ruumiinpainoa 3 152 0,75 kohti suun kautta 2 tun- U 188 0,57 tia ennen eläimen 5 165 0,81 surmaamista 6 170 0,96 7 190 1,07 8 190 1,02 9 190 0,95 10 18U 0,90 11 203 1,02 _12__1j>2_1,1U_ keskiarvo_|_r[U_0,89_
Adrenaliini 1 ^ ·\ 23 1 mg/kg ruumiinpainoa kohti 2 152 1*36 vatsaonteloon 30 min. ennen _ „„ 1*09 eläimen surmaamista ^ l'l7 5 172 1,17 6 167 1,10 7 139 1,52 8 133 1,60 9 1^9 1,73 10 1U7 1,U9 11 ll»c 1,1*5 _12_1^?_2^31_ keskiarvo_ Vjk_1,35_
7~(3-oksobutyyli)-1,3-di-n- 1 160 0,8U
butyyli )kaantiinia 2 152 0,09 160 mg/kg ruumiinpainoa kohti, 3 150 0,96 suun kautta 2 tuntia ennen 1* 168 1,98 eläimen surmaamista 5 ’ 16o 1,36 6 181 1,39 7 166 1,72 •8 116 1,U6 9 1U2 1,67 __10 1U3_1,65_ keskiarvo__ ijJJ_ 1,33_ i 12 59596 t ϊ· F. Pent oksi fylliini n, 7~ (.3-oksobutyyli )-1,3~di (n-butyyli )ksantiinin ja 7~(3-oksobutyyli)-1.3-dimetyyli-ksantiinin vaikutus kissan verettömien luustolihasten supistumiskykyyn
Koe-eläimet, 1,5—3»1 kg painoiset kissat (kumpaakin sukupuolta) nukutettiin uretaani/kloraloosilla (120/60 mg/kg, vatsaonteloon). Kokeen aikana annettiin t pentobarbitaalia suoneen (V. antebracchi ceph.). Tukittava yhdiste annettiin muo-vikatetrin kautta pohjukaissuoleen. Lonkkahermo katkaistiin noin 3 cm polven yläpuolella. Pohjelihas katkaistiin ja yhdistettiin isometriseen voimanmittauslait-teistoon (SWEMA; SG 3). Jotta saataisiin vakioerot ja 100 p:n lepojännitys, takajalat kiinnitettiin sääriluun kohdalla puristimen avulla. Lihakset stimuloitiin * sähköiskuilla, joiden kesto oli 3 ms, taajuus 2 Hz ja jännite 50 V. Lihakset ' huuhdeltiin jatkuvasti 0,9 ί natriumkloridiliuoksella 38°C:ssa. Reisiverenkierto pienennettiin valtimoon asennetun säädettävän puristimen avulla, josta seurasi 30-% supistumiskyvyn pieneneminen. Kun supistusvoima oli vakio ruiskutettiin suoneen kantaja-ainetta (natriumkloridia vast, hydroksimetyyliselluloosaa,, ja lopuksi ' tutkittavaa yhdistettä pohjukaissuoleen. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa IX. Taulukko IX. Kissan verettömän luustolihaksen supistuskoe Tutkittu yhdiste Supistumiskyvyn kasvu (% alkuperäisestä _arvosta)_ , _Metosel_5 mg/kg_12,5 mg/kg 7~(3-oksobutyyli)-1,3-dimetyyli- Ei vaikutusta Ei vaikutusta +2,5 - 2,5 ksantiini_(n=3)_(n=3)_(n=3)_ 7~(3-oksobutyyli)-1,3-di(n-butyyli)- + + ksantiini Ei vaikutusta 16,4 - 7,0 21,6 - 7,** _(n=3) (n=7)_(n=9)
Pentoksifylliini Ei vaikutusta 9,1-2,5 1U,U - 0,9 _(nf3)_MO_(n=U)
Taulukossa IX on tutkitun koe-eläinryhmän eläinlukumäärä, joten annoksen ollessa 5 tai 12,5 mg/kg keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä vast, ver-tailuyhdistettä (pentoksifylliinia) tulokset ovat merkitseviä (p Z-0,05). Tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on paljon tehokkaampi kuin 1,3-dimetyyliyhdiste, ja myös selvästi tehokkaampi kuin pentoksifylliini.
i
L
r
K
13 59596
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.
7-( 3-oksobutyyli )-1 ,3-di(n-butyyli)ksantiini 3 litran kolmikaulakolvissa kuumennetaan 26i+,8 g (1 mooli) 1,3-di-n-butyyliksantiinia, 8U g (1,2 moolia) metyylivinyyliketonia, 1060 ml metanolia ja 39,7 ml trietyyliamiinia sekoittaen hitaasti lämpötilassa U0-U5°C. Reaktio-liuosta pidetään tässä lämpötilassa, kunnes ohutlevykromatografian avulla ei enää voida osoittaa käytännöllisesti katsoen yhtään 1,3-di-n-butyyliksantiinia. Reaktio kestää noin 2-2,5 tuntia.
Reaktion päätyttyä tähän liuokseen lisätään niin paljon vettä pieninä annoksina, että metanolin pitoisuudeksi tulee noin 75___80 %y tämän annetaan olla useita tunteja jääkaapissa ja sen jälkeen imusuodatetaan syntyneet kiteet. Kiteytetään uudelleen metanoli-vesiseoksesta ja saadaan 276 g (= 80 % teor.) 7-(3-oksobutyyli)-1,3-di(n-butyyli)ksantiinia, sp. 86-87°C.
Kun metanoliset emäliuokset haihdutetaan kuiviin, saadaan vielä 2k g 7~(3-oksobutyyli)-1,3~di(n-butyyli)ksantiinia. Kokonaissaanto 300 g (= 87 % teor.). Analyysi:
Laskettu: C 61,06; H 7,8k; N 16,75; 0 1U,35 %
Saatu: C 60,92; H 7,81; N 16,96; 0 1U,3U %.
Claims (1)
1U 59596 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käytettävän 7-(3-oksobutyyli)-1,3~di-(n-butyyli)-ksantiinin valmistamiseksi, jonka kaava on n-°uV YL |T lj-CH2CH2-C-CH3 (I) n-cl*H9 tunnettu siitä, että kohotetussa lämpötilassa ja käyttäen mahdollisesti liuotinta annetaan 1,3~di-(n-butyyli)ksantiinin, jonka kaava on H r : (id A Λ-™ o^^ir nAH9 reagoida alkalisessa väliaineessa metyylivinyyliketonin kanssa, jonka kaava on h2c = CH-C-CH3 (III) o
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2402908A DE2402908C2 (de) | 1974-01-22 | 1974-01-22 | 7-(3-Oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)-xanthin und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE2402908 | 1974-01-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750122A7 FI750122A7 (fi) | 1975-07-23 |
| FI59596B FI59596B (fi) | 1981-05-29 |
| FI59596C true FI59596C (fi) | 1981-09-10 |
Family
ID=5905372
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801875A FI801875A7 (fi) | 1974-01-22 | 1975-01-20 | 7-(oksoalkyyli)-1,3-dialkyyliksantiinit, niiden valmistusmenetelmä ja näitä yhdisteitä sisältävät lääkeianeet. |
| FI750122A FI59596C (fi) | 1974-01-22 | 1975-01-20 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-(3-oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)xantin |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801875A FI801875A7 (fi) | 1974-01-22 | 1975-01-20 | 7-(oksoalkyyli)-1,3-dialkyyliksantiinit, niiden valmistusmenetelmä ja näitä yhdisteitä sisältävät lääkeianeet. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4242345A (fi) |
| JP (1) | JPS5912677B2 (fi) |
| AR (1) | AR207462A1 (fi) |
| AT (1) | AT338286B (fi) |
| BE (1) | BE824665A (fi) |
| CA (1) | CA1068693A (fi) |
| CH (1) | CH608236A5 (fi) |
| FI (2) | FI801875A7 (fi) |
| FR (1) | FR2258183B1 (fi) |
| GB (1) | GB1441562A (fi) |
| HU (1) | HU169012B (fi) |
| NL (1) | NL184330C (fi) |
| YU (1) | YU15175A (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2507555A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| DE2507554A1 (de) * | 1975-02-21 | 1976-09-02 | Wuelfing J A Fa | 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| EP0005015B1 (en) * | 1978-04-22 | 1986-10-29 | BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG | Use of a xanthine derivate in the manufacture of a medicament |
| IL59665A0 (en) * | 1979-04-05 | 1980-06-30 | Wuelfing J Kg | Xanthine derivatives,process for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE3173289D1 (en) * | 1980-06-21 | 1986-02-06 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Xanthine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation |
| GB8418430D0 (en) * | 1984-07-19 | 1984-08-22 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Treatment |
| JPS63225317A (ja) * | 1986-10-06 | 1988-09-20 | Hoechst Japan Kk | 抗消化性潰瘍剤 |
| US5096906A (en) * | 1986-12-31 | 1992-03-17 | University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| US4965271A (en) * | 1986-12-31 | 1990-10-23 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the activity of leukocyte derived cytokines |
| JP2661666B2 (ja) * | 1988-02-19 | 1997-10-08 | ヘキスト薬品工業株式会社 | 抗消化性潰瘍剤 |
| US5321029A (en) * | 1988-11-14 | 1994-06-14 | Beecham-Wuelfing Gmbh & Co.K.G. | Xanthines |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
| CA2030112A1 (en) * | 1989-11-24 | 1991-05-25 | Yasuo Ito | Xanthine compound, method for preparing thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| EP0484785B1 (en) * | 1990-11-07 | 1996-05-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Use of xanthines for the preparation of a medicament effective for inhibiting the replication of human retroviruses |
| US6420374B1 (en) | 1990-11-30 | 2002-07-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Use of xanthines as immunosuppressants and to inhibit allograft reactions |
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| ES2096115T3 (es) * | 1992-02-22 | 1997-03-01 | Hoechst Ag | Uso de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones musculares despues de la interrupcion completa de la circulacion sanguinea. |
| EP0570831A2 (de) * | 1992-05-20 | 1993-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verwendung von Xanthinderivaten zur Behandlung von Nervenschädigungen nach Unterbrechung der Blutzirkulation |
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| US6448235B1 (en) | 1994-07-11 | 2002-09-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists |
| US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
| US7378400B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
| US7427606B2 (en) * | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
| US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
| US6670334B2 (en) | 2001-01-05 | 2003-12-30 | University Of Virginia Patent Foundation | Method and compositions for treating the inflammatory response |
| NZ532062A (en) * | 2001-10-01 | 2006-09-29 | Univ Virginia | 2-propynyl adenosine analogues having A2 adenosine recepter agonist activity and compositions thereof to treat inflammatory responses |
| AU2005267706B2 (en) * | 2004-08-02 | 2011-12-08 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
| US7576069B2 (en) * | 2004-08-02 | 2009-08-18 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| US7442687B2 (en) * | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
| WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
| US8188063B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
| US8058259B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2756229A (en) * | 1956-07-24 | Xanthine derivatives | ||
| US2761863A (en) * | 1956-09-04 | Lower-alkyl | ||
| CA557342A (en) | 1958-05-13 | Doebel Karl | Process for the manufacture of novel xanthine derivatives | |
| FR4791E (fr) | 1900-06-29 | 1905-10-16 | Eugene Fournier | Lampe à pétrole perfectionnée pour chauffage intensif dite: "la naphteuse" |
| GB759174A (en) * | 1952-11-07 | 1956-10-17 | Geigy Ag J R | Improvements in diuretic acting xanthine derivatives |
| DE926788C (de) | 1952-11-07 | 1955-04-25 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1, 3-dialkylierten 7-Oxyalkyl-xanthinabkoemmlingen |
| GB759981A (en) * | 1953-09-09 | 1956-10-24 | Roche Products Ltd | Process for the manufacture of xanthine derivatives |
| CH325292A (de) | 1953-10-21 | 1957-10-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 7-Oxyalkyl-xanthinderivaten |
| US3737433A (en) * | 1964-09-05 | 1973-06-05 | Albert Ag Chem Werke | Certain oxoalkyldimethylxanthines |
| DE2234202A1 (de) | 1972-07-12 | 1974-01-24 | Albert Ag Chem Werke | Verfahren zur herstellung von oxoalkylxanthinen |
| DE2330742C2 (de) | 1973-06-16 | 1982-07-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(Oxoalkyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2457666A1 (de) * | 1974-12-06 | 1976-06-10 | Hoechst Ag | Arzneimittel, verfahren zur herstellung von dafuer geeigneten wirkstoffen und diese oxoalkyl-dialkyl-xanthine |
| JPS5233120A (en) * | 1975-09-10 | 1977-03-14 | Nisshin Steel Co Ltd | Double coiled automobile steel pipe covered with heat flexible plastic resin |
-
1974
- 1974-11-04 CH CH1474974A patent/CH608236A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-14 NL NLAANVRAGE7414887,A patent/NL184330C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-20 AT AT929674A patent/AT338286B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 CA CA216,460A patent/CA1068693A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257365A patent/AR207462A1/es active
- 1975-01-16 GB GB190075A patent/GB1441562A/en not_active Expired
- 1975-01-20 FI FI801875A patent/FI801875A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-01-20 FI FI750122A patent/FI59596C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-01-21 HU HUWU17A patent/HU169012B/hu unknown
- 1975-01-22 YU YU00151/75A patent/YU15175A/xx unknown
- 1975-01-22 BE BE152617A patent/BE824665A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-22 FR FR7501906A patent/FR2258183B1/fr not_active Expired
- 1975-01-22 JP JP50010126A patent/JPS5912677B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-09-19 US US05/943,815 patent/US4242345A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-06-04 US US06/045,381 patent/US4291037A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE824665A (fr) | 1975-05-15 |
| HU169012B (fi) | 1976-08-28 |
| FI801875A7 (fi) | 1981-01-01 |
| FI750122A7 (fi) | 1975-07-23 |
| NL7414887A (nl) | 1975-07-24 |
| JPS50101386A (fi) | 1975-08-11 |
| AT338286B (de) | 1977-08-10 |
| US4242345A (en) | 1980-12-30 |
| ATA929674A (de) | 1976-12-15 |
| CH608236A5 (fi) | 1978-12-29 |
| FI59596B (fi) | 1981-05-29 |
| YU15175A (en) | 1982-06-30 |
| NL184330C (nl) | 1989-06-16 |
| GB1441562A (en) | 1976-07-07 |
| JPS5912677B2 (ja) | 1984-03-24 |
| CA1068693A (en) | 1979-12-25 |
| AR207462A1 (es) | 1976-10-08 |
| NL184330B (nl) | 1989-01-16 |
| FR2258183A1 (fi) | 1975-08-18 |
| US4291037A (en) | 1981-09-22 |
| FR2258183B1 (fi) | 1978-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59596C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-(3-oxobutyl)-1,3-di-(n-butyl)xantin | |
| Hagelberg et al. | Toxicokinetics of ochratoxin A in several species and its plasma‐binding properties | |
| AU2023202704A1 (en) | Compounds for positron emission tomography | |
| PL136579B1 (en) | Process for preparing derivatives of 2-propoxymethylguanine | |
| DK160269B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-aroyl-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-oner eller et farmaceutisk acceptabelt metalsalt eller basisk ammoniumsalt deraf | |
| WO2012099557A2 (en) | Fatty acid inhibitors | |
| CA2454654A1 (en) | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use | |
| KR900000370B1 (ko) | 티아졸론 및 이의 제조방법 | |
| PT89904B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 4-substituida pirazolo {3,4-d}pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2023517541A (ja) | 不整脈の治療のためのニコチンアミドモノヌクレオチド誘導体 | |
| JP2865255B2 (ja) | １，２，３，４，１０，１４ｂ‐ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２‐ａ〕アゼピノ誘導体及び１０‐アザ，１０‐オキサ及び１０‐チア類似体 | |
| Fisher et al. | Influence of alkylating agents on kidney erythropoietin production | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| Oikawa et al. | Clearance of sulfamethoxazole in eggs and tissues of chickens | |
| GB1570158A (en) | Immunosuppressant substituted glutamine formulations | |
| RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
| CN106038562A (zh) | 一种治疗类风湿性关节炎的药物 | |
| Fisher et al. | Cardiac output in horses | |
| Mirskova et al. | 2-Hydroxyethylammonium Salts of Organylsulphanyl (sylphonyl) acetic Acids as Novel Pharmacologically Active Compounds | |
| Mortimer | The toxic effects of sporidesmin on mice | |
| AU2004298907A1 (en) | Use of a compound having two gold (I) atoms each covalently bonded to a carbon atom in a covalent link connecting the two gold (I) atoms for the treatment of cancer | |
| JPS5885818A (ja) | 新規なイミダゾールカルボン酸誘導体を含む心不全治療剤 | |
| DE2107936C3 (de) | Alkylsulfonsäureester von 2-Oxo-13,2-oxazaphosphorinanen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| RU2539301C1 (ru) | (4-бромфенил)этилиденгидразид 2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)урацил-3-ил]уксусной кислоты, проявляющий гипотензивную активность | |
| RU2037491C1 (ru) | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие иммуностимулирующей активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: WUELFING, JOHANN A. |