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Phenoxyessigsäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die
Erfindung betrifft neue Phenoxyessigsäure-Derivate der allgemeinen Formel 1 (diese
und die nachstehenden Formeln sind auf dem Formelblatt zusammengestellt) worin Y
0, - oder N-C6H5, H oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, @2@ H oder Methyl und R³ Methyl,
Phenyl oder Chlorphenyl bedeuten sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze mit
Säuren oder Basen.
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Es wurde gefunden, daß diese Substanzen bei guter Verträglichkeit
hervorragende cholesterinspiegelsenkende, triglyceridspiegelsenkende, harnsäurespiegelsenkende
und leberenzyminduzierende Eigenschaften besitzen.
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Die Verbindungen der Formel 1 und ihre physiologisch unbedenklochen
Salze können daher als Arzneimittel und auch al.J Zwischenprodukte zur Herstellung
anderer Arzneimittel verwendet werden -Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen
der Formel 1 sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Her stellung
von Verbindungen der Formel 1 sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen,
das d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t ist, daß man ein Phenol der allgemeinen
Formel 2 worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel 3 worin X freies oder verestertes OII, Cl, Br oder J bedeutet und R1, R2
und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder zusammen mit einem Haloform und
einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R2-CO-R3 (worin R² und R3 die oben
angegebene Bedeutung haben) umsetzt oder daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel 4 worin Z -CHX-CH2CH2-Y-C6H5 oder -CH(CH2CH2X)-o-C6H4-YH bedeutet und X1Y1R¹,
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben, mit cyclisierenden Mitteln behandelt
oder daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel 5
worin
W eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte COOH-Gruppe bedeutet und Y, R² und
R³ die oben angegebene Bedeutung haben, den Rest W durch Behandeln mit solvolysierenden,
thermolysie renden oder esterbildenden Mitteln in den Rest COOR¹ umwandalt oder
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 6 worin Y, R¹, R² und R³ die oben
angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt oder daß man eine
Verbindung der allgeneinen Formel 7 worin x und Y die oben angegebene Bedeutung
haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B worin R¹, R² und R³ die oben
angegebene Bedeutung haben in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetz@ und daß
man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Behandeln mit Säure
er Basen iu ihre physiologsisch unbedenklichen Säureadditions- bzw. Metall- bzw.
Ammoniumsalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel 1 aus einem ihrer Salze
durch Behandeln mit einer Base bzvi. Säure. in Freiheit setzt.
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In den vorstehenden Formeln bedeutet R¹ vorzugsweise H, Methyl oder
Aethyl,ferner n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, isobutyl, sek. -Butyl, oder tert.-Butyl.
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bedeutet vorzugsweise C1 oder Br; dieser Rest kann neuen freiem OH
und J aber auch z.B. Alkylsulfonyloxy mit insbesondere 1 - 6 C-Atomen (z.B. Methansulfonyloxy),
Arylsulfonyloxy mit insbesondere 6 - 10 C-Atomen (z.B. Benzolsulfonylo=y, p-Toluolsulfonyloxy,
1- oder 2-Naphthalinaulfonyloxy) oder Acyloxy mit insbesondere 1 - 7 C-Atomen, (z.B.
Acetoxy oder Benzoyloxy) bedeuten.
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Die Verbindungen der Formel 1 können nach an sich bekannten, in der
Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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Vorzugsweise werden sie durch Reaktion der Phenole 2 mit den Essigsäurederivaten
3 erhalten. Die Phenole 2 sind neu, aber können ebenfalls nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden, z,B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel 7
mit Phenol. Die Verbindungen 3 sind größtenteils bekannt. Die Umsetzung von 2 mit
3 kann nach Methoden erfolgen, wie sie in der Literatur beschrieben sinde Beispielsweise
kann das Phenol 2 zunächst in ein Salz übergeführt werden, insbesondere ein Metallsalz,
wie ein Alkalimetallsalz, z.B. ein Li-, Na- oder K-Salz. Die Salzbildung kann z.B.
erreicht werden, indem man das Phenol mit einem metallsalz-bildenden Reagenz umsetzt,
wie einem Alkalimetall (z.B. Na), einem Alkalimetallhydrid oder amid (z.B. LiH oder
NaH, NaNH2 oder KNH2), einem niederen Alkalimetallalkoholat (z.B. Lithium-, Natrium-
oder Kalium methylat, -äthylat oder -tert.-butylat), einer von einem Kohlenwasserstoff
abgeleiteten Organometallverbindung (s . fl.
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Butyllithium, Phenyllithium oder Phenylnatrium), einem Metallhydroxid,
-carbonat oder -bicarbonat (z.B. des Li, Na, K oder Ca). Die Herstellung des Salzes
von 2 wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels vorgenommen. Geeigbete
Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe (wie Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol),
Aether (z.B. Diäthyläther, Diisopropyl äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther),
Amide (z.B. Dimethylformamid), Alkohole (z.B. Methanol oder Aethanol), Ketone (z.B.
Aceton oder Butanon) oder Lösungsmittelgemische.
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Das Phenol 2 oder ein Salz desselben wird mit einer Verbindung der
Formel 3 vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umgessetzt, z.E. des
Lösungsmittels, das für die Herstellung des Salzes verwendet worden ist, das jedoch
durch ein anderes Lösungsmittel ersetzt oder mit einem solchen verdünnt sein kann
Die Umsetzung wird in der Regel bei Temperaturen zwischen -20 und 150° durchgeführt,
vorzugsweise zwischen 20 und 120°, besonders zweckmäßig bei der Siedetemperatur
des Lösungsmittels.
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Sie kann unter einem Inertgase z.B. Stickstoff durchgeführt werden;
jedoch ist die Gegenwart eines solchen nicht erforderlich.
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Die Bildung des Metallsalzes des Phenols 3 kann auch in situ durchgeführt
werden; in diesem Falle läßt man das Phenol und die Verbindung 3 miteinander in
Gegenwart eines salzbildenden Reagenzes oder einer anderen geeigneten Base reagieren.
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Eine besonders bevorzugte Methode besteht darin, daß man. die Verbindungen
2 und 3 (X = Cl oder Br, B1 CH3 oder C2H5) zusammen mit einer alkoholischen (z.B.
äthanolischen) Natriun alkoholatäsung mehrere Stunden kocht.
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Es ist auch möglich, ein freies Phenol 2 mit einem Hydro ysäurederivat
der Formel 3 (X = OH), vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, umzusetzen.
Als Kondensationsmittel eignen sich z.B. saure Dchydratisierungs-Katalysatoren,
z.B. Mineralsäuren wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, ferner p-Toluolsulfonylchlorid,
Arsonsäure, Borsäure, NaHSO4 oder KHSO4, ferner disubstituierte Kohlensäureester,
wie Diarylcarbonate (z.B. Diphenylcarbonat) oder insbesondere Dialkylcarbonate (z.B.
Dimethyl- oder Diäthylcarbonat) oder Carbodiimide (z.B. Dicyclohexylcarbodiimid).
Wenn eine Säure als Kondensationsmittel dient, wird die Reaktion zweckmäßig in einem
Ueberschuß dieser Säure ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels be.i Temperaturen
zwischen 0 und 1000,. vorzugsweise 50 und 600
durchgeführt. Es können
jedoch auch Verdünnungsmittel, z.B.
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Benzol, Toluol oder Dioxan, zugesetzt werden. Mit einem Carbonat arbeitet
man vorzugsweise bei höherer Temperatur, zweckmäßig zwischen 100 und etwa 2100,
insbesondere zwischen 180 und 200°, wobei man gewünschtenfalls einen Umesterungskatalysator
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder ein Alkoholat (z.B. Natrium methylat) hinzugeben
kann.
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Zur Herstellung einer Verbindung 1 kann das Phenol 2 auch mit einem
Haloform (vorzugsweise Chloroform oder Bromoorm) und einer Carbonyl-Verbindung der
Formel R²-CO-R³ (vorzugsweise Aceton) in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt
werden. Als Kondensationsmittel eignet sich insbesondere eine starke Base wie ein
Alkalimetallhydroxid, z.B. NaOH oder KOCH, das vorzugsweise in fester Form verwendet
wird. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt,
z.B. in Gegenwart eines Überschusses an Aceton und/oder Chloroform. Man arbeitet
zweckmäßig bei Temperaturen zwischen 20 und 150° ; vorzugsweise bei Siedetemperatur.
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Die Raaktionszeiten liegen im allgemeinen zwischen 3 und 40 Stunden.
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Verbindungen der Formel 1 sind ferner durch Cyclisierung von Verbindungen
der Formel 4 nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden erhältlich.
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Im einzelnen werden Verbindungen der Formel 4a ( = Formel Z - -CHX-CH2CH2-Y-C6H5)
nach den Methoden der intramolekularen Friedel-Crafts-Alkylierung cyclisiert, zweckmäßig
in Gegenwart eines sauren Katalysators wie HF, HCl, HBr, AlCl3, FeCl3 oder SnCl4.
Man arbeitet in der Regel in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Schwefelkohlenstoff,
Nitrobenzol oder Chlorbenzol oder auch in Gegenwart eines Überschusses des Cyclisierungsmittels,
z.B. konzentrierter wässeriger IBr-Lösung bei Temperaturen zwischen Oo und 2000,
vorzugsweise
zwischen 20 und 150°. Die Ausgangsstoffe der Formel
4a sind beispielsweise erhältlicli durch Friede l-Cra£ts-Acylierung von Verbindungen
der Formel 8 mit 3-Chlorpropionylchlorid, anschließende Umsetzung mit Natriumphenolat,
Natriumphenylmercaptid bzw. Diphenylamin und Reduktion der Ketogruppe.
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Verbindungen der Formel 4b ( = Formel 4, Z = -CH(CH2CH2X)-o-C6H4-YH)
werden zweckmäßig in Gegenwart alkalischer Katalysatoren cyclisiert, beispielsweise
mit Alkalimetallalkoholaten wie Natriumäthylat oder Alkalimetallhydriden wie NaH
in inerten Lösungsmitteln wie Methanol, äthanol oder Dimethylformaimid bei Temperaturen
zwischen 0 und 120, vorzugsweise zwischen 20 und 80°. Die Ausgangsstoffe der Formel
4b werden zweckmäßig erhalten durch Kondensation eines 2-YH-4'-hydroxybenzophenons
mit Malonsäure, stufenweise Reduktion zun; gesättigten Alkohol und Umsetzung mit
Verbindungen der Formel 3.
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Verbindungen der Formel 1 sind weiterhin nach in der Literatur beschriebenen
Methoden durch Solvolyse (vorzugsweise Hydrolyse), Thermolyse, Veresterung oder
Umesterung von Verbindungen der Formel 5 erhältlich. In diesen bedeutet W insbesondere
einen der folgenden Reste (worin R4 und R5 z.B. jeweils Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen,
vorzugsweise Methyl oder Aethyl, bedeuten und diese Reste gleich oder verschieden
und gemeinsam auch Tetramethylen oder Pentamethylen, gegebenenfalls unterbrochen
durch O, sein können) : COOH ; CHal3 (worin Hal Cl, Br oder J bedeutet) ; COHal
; COOR5 ; C(OR5)3 ; COOAcyl (worin Acyl den Best einer Carbonsaure mit bis zu 25
C-Atomen, vorzugsweise den von einer Säure der Fornel 1 (R1 = H) abgeleiteten Rest
bedeutet); CN; CONH2 ; CONHR5 ; CONR4R5 ; CONHOH ; C(OH)=NOH ; CONHNH2 ; CON3 ;
C(OR5)=NH
; C(NH2)=NNH2 ; C(NHNH2)=NH ; CSOH ; COSH ; CSOR5 ; CSNH2 ; CSNHR5 oder CSNR4R5.
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Verbindungen der Formel 5 sind z.B. durch Umsetzung von Phenolen der
Formel 2 mit Essigsäurederivaten der Formel X-CR2R -W erhältlich.
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Eine Hydrolyse von Verbindungen der Formel 5 (W = funktionell abgewandelte
COOH-Gruppe), insbesondere von Estern, Soliden, Thioamiden oder Nitrilen, kann in
saurem oder alkalischem Medium bei Temperaturen zwischen 20° und 300°, vorzugsweise
bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Als sauren
Katalysatoren eignen sich beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure;
als basische Katalysatoren verwendet man zweckmäßig Natrium, Kalium- oder Calciumhydroxid,
Natrium- oder Kaliuncarbonat.
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Als Lösungsmittel wählt man vorzugsweise Wasser; niedere Alkohole
wie Methanol, Methanol; Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan; Amide wie Dimethylformamid;
Nitrile wie Acetonitril; Sulfone wie Tetramethylensulfon; odor deren Gemische, besonders
die Wasser enthaltenden Gemische. Man kann aber die Säureabkömmlinge z.B. auch in
Aether oder Benzol unter Zusatz von starken Basen wie Kaliumcarbonat oder ohae Lösungsmittel
durch Verschmelzen mit Alkalien wie KOH unci/oder NaOH oder Erdalkalien zu Carbonsäuren
der Formel 1 (R,l = H) verseifen. Durch trockenes Erhitzen von insbesondere tertiären
Alkylestern der Formel 5 (W = COO-tert.-Alkyl) auf Temperaturen zwischen 50 und
3500 erhält man Säuren der Formel 1 (R1 = H). Man kann die Thermolyse auch in inerten
Lösungsmitteln ausführen.
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Ester der Formel 1 (R1 = Alkyl mit 1-4 C-Atomen) können nach in der
Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
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Sc kann man beispielsweise eine Säure der Formel 1 <R1 = H) mit
dem
betreffenden Alkohol der Formel RtOS (worin R1 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen hedeutet)
in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H2SO4,
H3PO4, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eines
sauren Ionenaustauschers gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels,
wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise
Siedetemperatur umsetzen-. Der Alkohol wird bevorzugt im----Überschuß eingesetzt.
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Man kann Ester der Formel 1 (R¹ = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) auch durch
Anlagerung der Carbonsäuren 1 (R¹ - H) an Olefine (z.B. Isobutylen) erhalten.
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Weiterhin kann man Ester der Formel 1 (R¹ = Alkyl mit 1- 4 C-Atomen)
herstellen durch an sich bekanntes Umsetzen von Metailsalzen der Säuren 1 (R¹ =
H), vorzugsweise der Alkalimetall-, Blei- oder Silbersalze, mit Alkylhalogeniden
der Formel R¹Hal (worin R¹ Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet), oder mit Alkylchlorsulfiten,
z.B. solchen der Formel R¹OSOCl (worin R1 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeutet) und
Thermolyse der erhaltenen Addukte.
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Man kann auch Säurehalogenide, Anhydride oder Nitrile der Formel 5
(IY = COHal, COOAcyl oder ON) durch an sich bekannte Umsetzung mit einem Alkohol
der Formel R1OH (R1 = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) gegebenenfalls in Gegenwart eines
sauren Katalysators oder einer Base in Ester der Formel 1 (R¹ = Alkyl mit 1 - 4
C-Atomen) umwandeln. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des betreffenden
Alkohols und arbeitet bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur.
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Schließlich kann man Ester der Formel 1 (R1 = Alkyl mit 1 - 4 C-Atemen)
durch in der Literatur beschriebene Umesterungsmethoden erhalten, insbesondere durch
Umsetzung anderer Ester der Formel 5 (W = COOR6 ; R6 = ein beliebiger organischer
Rest, vorzugsweise Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) mit einem Überschuß des betreffenden
Alkohols oder durch Umsetzung der Carbonsauren 1 (R¹ = H) mit beliebigen anderen
Estern des betreffenden Alkohols $vorzugsweise Alkanoaten, worin der Alkanoylrest
bis zu 4 C-Atome hat), insbesondere in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren,
z.B. Natriumäthylat oder Schwefelsäure, una bei Temperaturen zwischen 0° und vorzugsweise
Siedetomperatur.
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Weiterhin kann man Ester der Formel 1 (R¹ = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen)
erhalten, indem man Verbindungen der Formel 5, worin W eine Thioester-, Iminoäther-,
Oximinoäther-, Hydrazonäther-, Thioamid-, Amidin-, Amidoxim- oder Amidhydrazongruppierung
bedeutet; mit verdünnten wässerigen Basen oder Säuren unter Zusatz des betreffenden
Alkohols der Formel R1011 (R1 = Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen) und Abspaltung von Schwefelwasserstoff,
Ammoniak, Aminen, Hydrazinderivaten oder Hydroxylamin nach üblichen Metheden solvolysiert.
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Verbindungen der Formel 1 sind ferner nach in der Literatur beschriebenen
Methoden erhältlich durch Reduktion der ent sprechenden 3-Ohromen-, 3 -Th iochromen-
bzw. 1,2-Dihydrochinolinderivate der Formel 6. Die Reduktion dieser Ausgangsstoffe
kann zweckmäßig durch katalytische Hydrierung oder auf chemischem Wege erfolgen.
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Die Ausgangsstoffe können z.B. in Gegenwart eines Katalysators mit
Wasserstoff bei Drucken zwischen 1 und etwa 200 at und bei Temperaturen zwischen
etwa -80 und 200°, vorzugsweise zwischen 20 und 1000 behandelt werden. Man hydriert
zweckmäßig
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines
niedoren Alkohols-wie Methanol, äthanol oder Isopropanol oder eines Äthers wie Dioxan.
Zur Hydrierung können die freien Verbindungen der Formel 6 oder auch die entsprechenden
Salze, beispielsweise die Natriumsalze der Carbonsauren 6 (R1 = H), eingesetzt werden.
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Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Edelmetall-, Nickel-
oder Kobaltkatalysatoren. Die Ede lmetallkatalysatoren können auf Trägern (z.B.
auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat), als Oxidkatalysatoren oder als
feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Bevorzugt werden Platin oder Palladium
verwendet.
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Eine Reduktion der Verbindungen 6 ist auch aus cll.emischem Wege möglich,
z.B. mit nascierendem Wasserstoff, der beispiclaweise aus Natrium oder Natriumamalgam
in alkoholischer Lösung erzeugt werden kann. Bei dieser Redukticnsnethode arbeitet
man bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500.
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Die Ausgangsstoffe der Formel 6 sind beispielsweise erhältlich durch
Umsetzung von 4-Chromaslon bzw. 4-Thiochromanon bzw. 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolinon
mit Verbindungen, die sonst der Formel 8 entsprechen, die aber in p-Stellung metalliert
sind, z.B. p-(2-Carboxy-2-propyloxy)-phenyllithium, Bei dieser Umsetzung entstehen
zunächst die entsprechenden Carbinole, die aber außerordentlich leicht zu den Verbindungen
der Formel 6 dehydratisiert werden können; die letztgenannten Verbindungen bilden
sich in der Regel bereits bei der Aufarbeitung, wenn diese im mineralsauren Bereich
erfolgt.
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Die Verbindungen der Formel 1 sind ferner erhältlich durch Umsetzung
der Verbindungen der Formel 7 mit Verbindungen der Formel 8 nach Methoden, wie sie
aus der Literatur für Friedel-Crafts-Alkylierungen bekannt sind. Die Ausgangsstoffe
der
Formeln 7 und 8 sind bekannt oder können nach bekanntor Methoden
hergestellt werden. ihre Umsetzung gelingt zweckmäßig unter den oben bereits - angegebenen
Bedingungen in Gegernvart eines sauren Katalysators zweckmäßig. in einem inerten
Lösungsmittel.
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Eine basische Verbindung der Formel 1 kann mit einer Säure in das
zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden.
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Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So eignen sich organische und anorganische Säuren,
z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder beterocyclische
ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfolsäure, Aminecarbonsäuren, Sulfaminsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Naphthaliomono-und -disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Halogenwasserstoffsäuren, wie Ohlorwasserstoffsäure oder Bremwasserstoffsäure, oder
Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
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Andererseits können die Säuren der Formel 1 (R1 = H) durch Umsetzung
mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbodenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze
übergeführt werden. Als Salze kommen insbesondere die Natriuii-, Kalium-, Magnesium-,
Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie
z.B. die Dimethyl-, Diäthyl- und D-iiscpropylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanol-
und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylen
dimmonium-Salze.
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Umgekehrt Können Verbindungen der Formel 1 aus ihren Säure
additionsalzen
durch Behandlung mit starken Basen bzw. aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch
Behandlung mit Säuren in Freiheit gesetzt werden.
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Die Verbindungen der Formel 1 können ein oder mehrere Asymmetriezentren
enthaltne und liegen gewöhalich in racemischer Form vor. Die Racemate können m-it
Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen
Antipoden getrennt werden. Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen
nach den beschrieballen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet,
die bereits optisch aktiv sind Die Verbindungen der Formel 1 und/oder gegebenenfalls
ihre physiologisch unbedenklichen Salze können im Gemisch mit; festen, flüssigen
und/oder balbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin
vorwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet
sind und die mit t den neuen Vorbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise
Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation
dienen insbosondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie
Suspensionen, Emulsiollen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich
Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale
Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls
sterilisiert sein oder Hilisstoffc, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs
oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmetischen Druckes, Puffersubstanzen,
Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten.
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Die Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und
1000 mg pro Dosierungseinheit verabreicht.
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Beispiel 1 a) Man löst 2,3 g Natrium iu 170 nil absolutem Äthanol,
trägt 22,6 g 4-p-Hydroxyphenylchron'an (erhältlich durch Heaktion von 4-Chromanol
mit Phenol in Gegenwart von AlCl3) ein, tropft 19,5 g 2-Bromisobuttersäureäthylester
hinzu und kocht das Gemisch 20 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der
Rückstand mit Wasser behandelt und cit Äther extrahiert Der Ätherextraltt wird mit
verdünnter KOH-Lösung und mit Wasser gewaschen. Man trocknet, dampft das Lösungsmittel
ab, löst in Benzol, filtriert über Al2O3 und erhält öligen 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy
propionsäureäthylester.
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Anstelle des 2-Brom-isobuttersäureäthylesters kann nan auch 2-Chlor-isobuttersäureäthylester
oder 2-Jod-isobuttersäureäthylester verwenden.
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Analog erbält man aus 4-p-Hydroxyphenyl-chroman, 4-p-Hydroxyphenyl-thiochroman
(erhältlich aus 4-Hydroxythiochroman) bzw.
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1-Phenyl-4-(p-hydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (erhältlich
aus 1-Phonyl-1,2,3,4-totrahydro-4-hydroxy-chinolin) mit 2-Bromproipionsäure-, 2-Bromisobuttersäure-,
α-Bromphenylessigsäure-, α-Brom-α-o-chlorphenylessigsäure-, α-Brom-α-mchlorphenylessigsäure-
bzw. α-Brom-α-p-chlorphenylessigsäuremethyl- bzw. -äthylester: 2-p-(4-Chromanyl)-phenoxy-propionsäuremethylester
2-p-(4-Chromanyl)-phenoxy-propionsäureäthylester 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäuremethylester
α-Phenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-phenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester α-o-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-o-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester α-m-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-m-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester α-p-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-p-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester 2-p-(4-Thiochromanyl)-phenoxy-propionsäuremethylester
2-p-(4-Thiochromanyl)-phenoxy-propionsäureäthylester 2-Methyl-2-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-propionsäuremethylester
2-Methyl-2-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-propionsäureäthylester α-Phenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-Phenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester α-o-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-o-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester α-m-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-m-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester α-p-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäuremethylester
α-p-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäureäthylester
2-p-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-@propionsäuremethylester
2-p-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-@propionsäureäthylester
2-Methyl-2-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-@propion-@@ säuremethylester
2-Methyl-2-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-@propion stLureäthylester
α-Phenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chin propionsäuremethylester
α-Phenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-
propionsäureäthylester
α-o-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-@ propionsäuremethylester
α-o-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-@ propionsäuethylester
α-m-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-°V propionsäuremethylester
α-m-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-°V propionsäureäthylester
α-p-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chi propionsäuremethylester
α-p-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinnolyl-°V propionsäureäthylester
8,5 g 2-Methyl-2-p»(4-chromanyl)-pheno=.-ypropionsSureD.thyleste werden mit 5,6
g KOII in SO ml Aethanol 3 Stunden gekocht Man dampft ein, versetzt mit Wasser,
extrahiert mit Aether und gibt Salzsäure hinzu. Man erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxypropionsäure.
Cyclohexylaminsalz, F. 196 - 1900.
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Analog erhält man durch Verseifung der entsprechenden Methyl-bzw Aethylester:
2-p-(4-Chromanyl)-phenoxy-propionsäure α-Phenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäure
a-o-Chlorphenyl-a-p- (4- chroraanyl) -phenoxy-essigsäure
α-m-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäure α-p-Chlorphenyl-α-p-(4-chromanyl)-phenoxy-essigsäure
2-p-(4-Thiochromanyl)-phenoxy-propiousäure 2-hrethyl-2-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-propionsE.ure,
Diisopropylaminsalz, F. 137 - 1390
α-Phenyl-α-n-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäure
a-o-Chlorphenyl-a~p- (4-thiochromanyl)-phenoxy-essig.,-ure a-m-Chlorphenyl-a-p-
(4-thiochro'nanyl)-phenoxy-essigsäure α-p-Chlorphenyl-α-p-(4-thiochromanyl)-phenoxy-essigsäure
2-p-(1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-Vpropionsäure 2-Methyl-2-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)
propionsäure, Diisopropylaminsalz, F. 135 - 1380 α-Phenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)
säure
α-o-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chinolyl)-°V
säure
α-m-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chiholyl)-V
saure
α-p-Chlorphenyl-α-p-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-chiuolyl)
;aure.
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Beispiel 2 22,6 g 4-p-Hydroxyphenyl-chrornan werden zu einer Suspension
von 2,4 g NaH in 200 ml Dimethylacetamid gegeben. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur,
hält nach Zugabe von 19,5 g 2-Brom-isobuttersäuroäthylester 20 Stunden bei 900,
kühlt ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Aether. Die Aetnerlösung wird zweimal
mit 2n NaOR gewaschen und nach dem Trocknen oingedampft. Man erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy
propionsäureäthylester.
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Beispiel 3 Ein Gemisch voii 2,26 g 4-p-ltydroxyphenyl-chroman und
0,23 g Natrium in 50 ml Xylol wird 3 Stunden gekocht. Man läßt auf 200 abkühlen,
gibt 1,95 g 2-Brom-isobuttersäureäthylester in 10 nl Xylol hinzu, rührt die Suspension
6 Stunden lang in der Siedehitze,
kühlt ab und behandelt mit 2
ml Aethanol. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft,
der Rückstand in Aether aufgenommen, die Lösung mit NaHCO3-Lösung und gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und e ingedampft Man erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanylphenoxy-propionsäureäthylester.
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Analog erhält man aus den in Beispiel 1 genannten Phenolen durch Umsetzung
mit a-Brompropionsäure-, a-Bromisobuttersäure-, α-Bromphenylessigsäure-, α-Brom-α-o-chlorphenyl-ossigsäure-,
α-Brom-α-chlorphenylessigsäure- sowie α-Brem-α-p-chlorphenyl
essigsäure-propyl-, -isopropl-, n butyl-, -isobutyl-, sek.-butyl- bzw. -tert.butylester
die entsprechenden Ester der in Beispiel 1 b) angegebenen Säuren, z.B. 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure-n-propylester,
-isopropylester, -n-butylester, -isobutyleçter, -sek. -butylester und -tert.-butylester,
Beispiel 4 Eine Lösung von 19,5 g 2-Brom-isobuttersäureäthylester in 50 ml Aceton
wird langsam zu einem gerührten Gemisch aus 22,6 g 4-p-EIydroxypheny i-chroman,
13,8 g K2CO3 und 80 ml Aceton zugegeben. Man kocht 12 Stunden unter Rühren, flltriert,
dampft ein, und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxypropionsäureäthylester.
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Beispiel 5-Zu einem Gemisch aus 22,6. g 4-p-Hydroxyphenl-chromall
und 13,2 g 2-Hydroxyisobuttersäureäthylester werden 15 g Schwefel-Säure hinzugegeben
und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 50 - 600 gerührt. Nach dem Abkühlen wird
mit Wasser versetzt,
verdunnte NaOH bis pH 8 zugefügt und die wässerige
Phase mit Aether extrahiert. Man trocknet, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäureäthylester,
Eeispiel 6 a) 22,6 g 4-p-llydroxyphenyl-chroman werden in 200 ml Aceton gelöst,
Man gibt unter Rühren 4 g NaOH und dann unter Rühren und Sieden tropfenweise 16,7
g 2-Brom-isobutter säure (oder 12,25 g 2-Chlor-isobuttersäure) in 60 ml Aceton hinzu,
rührt noch eine Stundo bei 56° und läßt 24 Stunden stehen. Das Aceton wi.rd abdestilliert,
der Rückstand in 1 l Wasser gelöst, die Lösung mehrfach mit Aether gewaschen und
mit HCl bis pH 4 angesäuert. Man erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phonoxypropionsäure.
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Analog erhält man aus den in Beispiel 1 a) genannten Phenolen die
in Beispiel 1 b) angegebenen Säuren.
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b) Man löst 1 g 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure in
20 ml Aether und versetzt tropfenweise mit ätherischer Diazomethanlösung bis zur
bleibenden Gelbfärbung. Nach dem Eindampfen erhält man 2~IeSethyl-2v-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäuremethylester.
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c) Man löst 5 g 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propion-Säure in
200 ml gesättigter äthanolischer Salzsäure, läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen,
kocht 2 Stunden und dampft ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die wässerige
Lösung mit-ln NaOH auf pH 8 eingestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Man trocknet,
dampft ein und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-proplonsSusreRthylester.
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Analog erhält man aus den in Beispiel 1 b) angegebenen Säuren mit
äthanolischer Salzsäure die entsprechenden in Beispiel 1 a) genannten Aethylester,
Beispiel 7 Zu einem Gemisch aus 22,6 g 4-p-Hydroxyphenyl-chroman, 80 g Aceton und
21 g gepuivertem KOH werden bei 400 30 g Chloroform zugetropft, Man kocht 12 Stunden1
dampft ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, wäscht mit Aether, säuert auf pH
5 an und extrahiert mit Aether. Die Aetherlösung wird mit verdünner Natriumcarbonatlösung
extrahiert, diese mit Aether gewaschen, danach erneut angesäuert und mit Aether
extrahiert.
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Die Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
Man erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxypropionsäure, Beispiel 8 Ein Gemisch
von 35,8 g 2-Methyl-2-[p-(1-hydroxy-3-phenoxypropyl)-phenoxy]-propionsäureäthylester
[erhältlich durch. Eine setzung von 2-Methyl-2-phenoxy-propionsäureäthylester mit
3-Chlorpropionylchlorid in Gegenwart von AlCl3, Reaktion des erhaltenen 2-Methyl-2-p-(3-chlorpropionyl)-phenoxy-propionsäureäthylesters
mit Na-phenolat und Reduktion des erhaltenen 2-Methyl-2-p-(3-phenoxypropionyl)-phenoxy-propionsäureäthylesters
mit NaBH4] und 200 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden unter Rühren
gekocht. Man kühlt ab, extrahiert mit Aethylacetat und erhält nach üblicher Aufarbeitung
2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäureäthylester.
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Analog erhält man aus den entsprechenden offenkettigen Hydroxyverbindungen,
z.B. aus
2-Methyl-2-p-(1-hydroxy-3-phenylmercapto-propyl)-phenoxy-propionsäureäthylester
oder 2-Methyl-2-p-(1-hydroxy-3-diphenylamino-propyl)-phenoxy-propionsäureäthylester
die übrigen Verbindungen der Formel 1.
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Beispiel 9 Ein Gemisch aus 4,2 g 2-Methyl-2-p-(1-o-hydroxyphenyl-3-brompropyl)-phenoxy-propionsäureäthylester
[erhältlich durch Umsetzung von 2,4'-Dihydroxybenzophenon mit Malonsäure, Decarboxy
lierung zu 3-o-Hydroxyphenyl-3-p-hydroxyphenyl-acrylsäure, Reduktion mit LiAlH4
zum Alkohol, Hydrierung zu 3-o-Hydroxyphenyl-3-p-hydroxyphenyl-propanol, Umsetzung
mit 2-Bromisobuttersäureäthylester zu 2-Methyl-2-p-(1-o-hydroxyphenyl-3-hydroxypropyl)-phenoxy-propionsäureäthylester
und Reaktion mit PB3], 0,7 g Natriumäthylat und 100 ml absolutes Aethanol wird 10
Stunden gekecht. Man dampft ein, arbeitet mit Aethylacetat und Wasser auf und erhält
2-Methyl-2-p- (4-chrornanyl) -phenoxy-propionsäureäthylester.
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Beispiel 10 2 g 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionitril (erhältlich
aus 4-p-Hydroxyphenyl-chroman und 2-Brom-isobutyronitril) werden mit 2 g KOH in
20 ml Aethanol und 2 ml Wasser 40 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt mit
Wasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 5 hinzu und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure.
Cyclohoxylaminsalz, F. 196 - 198°.
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Analog erhält man durch alkalische Hydrolyse der zugehörigen Nitrile
die in Beispiel 1 b) aufgeführten Carbonsäuren.
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Beispiel 11 10 g 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionitril werden
mit 60 ml Essigsäure und Go ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoff
gekocht. Man dampft ein, löst in verdünnter NaOH, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure
bis pH 5 hinzu und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure.
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Analog erhält man durch saure Hydrolyse dar zugehörigen Nitrile die
in Beispiel 1 b) genannten Carbonsäuren.
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Beispiel 12 3 g 2-Methyl-2-p- (4 -chromanyl) -phenoxy-propionsäureanid
(erhältlich aus 4-p-Hydroxyphenyl-chroman und 2-Brom-isobutyramid) und 5 g KOH werden
in 100 ml Methanol unter Stickstoff 3 Stunden gekocht. Man dampft ein, versetzt
mit Wasser, extrahiert mit Aether, gibt Salzsäure bis pH 4 hinzu und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure.
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Analog erhält man durch alkalische Hydrolyse der zugehörigen Amide
die in Beispiel 1 b) genannten Carbonsäuren.
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Beispiel 13 10 g 2-Methyl-2-p- (4-chromanyl) -phenoxy-prop'ionylchlorid
(erhältlich aus der Säure und SOCl2) werden mit 100 ml absolutem n-Propanol 3 Stunden
auf 95° erwärmt. Man dampft ein, versetzt den Rückstand mit verdünnter Natronlauge
und extrahiert die wässerige Lösung mit Aether. Die Aetherlösung wird zweimal mit
verdünnter NaOH und zweimal mit Wasser gewaschene Man trocknet, dampft den Aether
ab und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure-n-propylester.
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Beispiel 14 9 g 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionylchlorid
werden in .,00 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 g Kaliumtert.-butylat
versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, dampft das Filtrat
ein, arbeitet auf und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure-tert.-butylester.
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Beispiel 15 Eine Lösung von 2 g 2-Methyl-2-p-(3-chromen-4-yl)-phenoxypropionsäure
[erhältlich durch Reaktion von 4-Chromanon mit p-(2-Carboxy-2-propyloxy)-phenylmagnesiumbromid
in Tetrahydrofuran und anschließendes Aufarbeiten mit HC17 in 50 ml Dioxan wird
an 0,2 g 5 %iger Palladium-Kohle bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Man filtriert, dampft ein und erhält 2-Methyl-2-p-(4-chromanyl)-phenoxy-propionsäure.
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Cyclohexylaminsalz, F. 196 - 1980 Analog erhält man durch Reduktion
der entsprechenden ungesättigten Verbindungen, z.B. durch Reduktion von 2-Methyl-2-p-(3-thiochromen-4-yl)
-phenoxy-prop oder oder 2-Methyl-2-p-(1,2-dihydro-1-phenyl-4-chinolyl)-phenoxypropionsaure
die übrigen Verbindungen der Formel 1,
Beispiel 16 Ein Gemisch
von 15 g 4-Chromanol, 20,8 g 2-Methyl-2-phenoxypropionsäureäthylester und 13,4 g
AlCl3 in 200 ml Chlorbenzol wird über Nacht bei 25° gerührt. Anschließend gießt
man auf Eiswasser, wäscht die organische Phase mit NaHCO3-Lösung und mit Wasser,
destilliert das Lösungsmittel ab, löst in Benzol und filtriert über A1203. Man erhält
2-Methyl-2-p-(4-chronanyl)-phenoxy-propionsäureäthylester Analog erhält man aus
den entsprechenden Phenoxyessigsäurederivaten der Formel 8 mit 4-Chromanol, 4-Hydroxythiochroman
bzw. 1-Phenyl-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin die übrigen Verbindungen der
Formel 1.
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Formelblatt