DE2255172A1 - Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2255172A1
DE2255172A1 DE2255172A DE2255172A DE2255172A1 DE 2255172 A1 DE2255172 A1 DE 2255172A1 DE 2255172 A DE2255172 A DE 2255172A DE 2255172 A DE2255172 A DE 2255172A DE 2255172 A1 DE2255172 A1 DE 2255172A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
oxo
general formula
triazin
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2255172A
Other languages
English (en)
Inventor
Susan Constance Garside
David Hartley
Lawrence Henry Charles Lunts
Alexander William Oxford
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allen and Hanburys Ltd
Original Assignee
Allen and Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allen and Hanburys Ltd filed Critical Allen and Hanburys Ltd
Publication of DE2255172A1 publication Critical patent/DE2255172A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

"Imidazotrlazinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 19. November 1971, Großbritannien, Nr. 53 750/71
Einige imidazo-/^»l-f/-triazinone wirken als Spasmolytika und als Phosphodie.sterase-Inhibitoren, Außerdem besitzen sie herz tonische und diuretische Eigenschaften und sind deshalb besonders geeignet zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Konstriktion des Bronchialmuskels hervorgerufen werden, z.B. Asthma und Bronchitis. Man kann sie auch zur Behandlung von Lungenödemen und Stauungsinsuffizienz des. Herzens einsetzen. Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Hautkrankheiten, z.B. der Psoriasis,
geeignet.
Gegenstand der Erfindung sind somit Imidazotriazlnone der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze
(D
309821/1148
-Z-
in der R,, R„, R-,, R^. und Rp. gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Arylrcsten substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R. außerdem einen Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^, und R1- je einen Cycloalkyl-, Arylalkyl- oder Arylrest bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Imidazotriazinone der allgemeinen Formel (I) kommen in einigen tautomeren Formen vor.
Erfindungsgemäße Imidazotriazinone der allgemeinen Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest mit 1 bis 6
und R4 Kohlenstoffatomen, R? ein Wasserstoffatom, R^/je ein Wasscrstoffatorn oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rn. ein Alkyl- oder Arylalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest ist, werden bevorzugt. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R.., R? und R-, ,je ein Wasserstoffatom darstellen, werden besonders bevorzugt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Imidazotriazinone der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Aminoguanidin der allgemeinen Formel (II) oder dessen Salz,
.. ._r .Ί , ß τ
309821/1U8
in der R, und Rp wie in Formel (I) definiert sind, mit einem C^-Ketoester der allgemeinen Formel (III)
AlkylOOC
(m)
COOAlkyl
in der R, wie in Formel (I) definiert ist, zu einem as-Triazinonester der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
O R
diesen über die Zwischenverbindungen der allgemeinen Forme.ln (V) und (VI)
COOAlkyl
R1R2N
3 0 98 2 1/1 U8-
(VI)
in das Amin der allgemeinen Formel (VII) umwandelt,
NH„
dieses Amin zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln (VIII) oder (Villa) aeyliert, unter Wasserabspaltung und gegebenenfall; gleichzeitiger Abspaltung der Benzylgruppe cyclisiert und gegebenenfalls mit einem Alkylierungsmittel alkyliert.
Die Folge der ReaKtionsschritte ist in dem' folgenden Schema angegeben.
NH0
AlfcylOOC Π,
J O COOA Ik yl
/1 UB
O E1
O R
R1R2N
JOOAlkyl
COOAl kyl
w L0Ph
R
I1
•N
CONHNH2 ο η.
NH0
-N
>r
IllH2N CH0Ph
3 0 9821 /rU8
H1H0N I J " CH2PJ
Umsetzen mit
roci^
WHCOHn
0 R1
λ χ
HITV^NHCOH
AJ
Erhitzen mit
Polyphosphor-
säure
O R,
* Man hat früher vermutet, daß sich die schützend-:: Benzylgruppe an dem Sauerstoff atom in Stellung 5 befirulct. M?uj v/ejö jetzt, o;iß dies nicht zutrifft und daß die Reaktion mit ':i ιιοηι der verschiedenen Tau tome re η des Triaülnonn der allfter,; · i .;.vn Formel (IV) zu den N-P-BenzyIverbindungen der allRemoinm Formel (V) stattgefunden hat. Diese geringe Strukturkorrektür änderet nichts an der Funktion der Denzvlfcrunpe, die eine vorzeitige
30982 17 T Ui
BAD ORIGINAL
Cyclisierung am Triazinring verhindern soll. Der Verlauf .des Syntheseverfahrens wird dadurch nicht beeinträchtigt; die Nomenklatur einiger Zwischenverbindungen hat sich jedoch geändert.
Man kann die letzte Stufe des Verfahrens auch in zwei Schritten durchführen: man kann die Benzylgruppe zuerst abspalten, z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und dann das Tx'iazinon der allgemeinen Formel (Villa) durch Erhitzen mit einer cyclisierend.en Verbindung, z.B. Polyphosphorsäure, in die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umwandeln.
Erfindungsgemäße Imidazotriazinone der allgemeinen Formel (i), in der R, und R„ keine Wasserstoff atome sind, werden vorzugsweise dadurch hergestellt, daß man den Ketoester der allgemeinen Formel (III) zuerst mit einem Thiosemiearbazid zu einem Thion der allgemeinen Formel (X) umsetzt. Dieses Thion wird dann in den Alkylthioäther der allgemeinen Formel (XI) durch Umsetzung mit einem Alkvlhalogenid und einer Base, wie Natriumhydroxid, in Gegenwart eines Lösungsmittels umgewandelt. Das K-bonzyliorte Derivat der allgemeinen Formel (XIl) wird dem vorstehenden Verfahren gemäß hergestellt. Die Mercaptogruppe dieser Verbindung kann durch Erhitzen mit einem /\min der allgemeinen Formel R3RpNH ersetzt werden; man erhält dann oic Zwischenverbindungen der H.llgt.ininim:n Forme.! (V).
309821/1U8
Erfindungngemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Ry kein Wasserstoffatom ist, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit einem herkömmlichen Alkylierungsmittel der Formel R7X, in der X ein Halogenatom oder eine p-Toluolsulfonjrlgruppe ist, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, hergestellt werden. Das entstandene Imin der allgemeinen Formel (XIIl)
(XIII)
CH2Ph
wird dann wie oben hydriert und unter Wasserabspaltung cyclisicrt.
Die erfindungsgemäßen Imidazotriazinone besitzen Bronchodilator-Wirkung. In Standardtestverfahren (H. Konzett und R. Röcs.lor, Arch. ex. Path. Pbarmakol. 1_93 (19;-*0), S. 71 bis 74) vermindern sie bei Mecirschwlnsehon die dui'ch Spasrnogene, wie Histamin, 5-Hydro.xytryptcii;::ln und Aretylcholin, hervorgerufenen Bronchospasmcn. Zum Bc:i spiel i.st 2-Amino-5-n>::tt"]yl»7~propylimidazo~/3» 1-f7-as-triazin-'lt (;5H)-on--hydrochlorid v;j rksf3mer als die standardnichtadrcnergir.ci'ien Bronchodilatorcn, v/ie Ch'iJ iiitl'ieophyll Lnat. Diese Wirkung ist in Präparaten der isolierten Luftröhre doa Meerschweinchens, die vorher mit Acetylcholin 'behandelt wurde, noch deutlicher. Die Ergebnisse dieser Versuche· sind in dor Tab el Ie
309821/1U8
zusarnmengestell t.
Tabelle
Präparat
Hemmung des durch Λcetylanolin induzierten Bronchospasmus beim
a) M c e r s c hw e 1 η ch e η in Narkose
b) Meerschweinchen bei Bewußtsein
Tonur.abnähme in der isoliorten Luftröhre des Meerschweinchens
Verabreichung
intravenös
oral
in vitro
Relative Bronchodilator-Wirkung
Cholln-
theo-
phylDinat
2 - Am in ο - 5—m ο th y 1 -■ 7-propyl-imiciazo-/5, l-r/-aa-triazii> 4 (3H)-on
3,5
6
130
Die erfindungsgomäßen Imidazotriazinone sind Inhibitoren des Enzyms Pbosphodiosteraso. Dieses Enzym baut das für den Bronchodilatormechanismu:-3 wichtige Cycloadenosinmonophosphat ab. Bei einer Konzentrat-Ion von 5 x 10" Mol ist 2-Amino-5-niethyl~7-propyü -imidazo-.-/3,,, l-f7-as-trlazin-^l (5H)-on-hydrochlorid 8mal wirksamer als Cholintheophyllinat.
Die Krfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Imidazotriazinon der allgemeinen Formel (I) in der Kombination mit einem oder mehreren pharinakologisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
30982 1 MUß
J3A&
Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können in der Human- und VeterinariTiedJ ζ in therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt werden.
DIo erfindungsgemäßen Irriidazotriazinone v^erden im allgemeinen in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze verwendet. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Maleate und Tartrate.
Die erfindungsgeniäßen Arzneipräparate können fest oder flüssig sein und werden oral in Form von Tabletten, iuFbnnvon Suppositorien oder Injektionen oder durch Inhalation verabreicht. Injektion^- lösungen werden mit physiologisch verträglichen Trägern und anderen Hilfsmitteln, wie Lösungen oder Suspensionen, oder als Trockenprodukte, die vor der Verwendung verdünnt werden, hergestellt. Für die Inhalation werden die erfindungsgemäßen Arzneipräparate in Form von Aerosolen in Druckbehältern oder Zerstäubern verwendet. Mose Druckbehälter sind vorteilhafterweise mit einem Meßventil verschlossen. Zur Behandlung von Asthma werden 1 bis 200 mg verabreicht, abhängig vom Alter, dem Gewicht und dorn Zustand des Patienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit anderen Verbindungen, wie o{- (tert. -ButylaminomethylJ—^-hyvlroxy-rn-xylol-ViC^1 -diol und 1- (jj, 4- Dihydroxy phenyl )-ii-isopropylanrino?ith3nol, die eine stirnulierende ß-Adre'norezeptor-Wirkung besitzen, kombiηirrt werden. Zum Beispiel ist die Kombination von 2-Amino-3-üiethyl-7-propylimidazo-/5> l-f7-as-triazin-^(^H)-on imd ,^-(tert. -Butylamino-
-^,.^' -diol 2,5nial wirksamer als die
Summe der beiden Wirkstoffe allein. Die Verbindungen sind daher synergistisch.
Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen zusätzlichen Gehalt an einem ß-Adrenorezeptor-stimulierendcn Mittel, wie U- (tert. -Butylairiinomethyl)-4-hydroxy-m-xylol-oc/,οί' diol und 1-(3,^-Dihydroxyphenyl)-2-isöpropylaminoäthanol, gekennzeichnet sind. ' *
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
3 0 9 8 7 1 / ■ 1 U 8
— 1 T „
D e i s ρ ί e 1 1
_3-_Miino- 2 £ 5_~d i hy^o-o'-mo thy 1 - 5-oxo- ajv-1 rjLa^in-·fv^csπ χηyäuroäthy 1 ~ enter
2,0 g Oxalpropionsäure-diäthylostor und 1,67 g Aminoguanidinhydrogencarbonat in 30 ml Äthanol werden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und filtriert. Man erhält den Ester nach Umkristallisation aus Äthanol in Form eines weißen Feststoffs/ Fp. 2G5,5 bis 275,5°C.
In ähnlicher Weine erhält man aus Oxalessigsäure-diäthylester und Aminoguan.idin 3~7unino-2 , S-dihydro-S-oxo-as-trinzirr-G-essigsäurcäthylester, Fp. 259 bis 260 C, und aus Oxalvaleriansäura-diäthylcsLer und Aminoguanidin nach Ura];ristalli sation aus Äthanol/ Äther 3-Amino-2 , 5-di]iydro--'\-pro]^yl--5-o>:o-a5~tr iazin-G-cssigsaureäthyler.ter, Fp. 2G3 bis 265°C (Zersetzung).
B e i G ρ i ο 1 2
3-Amino^2j^benzy 1 — 2 . 5-d .iliydro-oi-meJ^livl-S-oxo-as- triazi n- G-c:sf".ig-
Lin Gemioch von 2,0 g 3-Amino-2,5~-di ]iydro-K-iriethyl-5-o;:o-astriazin-ü-essicjGäureätliyles I er , 1,3 g Benzylchlor.i d , 1,6 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Na tr ium j od id in .100 ml l'.utanon wird 2 Tage am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, das IMJ trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ilan erhält ein gelbes öl, dcis in Äthy] acetat gelöst und mit Wasser gewaschen wird. Die
309871/1U8
- i3 -
Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das nach Anreiben mit einem Gemisch von Äther, Leichtbenzin (Kp. 40 bis 6O0C) und Äthylacetat einen weißen Feststoff bildet; Fp. 141 bis 143°C. Weich der Uwkristallisation aus Äthylacetat erhält man sehr feine weiße Kristalle/ Fp. 151 bis 152°C.
In ähnlicher Weise v/ird 3-Amino-2 ,S-dihydro-S-oxo-as.-triazin-G-essigsäureäthylester in 3-Amino~2--benzyl-2,5-dihydro-5-oxo~astriazin-6~essigsäureäthylester, Fp. 188°C (aus Äthylacetat), und 3-Amino-2 ,5-dihydro-5--oxo-o(-propyl-as-triazin-G-essigsäurcäthylester in 3--Amino-2-benzyl-2 , 5~dihydro~5-oxo·-o<-propyl-as-triazin" 6-essigsäureäthyleyter , Fp. 128 bis 129 C (aus Äthylacetat) umgewandelt.
Beispiel "3 ~2^ b e ηzy 1 ^2, 5-dihydro^o(-rnicth^l-^5"ogo^as-^tria^in^;6~af'ct
7,5 g 3~Amino-2-benijyl-2 f 5-dihydro-o<-methyl—5-oxo-as-triaain~6-" esnigsäureaUhylestor in 1.00 ml Methanol und 100 ml Hydrazinhydrat. werden 3 Tage stehen gelassen. Die Lösungsmittel werden unter vermindert ein Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Methanol unvkr.istalli.5j ort, und man erhält v/eiße Nadeln? Fp. 246 C.
In ähnlicher Weise wird 3-Amino-2-benzyl-2 ,5~dihydro-5~oxo--as~ triazin-G-ossigsäureäthylcster in 3-Amino--2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-tria:iin-6-acethydrazid, Fp. 249 bis 251°C (aus Äthanol,
309821/1148
Zersetzung) , und 3-/\mino-2-benzyl-2 , 5-dihydro-5-oxo~c<-propyl-astriazin-6--cssigsäureäthylester in 3-Am.i no-2-benzyl-2 , 5-dihydro-5-oxo-o<propyl-as-i riazin-6-acethydrazid, Fp. 238 bis 239°C\ umgewandelt.
Beispiel 4
3~Amino-2-benzyl-2 ,5-dihydro-cK-methy_l^ 5~oxo~as-tr iazin-6-aceitainid Eine Lösung von 5,0 g 3-Amino~2-benzyl-2,5-dihydro-o(~methyl-5-o:co-as-triazin-6-essigsäureäthy !ester in 120 ml Methanol und 360 ml wässrigem Ammoniak (d = 0,88) wird 5 Tage bei Raumtemperatur stellen gelassen. Dabei scheiden sich 2,6 g Amid als weißer Feststoff ab; Fp. 27 2 bis 27 4°C. Durch Einengen des Filtrats auf ca. 150 ml erhält man weitere 0,75 g; Fp. 268 bis 2f>9°C. Mach dem Umkristallisieren aus Wasser/üimethy!formamid im Verhältnis 1 : 2 schmilzt das Amid bei 271 bis 273°C.
B e i s ρ i e 1 5
^^rüiilo.r *T~ (l~njninoäthyl.) - 2-ben /; y 1- a s- tr iaz in~5 (2H) -on Ver f ahron A
Eine Lösung von 80,0 cj 3-Araino-2-benzyl-2,5--dihydro-c<-n'iet]jyl-5-oxo~as-L.ria:;irvG-acethydrazid in 52,8 ml. konzentrierter Salzsäure und 800 tu] \,'as:;ei wird auf 8 C abgekühlt und mit einer Lorning vor.
2O,46 g NaLriui.uiitr.it in 4OO ml Wasser tropfenweise inneihalb von 20 Minuten vorsetzt, wobei die Temperatur unter 10''c gehalten wird. Das Gemisch wird bei einer Temperatur unterhalb 10 C 45 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 80 ml konzenlrierter Salzsäure
3 09821/1 148
XJ
steigt die Temperatur auf 60°C, der Feststoff geht in Lösung. Die Lösung wird 1 Stunde bei 60 C stehen gelassen, dann auf 10°C abgekühlt. Bei der Temperatur unter 20°C v/erden innerhalb von 15 Minuten 53,5 g Natriumhydroxid zugegeben. Es scheiden sich 48,0 bis 54,0 g üiarain als weißer Feststoff ab; Fp. 244 bis 24G°C.
In ähnlicher Ueise v/ird 3-.Amino-2-benzyl-2,5~dihydro-5~oxo-astriazin-G-acethydrazid in .3-Amino--6-aminomethyl~2-benzyl-a5-triazin-5(2H)-on, Fp. 195,5 bis 197,5°C, und 3-Amino-2-benzyl-2 , S-dihyuro-S-oxo-oi-propyl-cis-triazin-G-acethyclrazid in. 3-Λΐϊΐΐηο-6-(l-aininobutyl)--2-benzyl--as--triazin-5 (211)-on, Fp. 216 bis 218°C (aus /Jthaiiol)/ umgewandelt.
yj_ B
Kine gerührte eisgekühlte Natriumhypobromitlösung (hergestellt durch Versetzen einer eisgekühlten Lösung von 0,72 g Natriumhydroxid in G ral VJasser mit 0,24 ml Brom) v;ird mit 0,60 g 3~Λιηχηο-2-benzy 1-2 ,5~dihydro~c>(--methy 1 -5-oxo-ac-triazin-6-acetamid versetzt. Der Feststoff geht nach 20 Jiinuten in Lösung, die erhaltene Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Beim /vnsäuern tritt stark eis Sch-.iumen auf. Nach dem Alka.lischmachen mit natriumhydroxid und dem-Abkühlen kristallisieren 0,3 g Diamin aus/ Fp. 247 bis 248°C.
3 0 9 8 2 1 / 1 U 8
BAD ORIGINAL
D e 1 s ρ i e 1 6
N- /I "2_( 3jr/\mi no - 2 - bo π_ζ_ν_]_Λ-_2 f£rd_ihivclr °_T 5-oxo-~an~_t riazin-6-y 1) -MtIi y .1.7-
b_uty_ra!rn_c]
Line gerührte Suspension von 80,0 g 3-Ainino-6- (1-aminoäthyl) -2-benzyl-as-triazin-5 (211)-on in 800 ml Dioxan v/ird bei Raumtemperatur mit 57,5 ml Buttersäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Beim Verdünnen der Lösung mit Zither fallen 103 g des Produkts, Fp. 174°C, aus. Nach dem Umkristallisieren aus 400 ml Methanol und 800 ml V/asser erhält man 88,0 g des Butyramids in Form weißer Kristalle; Fp..193 bis 194°C.
In ähnlicher Weise erhält man aus 3--/unino-f>- (1-aminomethyl) -2-benzy.l~a.s-triazin-5 (211)-on nach dein Umkristallisieren aus Äthanol N-/Ϊ- (3"Amino-2-benzyl--2 , 5~dihydro-5-oxo-as~tria/;in-6-yl) ~methy]_7-butyram.id; Fp. 195 bis 198°C.
Verfahren_B
Eine gerührte Suspension von 7,0 g 3~Λπυ. no~f>~ (1-aininoüthy.l) ~2-benzyl-cis~t.riaz.in-5 (211)-on in 70 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur mit 3,3 m] ]>uüyrylchloi:id versetzt. Die Lösung wird 17,5 Stunden gerührt und dann mit 400 ml l'.thor verdünnt, um das Butyraraid auszufüllen. Der niederschlag wird in Methanol gelöst. Die Lösung v/ird bis zur Trübung mit Wasser vor dünnt, dabei scheiden r>ich 5,55 g des Butyramids in Form eines weißen Feststoffes ab," Fp. 189 bis 192°C.
Ü Π 9 8 ? 1 / 1 U 8
BADORiOiNAL
In ähnlicher Weise werden aus 3~Amino~6~ (1-aminoäthyl)-2-benzyl-as-triazin-5 (211)-on folgende Verbindungen hergestellt:
N-/1- (3-Araino-2-bcnzyl"-2,5"dihydro~5-oxo~as-triazin-6-yl)-äthyl7™ isovaleramid, Fp. 213,69C;
N-/i- (3-Amino-2-benzyl--2 ,5-dihydro-5-oxo~as-triazin-6-yl)-äthyl7~ acetamid, Fp. 216 bis 219°C;
H-/1~ (3-Amino-2-benzyl--2,5-dihydro"5-oxo-as-triazin-6-yl)-äthyl/-valeramid, Fp, 191°C.
Verfahren C
Eine Lösung von 6,0 g 3-Amino-6~ (l-ara4-noäthyl)-2-benzyl-as-triazin-5 (211)-on in 30 ml Buttersäure v/ird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Buttersäure wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und das verbleibende schwarze öl wird mit trockenem Äther angerieben. Man erhält einen■braungelben Feststoff. Diese Substanz wird durch Chromatographie auf Kieselgel mit Methanol/Xthylacetat im Verhältnis 1 : CJ als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhält 2,2 g des Butyramids/ Fp. 192 bis 1'940C,
Beispiel 7
N-^W3-^\m^no-2_t 5-dj h^dx-o-^£,:<o-as^triazi ρ-G'^YjjLriii 40,0 g K-*/J- (3-A.mino-2-benzyl-2 ,S-dihydro-S-oxo-as-triazin-Q-yl) -■ äLhy.l/-butyramid in 200 ml 2n Salzsäure werden über lOprozentigem Palladium auf 4 g Holzkohle bei Raumtemperatur hydriert. Die VJafiser.'Jtoffaufnahme i£?t nach 1 Stunde 4 5 Minuten beendet. Der Katalysator wird mit einem Filterhilfsmittel abf.iltriert, das Filtrat wird mit Natriumcarbonat neutralisiert. 23,1 g Triazi-
3-0 9821> 1U8
-41 -
non fallen in Form einer; weißen Feststoffs aus; Fp, 312 C (Zersetzung), nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid schmilzt das Dutyramid bei Fp. 3.16,5 C (Zersetzung) .
In ähnlicher Weise erhält man aus N-/I-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin-6-yl) -äthyly'-isovaleramid M-/1- (3-Amino-2,S-dihydro-S-oxo-as-triazin-G-yl)-äthyl^-isovaleramid, Fp. 271 C, und aus Ν-/Ϊ-(3-Amino-2-benzyl-2,5-dihydro-5-oxo-as-triazin~6-yl)~ methyiy-butyramid N-/I- (3-Amino--2,5-dihydro-5-oxo-as~triazin~G~ yl)-mcthyl/-butyramid, Fp.>300°C.
Beispiele
2-AmJ no -^5 -in et] iy 1-~ 7 - ρ r ojw 1 i m ic] a ζ o_- /5_, 1-f''J- as-triaz in -4 (3H) - qn^ hydrochl_or.·' d
Vcrfahron Λ
10,0 g Ν-/Ϊ- (3-Amino--2 ,S-dihydro-S-oxo- as-triazin-G-yl) ~äthyl7~ butyrainid werden bei 100°C mit 70,0 g Polyphosphorsäurc gerührt. Anschlicsscnd v/ird das Gemisch 1 Stunde auf 14O0C erhitzt. Die heiße ge]lic Lösung wird in 500 ml Wasser gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert. . 8,4 g Iraidauotriazinon fallen in Form eines weiften Feststoffs aus; Fp. 251 bis 254°C. Die Hase v/ird in 30 ml Äthanol aufgenommen und mit 25 ml 1 Oprozentiger äthanolincher Salzsäure versetzt. Dabei fallen 8,25 g des Iiydrochlorids aus; Fp. 282 bis 285 C. Nach dem Umkristallisieren aus 6 ml Wasser und 50 ml Äthanol erhalt man 6,3 g des Hydrochloride; Fp. 285 bis 28 9°C.
In ähnlicher Weise erhält man aus Ν-/Ϊ- (3-Amino-2,5-dihydro-5-oxo-as--triazin--6-yl) äthyl/-isovaleramid nach Umkristallisieren aus Jvthylacetat 2-Amino-7~isobutyl-5-methylimidazo~/5 , l-f7~astriazin-4(3ll)--on, Fp. 251 bis 252°C (Zersetzung); aus Ν-/Ϊ-(3-Amino-2 r 5~dihydro-5~oxo-as"ti:iazin-6™yl)~methyl/-butyramid nach Umkristallifsation aus Äthanol/Äther 2"AminO"7-propyliraidazo-/5, l-f7~ as-triazin-4 (3H)-on-hydrochlorid, Fp., 231 bis 232°C; aus Ν-/Ϊ-(3-Araino-2,5-diliydro--5-oxo-as--triazin~6--yl) -valerylZ-acotarnid 2-Amino-7-methyl-5-propylimidazo-/5 , l-f7-as-T:riazin-4 (311) -onhydrochlorid, Fp. 270 bis 274°C (Zersetzung); aus H-/1~ (3-/unino-2 ,5~dihydro-5-oxo-aö-triaain™ 6-yl) -äthyl^-cyclopentcincarboxamid 2-Aitiino"5~methyl"7-cyclopentylimidazo~/5, l~f7-as-triazin-4(3H)-on, Fp. 299 bis 3O2°C; aus N-/Ϊ-(3-Amino-2,5-dihydro-5-oxo~astriazin-6-yl) -äthyl7""phcnylacctamid 2--Araino--7-benzy3.-5-inethyl~ iraidazo-/5,l-f/-as-triazin-4(311)-ori, Fp. 270,5 bis 271,5°C (Zersetzung) ; aus H-^I-(3-Araino—2 r5-dihydro~5--oxo-as-triazin-6-yl)-äthy!/--benzamid 2-Aiaiiio-5-inothyl'-7-phanylimidazo-/.5 , l-f7~as~ triazin-4 (311)-on-hydrochloric!, Fp. 3155 bis 317°C (Zersetzung) ; aus Ν-/Ϊ-- (3-/'Jiiino-2 , S-dlhydro-S-oxo-n.'S-triazin-G-yl) ~äthyl7~3 , 3-dimethyl-butyramid 2-Am.i no·-7-ncopentyl-5-mothylimidazo-'/5 , l-f7~astria>:in-4 (3H) -on-hydroc-lü orid, Fp. 261 bis 263°Cr und aus U-/I-(3-Ami no-- 2 , 5-di])ydro-5-oxo-as-tri asin-fi-y:!) •-äthy.]J/~hydrocinnarnid 2~Amino-5--mcthyJ-7-phenäthylirnida.riO--i/5 , l-f7~aS"ti"ia:i.in-4 (311) -onhydrochlorid, Fp. 271 bis 274°C.·
ZU -
2,2 g Κ~/\·- (3~/imino-2~ben:'.yl--2 , 5—el i hydro-5~oxo-£is-triazin~G~yl) äthyl/-butyrainid worden in 50 ml Phosphoroxychloiid gelöst und 30 Minuten an Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und auf Eis konzentrierte Salzsäure gegossen. Der ρΠ-1'ert wird durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Die im Äthylacetat verbleibende Substanz (50,0 g) wird durch Chromatographie auf Kieselgel mit Athyl:^ ctat als Eluicrungsmittcl gereinigt, !lan erhält das Imidazo--/B, l-f7-as-triazin in Form eines grauweißen Feststoffs; Fp. 259 bis 261°C. Das Iiydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 277 bis 28ü°C.
In ähnlicher V'eiso erhält man aus H-^I- (3-Amino ™2-bcnzyl-2 ,5-dihydro-5-oxo~as~triazin-G-yl) ~ätliy.V/~acel.amid 2-7\jnino-5 #7-diinethyl-iraida7,o--/5,l--f7~as-tric-i.;";in-4 (311)-on, Fp. 380 bis 384°C (Zersetzung) , und aus U-/Ϊ- (3-/imino-2-bönzyl-2 , 5-d.ihydro~5-oxo-ai:·.-triazi.n-G--yl) -ät:hyl/-valeramid 2-/\raino-7--}>utyl--5-T.ietliyl-imida;:o- ß>, l-f;7-as-tria?'.in-4 (311) -on; Fp. 214 bis 215°C.
Fi ο J. ι·> ρ i e 1 9
M- (3 t 4-l)j })-jdrxy-[]-)\\c\^yy~A-oy.c^l--}rrop--;'iJnJ.dztzo"-il/'5 , l-iV-aü-t- ciü"J.rr-"L·" Y-LL~Ji5; (ll;v' !;!' 4"^' Y-^3: f JC'i 1 r,r i d
Verf nh_r_eji Λ
Eine Lösung von 1,4 g 2-Aniirjo--5"methyl--7--propy] imi.dazo-/5,1 ■ i_/~ a.s-triazin-4 (3H)-OIi in 12 ml Eisessig und 12 ml Acetanhydrid wird
30 9821 /1 Ue
4 Stunden auf 10O0C erhitzt und dann auf Eis gegossen. Die Lösung V7ird mit Natriumcarbonat neu tr a.liniert und H mal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. ITach dom· Abtrennen des Lösungsmittels erhält man 1,59 g des Acetamid^ in Form eines weißen Pulvers; Pp. 201,8 C. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/ Leichtbenzin (Kp. 60 bis 80°C) schmilzt das Ace'tcMiid bei 220 bis 221°C.
1,0 g der Base werden in 15 ml Äthanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Dabei fällt das Hydrochlorid aus; Fp. 248 bis 251°C. Nach zweimaligem Umkristallisieren cms Äthanol/ Äther schmilzt das Hydrochlorid bei 267 bis 26 9°C
Ji
Eine Lösung von 0,7 g 2-Ami.no--5-inethyl~7"propyliinidäzo-/5,1-f/-as~triazin~4 (311)-on-hydrochlorid und 0,5 ml Methansulfonylchlorid in 25 ml Eisessig wird 17 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wird Lösungsmittel abgetrennt und der Rückstand mit natriumcarbonatlöoung behandelt. Man erhält 0,59 g Acetamid. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther schmilzt das Acetamid bei 221 bis 223°C.
In ähnlicher, \7cise. erhält man aus 2-/unirio-5-methyl-7~propylimidazü-/5 ,l-i.7~o.G-trict/.in-4 (3H) -on-hydrocJilor id nach Uml:r istallisation aus Äthanol/Äthylacetat InI- (3 ,4-Dihydro- 5-methyl-4-oxo~7-propylim.idazo~/5 , l-f7-as-triazin-2-yl) -butyrainid-hydrochlorid ; Fp. 237 bis 239°C.
- zi -
D c i s ρ i e 1 10
2-Ami J 102.1/r> ~cl Λ ηv'*-'iYj ~"!"' Pr0P" ■* * n *^l"':i °~ /■' ί J_"~ ί Zz5riHiLl: ί R ^Al1 Z3, i?.'- L"" on-liyd roch Lor i el
α) N- /T- (_2_- Π£μκ-: ν 1^1^.» ^'d i-Ji.v'c"! ro- 3 - i ν.', i ι ιο· -j1 -mc· t h y 1 - 5 - οχ ο ·· a .s -1 rifizj rj-
Eine; Lösvincj von 0,5 g N-/i- (3-/\iüiiiO-2-bc;nzyl-2 ,5-dihydro- 5-oxo-ar.-triazin-G-yl.) -äthyl_/ -butyramtcl, 0,6 g Hatriurnhydrid GCpro/.cntigo Dippornion in Öl) und O,?0 g Hetliyljodid in 5 ml Dimethylformamid v/ird 3 Tage box Rauiutomporatur .stehen gelassen. Dann wird das Lösungsmittel unter vcrm Inder Lein Druck abgedampft und der Rückstand mit Äthylacetat und V/ar.ner extrahiert. Die .organische Phase v/ird getrocknet; und eingeengt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man 0,4 g des Dutyramid-hydrochlorids als zitronengelben Fest stoff. Di'rch zweimaliger; Uinkrir;tnlliciercn aus Jlethanol/Äthylacetat erhält man einen weiß cn Feststoff; Fp. 202 bis 2O3°C.
b) Ν-^/ϊ- (3-Amino-4 ,5; -d.i hydro/· ■i-meUivl-- !j-oxo-eir.-tria^in~C-T'l ) iithy.].?"-_buLyr:' r;i' d
2 ,O g N-/Ϊ-- (2--lv;nzyl-2 , [i--(.lihydro--3-imino--1~!iiethyl-5-oxo-a.v.-tx ia:-,.i n-6-yl) -^ithy.l7--bu1;yrt";rnid- hydroch 1 or id j η 20 ml Äthanol v/erden übet lOpro^entigom Palladium auf 1,0 g llolskohle hydriert. IJaeh Auf-
W;:t:n,r..r-;,t.o/T
nähme von 1Ί8 ml/ir;t die Hydrierung beendet. Der KaLa I y.r.;\t or wird entfernt und die Lösung eingeengt:. i\an erhält 1/47 g eine:'· v.'eAj'jon Feststoffs; Fp. 224'C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus
Fp. 23Ο bis 2310C.
Methanol/Äthylacctat erhält man sehr feine weiße Kristalle;
30982W1U8
BAD ORIGINAL
2-Amino-_3 j_5-dJi-rocJ^^zZllPi^PYj" \?B2 ^'1'ΙΡ"'/-1/Λ"ifZr0r;'iHi^Jlii?IliX5.
0,85 g N--/ΐ- (3-Ami no-4 , 5-dihydro-4-nethyl-'5-oxo-af>-triazin~6-yl)-äthyl.7~butyramid werden bei 150 bis 1600C in 9,0 g Polyphosphorsäurc gelöst. Das Gemisch wird 2 Stunden bei dieser Temperatur ge halten, dann abgekühlt und mit 20 ml Wasser hydrolysiert. Durch Zugabe von Natriumcarbonat wird das Gemisch auf pH 4 bis 5 eingestellt, wobe>i ein weißer Niederschlag ausfällt, der in Äthylacetat gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Man erhält 0,6 g des ImidazotrJazinon-hydrochlorids in Form eines weißen Pulvers; Fp. 198°C. Nach dem Umkristallisieren aus Tlethanol/Äthylacetat erhält man sehr feine weiße Kristalle/ Fp. 198 bis 199°C.
B e i s ρ 1 el Π Herstellung cks3_ Zvr>s:'hon;o!^3ukj:.H J^Gr.'nl.^eraojrien Formel (V)
a) Oxa.lprop"· onr-mj.i ej^dj Ir ijJ/^.GStnr-Jl.hioBtniii carJja^cm 27,3 g 'Jhl.o::e;r'icar}jazid werden in 600 ml lltbanol, das 6 ml Ameisensäure und 60,,0 g OxalpropioncUure-diäthylestcr enthalt, suspendiert. Das Gemisch wird am Rückfluß erhitzt, bis das Thio.scmicaibazid vollständig gelöst ist (? \/]\- Stunden). Die erhaltene gelbo Ijösung VJird eimicengt, der Rüclcstand wird mit Kasser gewaschen und zweimal au;; 400 ml iSth^nol und 200 ml Wasser urükrislui lisivrt. ,'!an erliält 27,4 g Thiosemicarba^on in Form kräftig er Mad c In; Fp- 3 3.3,20C. IJach vioiterom zweimaligem Umliristallisieren au:; \:ärjp.c"3.gej-a Äthanol schmilzt das Produkt bei 114,7°C.
309821/11^8
OADOfMQtNAL
k) iLiAzP·'* !l^lL^^lDliitL^Y·]i5z9:19Z-?~tjiio-as-tr i_a_zj_n'-G—eni^i_rjΟΐ'ΗΓ?
«ithvlcjitor
Eine Lösung von 25,0 g Oxalpropionsäure-diäthylester-thiosemi- . ciirbazon und 3,65 g Natriumhydroxid in 250 ml Äthcinol wird 2 1/2 Stunden am Rüchfluß erhitzt. Dann wird die Lösung filtriert und zu einer glasartigen Substanz eingeengt, die in 100 ml Viasser gelöst wird. Durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure v/ird die trübe Lösung auf pH 1 eingestellt. Das sich als weißer " Feststoff abscheidende Oxo-thio-as-triazin wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11,7 g des Esters; Fp. 149 bis 152°C. Nach weiterein Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man farblose Plättchen;· Fp. 150 bis 153°C.
c) 2 jrj-pijiydjr o-cX-mcythy 1 -3-ncthy 11hio^j^oxo-aji^l-^ia y·i-HT^Z.9^r±?<:l" s äureät^l r/ji. c1 s L er
Eine Lösung von 5,0 g 2,4-Di)iydro-o<-iTiethyl-5-oxo-3~thio-astriaz.i n-6-essigsäureäthylester und 0,9 g Natriumhydroxid in 25 ml Äthanol \ind 100 ml Wasser wird mit 1,4 ml Methyljodid versetzt und bei Rauiiitoiipcratur 1 l/t Stunden gerührt. Es fallen 3,1 g Mcthylthiotriazinon aus, Fp. J67 bis 170 C, das gesammelt und getrocknet werden. Durch Einengen des Filtrats erhält man v/eitere 0,8 g. Nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol erhält man farblose Plättchen", Fp. 1C7 bis 1700C.
3 0 9821/1U8
BAD ORiQiNAi
d) 2zJ}~!lζyl-2 L 5"d1 hydr q - vX-methy 1 -3-mGthvlthio-5-oxo-as-tr la ζin- 6-c s si£s_äur· eät hy 1 e st er
Ein Gemisch von 20,0 g 2, 4-Dihydro~c<~methyl-3~methylthiO"5-oxoas-triazin-G-essigsäureäthylcster, 11,0 g Benzylchlorid, .13 ,0 g Kaliumcarbonat und 12,0 g Natrium j odid in 1 Liter But'anon wird, 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die erhaltene gelite Lösung wird abgekühlt und filtriert, um die anorganischen Stoffe abzutrennen. Durch Einengen des Filtrats erhält man das Benzylderivat in Form eines Öls, das in 200 ml Äthylacetat gelöst wird. Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Man erhält wiederum ein öl, das durch Anreiben mit Petroläther 23,06 g eines Feststoffs ergibt; Fp. G2 bis 6:5 C. Der Feststoff wird getrocknet und ^mal mit je 100 ml siedendem Cyclohcxan extrahiert. Nach dem Abkühlen" des Extrakts erhält mein IC, 21 g; Fp. 72 bis 75°Ci Der Feststoff wird in Äthylacelat aufgenoniinori und über Kieselgsl filtriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Cyelohexan erhält man Prismen; Fp. 82 bis 84°C.
e) 2 ~J.5enz_y 2-^3,2, /·. Sj^di hy d r ο --o-<--ine thy 1- 3 - jn e 11 \ γ 1 η m i no --5 -ο χ ο -as - tr iazin-
Eine Lö.sung von 0,5 g 2™Benzyl-2,5-dihydro-cK-methyl-3-methylthio S-oxo-as-triazin-e-esnigiiäureäthylester in 5 ml Äthanol wird mit 0,2 ml Methylamin (25/30 Gewichtsprozent-in Wasser) versetzt und 24 Stunden box Raumtemperatur stellen gelassen. Dann wird die Lösung 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, um Methylmercaptan und überschüssiges Methylamin abzutrennen, und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie auf
ΒΑ0 ORIGINAL
Kieselrjcl mit Mcthanol/Äthylacetat im Verhältnis 1 : 9 als Eluicrungsmittel gereinigt. Ilan erhält 0,25 g de« !!ethylamino-triazinons in Form eines weißen Feststoffs; Fp. 133 bis 135°C.
In den nachfolgenden Rezepturen wird als aktiver Wirkstoff 2-Ainino-5-methyl-7-propy] imidazo-/'!!), l-f/-as-triazin-4 (3il) -on in Form des Ilydrochlorids verwendet.
!lernte 1 lung einer .Injektionslösung
7> u s a mn ic: ι >':' c t ζ u ι κ j Pf0 1^-
2-Amino-5-mothy.l.~7-propyl imidazo- 11,7G mg (entspricht 10 mg /f5,l-f/as-triaz.in-4 (311) ■-on-hydro- der Base)
Chlorid
Matriuinchlorid 6,1 mg
Wasser ad 1,0 ml
2~A)nino-5~methy 1 ~7-propy!imidazo-/!.), 1-f/-as-triazin-4 (311) -on-hydrochlorid und da.s Natriumchlorid vrcrdcn in DO Prozent des Wassers gelöst. Wenn die Substanzen vollständig in Lösung gegangen sind, v/ird auf 1,0 ml aufgefüllt und die Lösung durch einen geeigneten Filter filtriert.
Die Lösung v/ird dann entweder in neutrale Sclniappring-Π i.asampullen von je 1 ml gefüllt und durcli Erhitzen in einem .Autoklaven oder durch Filtrieren sterilisiert oder aber aseptisch abgefüllt.
309821 / 1 U8
BAD
Herstellung von Tabletten
/r5 , l-f_7-as~triazin--
4 (3ll)-on--hydrochlorid 29,4 .. 11,8
(entspricht freier Base 25,0 . 10,0)
Lactose, B.P. 146,0 120,2
Maisstärke, B.P. 20,0 15,0
Maisstärke als :5?rozentige
Paste 2,0 '1,5
Magnesiumstearat, B.P. 2,0 1,5
Endgevrieht der Tablette 200,0 150,0
Gemahlenes 2~7iroir.o~5~methyl~7~propylimidazo-i/5, l-fT-as-triazin-4 (311)-on-hydrochlorid und Lactose x-jcrden miteinander vermischt.. Die erfordc-rliclie Menge an ^>prozentxq€:r. Maisstärkepastcj v/ird hergestellt und dem Pulver beigemengt« Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich eine glej chrnässig zusammenhängende feuchte Masse gebildet hat. Diese Masse wird in geeigneter Weise granuliert, Das Granulat v.'ird entweder in der V3irbo.lschic.ht odor auf Tabletts in eincr.i Trockeniuftofen bei etwa 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen wj rd das. Granulat durch ein Sieb nut einer lichten Maschenveite von 0,5 ram gesiebt, um eventuell vorhandene Klumpen aufzubrechen.
Das getrocknete Granulat, die Maisstärke und das Magnesiumstearat v/erden miteinander vermischt und in geeigneter Weise zu Tabletten verpresst. Tabletten mit einem Gewicht von etwa 200 mg. und einem
30987171 148
BAD ORIGINAL
- 28 -
Üurchincciicr von 8,0 nun enthalten 30 mg dort Wirkntoffn 2-Amtno-5-methyl-7-propylimiän::o-/5,l-f7~as-triazin-4 (311)-on-hydrochlorid. Tabletten mit einem Giv/icht von etwa 15G mcj und einem Durchmesser von 7,0 min enthalten 10 mg des Wirkstoffen.
Heyetcllung vop_^Tnhalntiqn«aoronpl
^ufj^njrioniUitZiJii^ mg ^ro
2-Amino--5-iHcthyl-7-propylimidazo-
7iazin-4 (3lI)-on-Baue
(fcinsLverniniilen} 0,5
üoihiLtrioicut. 0,5
Trichloriluoii.ii.·than, H.P. 23,0
Dicli](M-difluormatlian, Π.Ρ. P5,0
Dir: feinstvorr.uihlono 7.--/»mino-5-mothyl-7-propylimicliizo-/5, l-i'7-a« t) ]<i/.in-4 (HIl)-on-Daoß v;ird znr.nmmcn Mit dom iJorbit-
trloleut iu Triclilurflnormethan dinpr.-ruiart. I'ino enti«p»echon de i'Usngc der υ!ί·ρ»·ι*πlon v;jrd in AcroriullOh-'lltor gefüllt, dii' wit eiiioip. gc-c Igrjcl.cn r-'<'f:.'rni J 3 vor r.ch.lnoncn worden. Dann v;lid durch da^ Ventil Οίχιι U.irhlorill'luormnthan oinqMlnitnt, damit din Uiupi-vrjion acroLilnlit vordrn kann.
!.:» kann auch stat.t BorbittrioloaL 0,01 mg el nor» ltoulg verv/ondcrt werden.
COPY
1 β/Φ
2
2255m
Ilornj-j? llung O.I nor, Pr l\ γμγ a tK^ui r lohnίοη _Anw_i;ndutig_ Ζ^Η-'ϊΗ'ίίτϋ1 U-1JuEi! JiSl fl<.'v.'ichtf;pro2cnt
zin-4 (3H)-on-Hcise 1,0
Polyäthylenglykol-monocetyltit her, B.P. nd ΐοο,ο
J'olyilLhylcnglykol-inonocatylc'lthcr-Panto in Form nlnor Crcmo v/ir<l entsprechend den Vorsnlirifton dor Kritinh Phir,vrcopoin 1968 hergoRtellt. Dia fein vurteiltu 2-Amino-5-niQtl)yl-7-propylimida2O-/5,l-f/-an-tria'zin-'1 (3H)-on-Hunc wird in einem
Teil der Crcmo dispwrgiert, dan konzontriortu Gomisch wird voruichtiq dar ronLlichon Crumo ainvarluibt. U.to Hnnnr» wird imgoeicjncto lacTkierto Alur.iiniuintuh'.üi abgefüllt.
Ala zuij!it7.3.lc]u!r WVvrkutoff kann cK~ (tert.-riutylanlnomothyl)- 4-hydroxy-m-xylol-a'i'X'-dlol-r.nlfat in einer Menge? von bia /u 1,0 GowichLnprozont verv;ondoU v/orden, dan zunarmnon mit der 2-Aiiiino-ü~racithyl"7-))ropyHinidastj-/!j#l-.f7--an-trin7.in-4 (31!)-on-HaKc fiinvorloibt v;ird.
309821 MUS

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    \, ImldazoUrln?.inonc: dor alln<}m«:ln'*n Pormol (I) noviic cicrcn pharmukoloRiijch vertriif.ll^hci Salze
    in dor R , R , R , R, und Rr gleichrö!dor" verschieden sind und '!in Waüßc-rutofffitoin, einen ficßrbonenfalls nut einem odor mehre Avylrosteri substituierten ßoraulfutticm oder vcrzwointon Alkyl odrr Alk'-Miylrcst mit 1 Ma 6 KohlenntolTator.cn, H1 außerdem Acylr<;.'tt mit 1 biu 6 KohlcnutoiTnLoir.cn und R^ und Rr Jo einen CycloalJ'.yl-, Aryl r.lkyl·- odor Arylrtir.t bv^rloutcn.
    2. ImJdazotrlnr.inorn· nach Anrpruch 1, dadurch ^c duö Π. ein Wns3cvntoff;it.fim odor ointsn AoylronV· mit 1 bin 6 Kon let · r.toffotomon, R2 oln V/unHcratuffiitom, H} und R11 jo oin Wnor.orr.toiT atom odor oinnn AlkylroaV. mit 1 bLu J» Kohlcni-.tofi'atonnin und Rr cln<:n Alkyl- odor ArylaLkyJ.rust mit 1 bin >\ KchlonrjtoJ'I'ntomon, «inon Cycloalkylrcr.t mit ^ bi« γ KuhlonntofratoinfJii odor υ J mm Arylror.t bedeuten.
    J>. Imlday.otriazJnont.· nach Anupruch 1 und ?, dadurch n^c zolchnot, daß R., Ii2 und R. Jn oin Wannnratoffntom bodeuton
    CXDPY BADOBtQtNAL
    6. ?.-Aniino-7~propylim1.c3a20-/r),"l-r7-as-Lriaz1n-JV(j5H)-on.
    7. 2-ArAno-7-mcUiyl-5-propylind(la7.o-/5, l-Vj-nis-tvirtzin-
    8. 2-Ami no-S>-nethyl-7-oyRlopr.ntylirnidn.zo-/5> J -f7-n.s-triftS5i.n~
    ^ C'.)I)-on.
    10. 2-Απϊ1ηο.-[.'-ιη:·thyl-7-p!inny 1Jr.idazo-/!:·, l-f7-ui>-trl.-v/.in-
    -/ij, l-f7-ar;-trlr-.7.in-
    ^l (;jH)-on.
    i;. ?"An:ino..L>,7-ci:li!^i-.!iylimidi'.r/-.>-/l3,l-L7-:>'i-trin'/.ln-':( 'JH)-cn. 1 it. i.'-A/7
    l'J>. K~(?f'ί-ΠΗί.νϋΐ'ιι-ϋ -nw thy l-'4-0/0-7-PiOP trJ jix1n-P-yl) -/ir-.iit
    16. N-(3,4-D1hydro-5-rnethyl-4-oxo-7-propylimidazo-/B, 1 -f7-as triazjn-2-yl)-butyramld.
    17. 2-Amino-/;,5~dimethyl-7-propylimida?.o-/5, l-f7-as-triazin~
    l8. Verfahren zur Herstellung der Imidazotriazinone nach Anspruch 1 bis 17» dadurch gekonnzeichnet, daß man ein Ainino^uanidin dtr allgemeinen Formol (II) oder Jessen Salz,
    (II)
    in uuv R und H? nach Anspruch 1 definiert Bind, mit einem «C-Kolo· ester der al Ir, cmc inen Formel (III)
    Alkyl 0OC R;
    \ _y * du)
    0 COOAlkyl
    in der IU nach An.;pruch 1 definiert ist, zu einem aa-Triasinon ester dt-r allßcn.'= inen Foirid (IV) umsetzt,
    R1R2N
    diesen über die Zwischenverbindunccn der allgemeinen Foi^meln (V)
    309821/1U8
    .*■»: ·■<*· !/: BADORiQlNAL
    und (VI)
    O R1
    O R1
    Ν9ί If COOAlkyl
    R1H2N OHnPh
    0NUNH0
    (V)
    (VI)
    in das entsprechende Amin umwandelt, dieses zu einer Verbindung der allgemeinen Fortin (VIII) oder (Villa) acyliert
    0 R1
    NIICOR-,.
    RRN
    (VIII) (VITIa)
    dann unter Wasserabspaltung und gegebenenfalls gleichzeitiger Abspaltung der B:;nzy!gruppe cyclislert und gegebenenfalls init einem AIkylieru.nß.'öniittel alkyliert.
    19· Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet/ daß man d:io Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) unter Waöserabspal tung und gleichzeitiger Abspaltung der Denzylp-jruppo'mit Ph ο κ ρ h ο r ο ν. y c h .1 ο t ■ i d ■ c y c .1 i ß i e r t.
    20. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (Villa) unter Wasserab» spaltung mit Polyphosphoraäure cyclisiert.
    309821/1148
    SAO
    21. Vorfahren nach Anspruch 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allßonieinen Form öl (VIII) katalytisch hydriei t.
    22. Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mercaptoverbindung der allgemeinen Formel (XII)
    O R
    AlkylS
    CH0Ph
    in der Rj. wie in Formel (l) definiert ist, mit einem Amin dor allgemeinen Forinel R1R NH, in der R1 und R? wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt.
    2jJ. Arzneiprüparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen Imidazotriaz-inon nach Anspruch 1 bis 22 in Kombination mit einem oder mehreren pharmakologisch vertraglichem Trä^or·- und/ oder VerdünnurKisini ttoln.
    2h. Arzneipräparate nach Anspruch 2>, gt kent)-/,(vic!inet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem ß-Acironorozeptor-Gti.riUl icremden Mittel, wie <*'- (tert.-ButylaiTiincmeth;/]. )-■'l-h.ydi'o>:y-ni-x;/J o'.\ ~ vC ,öl' -diol oder 1 - (), ^-Dihydroxypheny 1) -2-i:;opropylaminoäthanol.
    309821/1148
    BAD ORIGINAL
DE2255172A 1971-11-19 1972-11-10 Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Withdrawn DE2255172A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5375071A GB1400999A (en) 1971-11-19 1971-11-19 Imidazo-triazine compounds and their use in therapeutic compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2255172A1 true DE2255172A1 (de) 1973-05-24

Family

ID=10468856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2255172A Withdrawn DE2255172A1 (de) 1971-11-19 1972-11-10 Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3840537A (de)
JP (1) JPS563873B2 (de)
AT (1) AT321923B (de)
AU (1) AU472127B2 (de)
BE (1) BE791025A (de)
CA (1) CA990292A (de)
CH (1) CH594671A5 (de)
DE (1) DE2255172A1 (de)
DK (1) DK138691B (de)
ES (1) ES408736A1 (de)
FR (1) FR2160407B1 (de)
GB (1) GB1400999A (de)
IE (1) IE37046B1 (de)
IL (1) IL40686A (de)
NL (1) NL7215646A (de)
PH (1) PH9669A (de)
SE (1) SE402915B (de)
ZA (1) ZA727532B (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
US6930108B2 (en) 2001-07-23 2005-08-16 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenol-substituted imidazotriazinones
US7115602B2 (en) 2001-06-01 2006-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycles 3
US8273876B2 (en) 2002-07-16 2012-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1457873A (en) * 1973-01-04 1976-12-08 Allen & Hanburys Ltd Imidazotriazines
DE2314488C3 (de) * 1973-03-23 1979-01-04 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 8-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-chlorphenyl)-5-oxo-233,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] -s-triazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltene Arzneimittel
DE2335193A1 (de) * 1973-07-11 1975-01-30 Hoechst Ag Bis-triazinobenzimidazole und ihre herstellung
US4107307A (en) * 1977-02-03 1978-08-15 American Cyanamid Company Imidazo [1,5-d]-as-triazine-4(3H)-ones and thiones
USRE30511E (en) * 1977-02-03 1981-02-10 American Cyanamid Company Imidazo[1,5-d]-as-triazine-4(3H)-ones and thiones
US4115572A (en) * 1977-02-03 1978-09-19 American Cyanamid Company Imidazo-[1,5-d]-as-triazin-1(2H)-ones and method of ameliorating asthma
DK109578A (da) * 1977-03-25 1978-09-26 Allen & Hanburys Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelser
US4107308A (en) * 1977-10-18 1978-08-15 American Cyanamid Company Imidazo[1,5-d]-as-triazines
US4308384A (en) * 1978-09-18 1981-12-29 Glaxo Group Limited Production of triazinones
HU187474B (en) * 1981-11-18 1986-01-28 Gyogyszerkutato Intezet,Hu Process for producing new spiro-pyrazole-square bracket-1,5-d-square bracket closed-square bracket-1,2,4-square bracket closed-triazine derivatives
US4395547A (en) * 1982-02-10 1983-07-26 American Cyanamid Co. Process for preparing 1-substituted-6-n-propyl-8-methylimidazo[1,5-d]-as-triazin-4(3H)-ones
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US6624181B1 (en) * 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
DE19827640A1 (de) * 1998-06-20 1999-12-23 Bayer Ag 7-Alkyl- und Cycloalkyl-substituierte Imidazotriazinone
BR9913152A (pt) 1998-08-26 2001-05-15 Smithkline Beecham Corp Terapias para tratamento de doenças pulmonares
CA2715683A1 (en) * 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
WO2002089808A1 (de) * 2001-05-09 2002-11-14 Bayer Healthcare Ag Neue verwendung von 2-phenyl-substituierten imidazotriazinonen
GB0113343D0 (en) * 2001-06-01 2001-07-25 Bayer Ag Novel Heterocycles 2
JP2006522127A (ja) * 2003-04-01 2006-09-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション イミダゾトリアジン化合物
EP2168968B1 (de) 2004-04-02 2017-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC 6,6-bizylische ringsubstituierte heterobizyklische Proteinkinasehemmer
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
JP2009509984A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系障害の処置用のｐｄｅ阻害剤およびそれらの組合せ
ES2365869T3 (es) * 2005-11-17 2011-10-11 OSI Pharmaceuticals, LLC COMPUESTOS BICÍCLICOS FUSIONADOS INHIBIDORES DE LA mTOR.
WO2008151734A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pde inhibitors for the treatment of hearing impairment
US8513415B2 (en) 2009-04-20 2013-08-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of C-pyrazine-methylamines
CN103374002B (zh) * 2012-04-19 2015-07-15 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-5抑制剂
TW201639851A (zh) * 2015-03-16 2016-11-16 大日本住友製藥股份有限公司 雙環咪唑衍生物
WO2017000276A1 (en) * 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017204316A1 (ja) * 2016-05-27 2017-11-30 塩野義製薬株式会社 ５－オキソ－１，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7122540B2 (en) 1997-11-12 2006-10-17 Bayer Healthcare Ag 2-Phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
GB2346877A (en) * 1997-11-12 2000-08-23 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
GB2346877B (en) * 1997-11-12 2001-12-05 Bayer Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
EP1174431A2 (de) 1997-11-12 2002-01-23 Bayer Aktiengesellschaft 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
EP1174431A3 (de) * 1997-11-12 2002-01-30 Bayer Aktiengesellschaft 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phoshodiesterase Inhibitoren
US6362178B1 (en) 1997-11-12 2002-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US6566360B1 (en) 1997-11-12 2003-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidatriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US6890922B2 (en) 1997-11-12 2005-05-10 Bayer Healthcare Ag 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
HRP20020585B1 (hr) * 1997-11-12 2013-02-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-fenil supstituirani imidazotriazinoni kao inhibitori fosfodiesteraze
EP2295436A1 (de) 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
BG65257B1 (bg) * 1997-11-12 2007-10-31 Bayer Aktiengesellschaft 2-фенил-заместени имидазотриазинони като фосфодиестеразни инхибитори
US7704999B2 (en) 1997-11-12 2010-04-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
WO1999024433A1 (de) * 1997-11-12 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
US7314871B2 (en) 1997-11-12 2008-01-01 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors, for treatment of hypertension
US7696206B2 (en) 1997-11-12 2010-04-13 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
US7115602B2 (en) 2001-06-01 2006-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycles 3
US7276504B2 (en) 2001-07-23 2007-10-02 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenyl-substituted imidazotriazinones
US6930108B2 (en) 2001-07-23 2005-08-16 Bayer Healthcare Ag Use of 2-alkoxyphenol-substituted imidazotriazinones
US8273876B2 (en) 2002-07-16 2012-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate
US8841446B2 (en) 2002-07-16 2014-09-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicaments containing vardenafil hydrochloride trihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
IE37046B1 (en) 1977-04-27
NL7215646A (de) 1973-05-22
JPS4857993A (de) 1973-08-14
IL40686A0 (en) 1972-12-29
CA990292A (en) 1976-06-01
FR2160407A1 (de) 1973-06-29
JPS563873B2 (de) 1981-01-27
GB1400999A (en) 1975-07-16
DK138691C (de) 1979-03-26
CH594671A5 (de) 1978-01-13
BE791025A (fr) 1973-05-07
DK138691B (da) 1978-10-16
SE402915B (sv) 1978-07-24
AU4819172A (en) 1974-05-16
AU472127B2 (en) 1976-05-20
IL40686A (en) 1975-12-31
ZA727532B (en) 1973-07-25
IE37046L (en) 1973-05-19
US3840537A (en) 1974-10-08
AT321923B (de) 1975-04-25
PH9669A (en) 1976-02-10
FR2160407B1 (de) 1975-10-17
ES408736A1 (es) 1976-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2255172A1 (de) Imidazotriazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69804273T2 (de) 5h-Thiazolo[3,2-a]pyrimidinderivate
DE19926233C1 (de) Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin
DE1795769B2 (de) 6,7A9-Tetrahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrimidinderivate, deren Salze mit Säuren und quaternär? Methosalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH631696A5 (de) Verfahren zur herstellung von olefinischen derivaten von aminosaeuren.
DE69216221T2 (de) Verbindungen mit guanidin-struktur und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE2046595A1 (de) Oxindolcarboxamide und deren pharmazeutisch vertragliche Basen additionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0000220B1 (de) Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE3521303A1 (de) 4,5,6,7-tetrahydroimidazo(4,5- c)pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
DE2851028A1 (de) Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
DD147110A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-eckige klammer auf 3-(3.5-cis-dimethylpiperazino)-propyl eckige klammer zu-carbazol und dessen salzen
DE2424670C2 (de) 5H-s-Triazolo[5,1-a]isoindole und Verfahren zu deren Herstellung
DE1795022B2 (de)
CH637653A5 (de) In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
CH634844A5 (de) Verfahren zur herstellung von in 9-stellung substituierten 8-azapurinen.
EP0496274B1 (de) Tricyclisches Pyridonderivat
EP0331093A1 (de) Neue Benzimidazo[1,2-c] chinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
DE3346640A1 (de) Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
LU82435A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-substituierten tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidinen,und die verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate sowie neue 3-substituierte-tetrahydropyrrolo(1,2-a)pyrimidine
DE3423003A1 (de) Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3026964C2 (de)
DE69500156T2 (de) Imidazopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8139 Disposal/non-payment of the annual fee